国产重组人甲状旁腺素1_34联合_省略_发性骨质疏松症的疗效与安全性观察_朱显军

󰀁实用医院临床杂志2011年3月第8卷第2期󰀁

国产重组人甲状旁腺素1󰀁34联合钙尔奇D治疗

原发性骨质疏松症的疗效与安全性观察

朱显军,张学军,李蓬秋,鲜󰀁杨,吴冀川,包明晶,杨󰀁艳,张󰀁磊

(四川省医学科学院󰀁四川省人民医院内分泌科,四川成都610072)

󰀁摘要󰀁󰀂目的󰀁评价国产重组人甲状旁腺素1󰀁34(recombinanthumanparathyroidhormone1󰀁34,rhPTH1󰀁34)治疗原发性骨质疏松症的临床疗效和安全性。方法󰀁入选原发性骨质疏松症患者39例,采用自身前后对照试验设计,皮下注射rhPTH1󰀁34每日20󰀁g,同时口服钙尔奇D6000󰀁6g/d,试验时间6个月,观察患者治疗前后骨密度变化、骨折发生情况,以及血尿常规、肝肾功能、电解质、心电图改变等。结果󰀁患者L1骨密度(T值,以下同)由-2󰀁58󰀁0󰀁86增加至-1󰀁99󰀁1󰀁06(P<0󰀁01),L2骨密度由-3󰀁21󰀁0󰀁73增加至-2󰀁65󰀁0󰀁92(P<0󰀁01),L3骨密度由-2󰀁89󰀁0󰀁74增加至-2󰀁47󰀁0󰀁89(P<0󰀁01),L4骨密度由-2󰀁58󰀁0󰀁94增加至-2󰀁03󰀁1󰀁08(P<0󰀁01),L平均骨密度由-2󰀁84󰀁0󰀁69增加至-2󰀁31󰀁0󰀁84(P<0󰀁01),股骨颈骨密度由-1󰀁66󰀁1󰀁05增加至-1󰀁54󰀁1󰀁27(P>0󰀁05),大粗隆骨密度由-1󰀁58󰀁0󰀁76增加至-1󰀁54󰀁0󰀁76(P>0󰀁05),Wards区骨密度由-1󰀁98󰀁0󰀁60降低至-1󰀁99󰀁0󰀁83(P>0󰀁05)。试验期间新发骨折2例,其中右肱骨骨折1例,腰椎压缩骨折1例;无其他严重不良事件发生。结论󰀁rhPTH1󰀁34联合钙尔奇D治疗原发性骨质疏松症有效,腰椎骨密度增加显著,不良反应较轻。

󰀁关键词󰀁󰀂重组人甲状旁腺素1󰀁34;原发性骨质疏松症;疗效;安全性

󰀁中图分类号󰀁R977;R681󰀁󰀁󰀁󰀁󰀁󰀂文献标识码󰀁A󰀁󰀁󰀁󰀁󰀁󰀂文章编号󰀁1672󰀁6170(2011)02󰀁0120󰀁03

Observationonefficacyandsafetyofrecombinanthumanparathyroidhormone1󰀁34withCaltrateDinprimaryosteoporosis󰀁ZHUXian󰀁jun,ZHANGXue󰀁jun,LIPeng󰀁xiu,XIANYang,WUJi󰀁chuan,BAO

Ming󰀁jing,YANGYan,ZHANGLei(DepartmentofEndocrine,SichuanAcademyofMedicalSciences&SichuanProvincialPeople󰀁sHospital,Chengdu610072,China)

󰀁Abstract󰀁󰀁Objective󰀁Toinvestigatethecurativeeffectandsafetyofrecombinanthumanparathyroidhormone1󰀁34(rhPTH1󰀁34)inthetreatmentofprimaryosteoporosis󰀁Methods󰀁Thirty󰀁ninepatientswithprimaryosteoporosisreceivedrhPTH1󰀁3420ug/dbyhypodermicinjectionandCaltrateD6000󰀁6g/dp󰀁o󰀁for6months󰀁Skeletaldensitychangebeforeandaftertreatment,incidenceofbonefracture,andchangesofblood,urine,liverandkidneyfunction,electrolytesandelectrocardiogramwereobserved󰀁Results󰀁Aftertreatment,bonedensityofL1increasedfrom(-2󰀁58󰀁0󰀁86)to(-1󰀁99󰀁1󰀁06)(P<0󰀁01),ofL2from(-3󰀁21󰀁0󰀁73)to(-2󰀁65󰀁0󰀁92)(P<0󰀁01),ofL3from(-2󰀁89󰀁0󰀁74)to(-2󰀁47󰀁0󰀁89)(P<0󰀁01)andofL4from(-2󰀁58󰀁0󰀁94)to(-2󰀁03󰀁1󰀁08)(P<0󰀁01)󰀁Theaveragebonedensityoflumbarspineincreased18󰀁5%(P<0󰀁01),offemoralandneck6󰀁7%(P>0󰀁05),ofgreatertrochanterbone2󰀁0%(P>0󰀁05);ofWardsareadecreased0󰀁4%(P>0󰀁05)󰀁Twonewly󰀁occurredbonefractures,onefractureofrighthumerus,onevertebralcompressionfracturewerediscoveredduringthetest,withnootherseriousadverseevents󰀁Conclusion󰀁rhPTH1󰀁34withCaltrateDiseffectiveinthetreatmentofprimaryosteoporosis,especiallyforlumbarvertebra,withmildadversereactions󰀁

󰀁KeyWords󰀁󰀁Recombinanthumanparathyroidhormone1󰀁34;Primaryosteoporosis;Curativeeffect;Safe

󰀁󰀁原发性骨质疏松症是严重威胁中老年人健康的常见病,目前治疗骨质疏松症的药物根据其主要作用机制可分为抑制骨吸收药物、促进骨形成药物和骨健康基本补充剂三大类。促进骨形成的药物中第一个应用于临床的是甲状旁腺素(parathyroidhor󰀁mone,PTH)。重组人甲状旁腺素1󰀁34(recombinanthumanparathyroidhormone1󰀁34,rhPTH1󰀁34)包含人PTHN端34个氨基酸序列,是由美国ElliLilly公司开发的一种甲状旁腺激素衍生物,该药已于2002年陆续在美国、澳大利亚及欧洲多个国家上市,用于绝经后和男性骨质疏松症治疗,其在我国尚未上市,在国内亦无同类上市药品。本试验为国产rhPTH1󰀁34的󰀁期临床试验的前期阶段,通过自身治疗前后骨密度的对比,阶段性总结其治疗原发性骨质疏松症的疗效及安全性,为我国广大的骨质疏松症患者提供更多的治疗选择。1󰀁对象与方法

1󰀁1󰀁研究对象󰀁符合WHO骨质疏松症诊断标准󰀁1994󰀁的原发性骨质疏松症患者39例,女37例,男2例,年龄(64󰀁3󰀁7󰀁9)岁,其中9例已经发生过1次及以上骨折,39例全部来源于2008年3~5月在四川省人民医院内分泌门诊就诊患者。纳入标准:符合WHO原发性骨质疏松症(󰀁型或󰀁型)诊断标准,性别不限,女性年龄为50~79岁,绝经3年以上,男性年龄60~79岁,自愿签署知情同意书。排除标准:任何非原发性骨质疏松症的骨病及其它代谢性骨病,如肾性骨营养不良、骨软化、骨纤维病变;肝、肾功能明显不全的患者;患有严重的心脏、血液、精神、神经系统疾病者;控制不良的糖尿病,糖化血红蛋白(HbA1C)>7%;甲亢;患有癌症和其他严重󰀁实用医院临床杂志2011年3月第8卷第2期󰀁

121

查;必要时根据患者相关临床表现进行X射线检查;治疗前后行血常规、尿常规、肝肾功能、电解质、12导联心电图等检查。

1󰀁3󰀁统计学方法󰀁采用SPSS11󰀁0统计软件进行检验分析,所有计量数据以均数󰀁标准差表示,采用自身前后对照的t检验,P<0󰀁05表示差异有统计学意义。

2󰀁结果

试验期间有1例患者脱落,患者依从性良好。2󰀁1󰀁骨密度测定结果󰀁见表1。

L平均骨密度-2󰀁84󰀁0󰀁69

股骨颈骨密度Ward󰀁s区骨密度大粗隆骨密度-1󰀁66󰀁1󰀁05-1󰀁54󰀁1󰀁27

-1󰀁98󰀁0󰀁60-1󰀁99󰀁0󰀁83

-1󰀁58󰀁0󰀁76-1󰀁54󰀁0󰀁76

进行性疾病者;在近6个月接受双磷酸盐类抗骨质

疏松症药物治疗的患者;在近1个月内使用影响骨代谢药物的患者(不包括补钙和维生素D);对本药、对照药或其代谢成分过敏者。

1󰀁2󰀁研究方法󰀁采用自身前后对照试验设计,每日皮下注射rhPTH1󰀁3420󰀁g(上海奥维华生物科技有限公司和上海联合赛尔生物工程有限公司提供试验用),同时口服钙尔奇D6000󰀁6g/d,试验时间6个月。治疗前后采用美国LUNAR骨密度仪测定患者的腰椎、髋关节骨密度值,行腰椎正侧位X射线检

时间治疗前治疗后

L1骨密度-2󰀁58󰀁0󰀁86

L2骨密度-3󰀁21󰀁0󰀁73

L3骨密度-2󰀁89󰀁0󰀁74

L4骨密度

表1󰀁38例患者治疗前后骨密度比较

-2󰀁58󰀁0󰀁94

-1󰀁99󰀁1󰀁06󰀁󰀁-2󰀁65󰀁0󰀁92󰀁󰀁-2󰀁47󰀁0󰀁89󰀁󰀁-2󰀁03󰀁1󰀁08󰀁󰀁-2󰀁31󰀁0󰀁84󰀁󰀁

󰀁󰀁󰀂󰀂治疗前后比较,P<0󰀁01

2󰀁2󰀁骨折发生情况󰀁新发骨折2例,1例右肱骨骨折,予外固定保守治疗后好转;另1例腰椎压缩骨折,行椎体成形术。

2󰀁3󰀁安全性观察󰀁注射部位皮肤瘙痒,皮疹发生率7󰀁9%,头昏发生率13󰀁2%,关节痛发生率5󰀁3%,高钙血症发生率23󰀁7%,肌肉抽搐发生率2󰀁6%。上述情况均较轻微,未给予特殊处理。没有具临床意义的血/尿常规、血压、心率、肝肾功能、电解质及心电图改变。3󰀁讨论

PTH是甲状旁腺主细胞分泌的一种激素,含有84个氨基酸残基,是调节钙磷代谢的主要激素之一。rhPTH1󰀁34具有与人体天然PTHN端34个氨基酸序列完全相同的结构,其生物学作用亦是通过与特异性高亲和性PTH󰀁受体结合介导的。PTH的N端与C端在骨代谢中发挥的作用不尽相同:N端主要与经典PTH󰀁受体结合,影响成骨作用;而C端则通过与另一类受体结合,发挥其他生物学作用,甚至促进骨细胞凋亡。与天然PTH相比,rhPTH1󰀁34对骨和肾脏具有相同的生理作用,但克服了C端对

[2]

骨代谢的不利影响。以往认为只有成骨细胞(OB)上表达PTHR󰀁,破骨细胞(OC)无该受体,PTH是通过OB间接作用于OC,近期Dempster等研究证实从人外周血诱导生成的OC也表达PTHR󰀁,外源性PTH既可通过OB间接作用于OC,也可直接

[3]

刺激OC的活性。早在1929年,Baner研究认为PTH能增加骨量。1932年Selye再一次证实。但此后进一步研究搁置了40年。药理学家Parsons是PTH治疗骨质疏松症的主要支持者之一。目前研究认为,PTH对骨代谢具有双向调节作用。持续升高的PTH能通过动员骨钙入血,维持血钙水平,最终骨量减少;治疗作用表现在有计划、小剂量、间断给

[4]

予PTH可显著促进骨形成。

PTH治疗骨质疏松症的作用已经得到大量动物试验的证实。近年又进行了大量临床试验。Neer等报道了权威部门组织的迄今为止最大规模、随机分组、安慰剂对照PTH临床试验,共纳入1673例骨质疏松症妇女(绝经5年以上,均曾患椎体骨折),来自17个国家、99个研究中心,平均年龄70岁,平均疗程18个月,分为3组:安慰剂组、hPTH1󰀁3420󰀁g/d组及40󰀁g/d组皮下注射。结果显示与安慰剂相比,20󰀁g/d组及40󰀁g/d组增加腰椎整体骨密度(BMD)分别为9%及13%,而股骨颈增加分别为3%及6%,以皮质骨为主的桡骨远端骨密度无明显改变。PTH治疗可降低椎体和椎体外骨折的危险性,骨折事件发生率减少70%,新的非椎体骨折减

[5]

少50%。另一项权威的临床研究证实,hPTH对

[2]

男性原发性骨质疏松症也有明显的治疗作用。因此,2002年12月美国FDA和欧洲批准了PTH应用于临床治疗绝经后和男性骨质疏松症。

我国目前还没有上市的rhPTH1󰀁34,多家研究机构正在进行󰀁期或󰀁期临床试验研究。由上海奥维华生物科技有限公司和上海联合赛尔生物工程有限公司研发的rhPTH1󰀁34在󰀁期临床试验中取得了较好的效果,且安全性高,患者耐受性好。目前的󰀁期临床试验前期阶段试验结果再次证实,rhPTH1󰀁34能显著提高腰椎各椎体骨密度,

[3]

与Hwang等的研究结果一致,本次研究没有发现rhPTH1󰀁34对髋部骨密度有显著提高。PTH的促合成作用似乎主要使小梁骨受益,皮质骨密度增加不明显,其确切的机制仍不明确,有待于更进一步研究。122

󰀁实用医院临床杂志2011年3月第8卷第2期󰀁

经耳内镜治疗外耳道胆脂瘤30例分析

娄󰀁麟,李秋林,邹󰀁剑,周󰀁鹏,刘世喜,郑󰀁虹

(四川大学华西医院耳鼻咽喉󰀁头颈外科,四川成都610041)

󰀁摘要󰀁󰀂目的󰀁探讨经耳内镜治疗外耳道胆脂瘤的方法及疗效。方法󰀁回顾性分析2008年7月至2009年5月通过耳

内镜治疗的30例外耳道胆脂瘤患者的手术技巧和治疗效果。结果󰀁30例患者治疗后随访6月至1年,均未见复发,1例患者在术后出现外耳道狭窄。结论󰀁耳内镜治疗外耳道胆脂瘤疗效可靠,具有视野清楚、损伤小等优势。

󰀁关键词󰀁󰀂内镜;胆脂瘤;外耳道󰀁中图分类号󰀁R764󰀁1,R443+󰀁8󰀁󰀁󰀁󰀁󰀁󰀁󰀂文献标识码󰀁A󰀁󰀁󰀁󰀁󰀁󰀁󰀂文章编号󰀁1672󰀁6170(2011)02󰀁0122󰀁02LOULin,LIQiu󰀁lin,ZOUJian,ZHOUPeng,LIUShi󰀁xi,ZHENGHong(DepartmentofOtolaryngology󰀁HeadandNeckSurgery,WestChinaHospitalofSi󰀁chuanUniversity,Chengdu610041,China)

󰀁Abstract󰀁󰀁Objective󰀁Toexplorethecurativeeffectofthetreatmentofcholesteatomainexternalauditorycanalbyendoto󰀁scope󰀁Methods󰀁Thirtycaseswithcholesteatomainexternalauditorycanaltreatedbyendotoscopewerecollectedandanalyzedretro󰀁spectively󰀁Results󰀁Duringfollow󰀁upfor6monthsto1year,nopatientrecurred󰀁Onepatientsufferedexternalauditorycanalstenosisafterthetreatment󰀁Conclusion󰀁Thetreatmentofcholesteatomainexternalauditorycanalunderendotoscopehasgoodcurativeeffectfortheclearvisionandlessdamage󰀁

󰀁KeyWords󰀁󰀁Endoscope;Cholesteatoma;Externalauditorycanal

Treatmentofcholesteatomainexternalauditorycanalbyendotoscope󰀁

󰀁󰀁外耳道胆脂瘤是一种由于各种原因引发外耳道发生脱屑、胆固醇结晶堆积、上皮块包裹所致的一种慢性炎性疾病,如长时间不予清除、治疗,侵入中耳可能引发严重并发症,且治疗难度增大。耳内镜在治疗上具有安全、准确、有效等优势,其广泛应用为外耳道胆脂瘤的诊治提供了可靠的手段。现回顾我科2008年7月至2009年5月采用耳内镜治疗的30例外耳道胆脂瘤患者的治疗情况,分析如下。1󰀁资料与方法

1󰀁1󰀁一般资料󰀁30例外耳道胆脂瘤患者中男13例,女17例;年龄19~60岁;病程1~5年;单耳发󰀁󰀁有文献报道采用rhPTH1󰀁3440󰀁g/d皮下注射,虽增加BMD作用更明显,但对降低骨折风险作用相似,并更可能出现副作用,故本研究采用20󰀁g/d为临床常规治疗剂量。本研究rhPTH1󰀁34计划使用时间为18个月,因为已有试验结果提示终生使用PTH有增加小鼠癌症的倾向,如骨肉瘤的发生。虽然在人类未发现类似现象,临床PTH的应用被限定于2年,且应排除具有骨肉瘤潜在危险性的对象,如Paget病、骨骼放疗、肿瘤骨转移、骨骼恶性肿瘤史患者及儿童和青少年

[4~7]

病,左耳11例,右耳19例;均无耳手术史。临床表现以患耳胀痛、耳闷塞感为主,其中10例出现流脓,

8例溢血性分泌物,12例既往有患耳流脓病史,无眩晕、面瘫。查体见患耳外耳道角化物,灰白色胆脂瘤上皮样物或血痂堵塞。患者治疗前均完善颞骨高分辨薄层CT,显示外耳软组织影填充,病变未见侵入鼓室及乳突腔;8例骨性外耳道扩大。Holt分期I期25例,II期5例。

1󰀁2󰀁治疗方法󰀁󰀁治疗前准备:治疗前予3%双氧水滴耳液耳浴3~4天,5~6次/天,充分软化外耳道角化物;同时使用抗生素3天,以减轻炎症,减少能与rhPTH1󰀁34为合成生物制剂,个体间用药差异所致。

󰀁参考文献󰀁

[1]韦佳.甲状旁腺激素激动剂特立帕肽[J]󰀁药学进展,2004,28

(10):476󰀁477󰀁

[2]金群华,吴兴临,陆志东󰀁重组人甲状旁腺素促骨合成研究进展

[J]󰀁国际骨科学杂志,2007,28(2):66󰀁68,83󰀁

[3]苏欣,廖二元󰀁甲状旁腺激素及其拟似剂治疗骨质疏松症的研

究进展[J]󰀁国际内科学杂志,2007,34(11):645󰀁648󰀁

[4]金群华,吴兴临󰀁人重组甲状旁腺素治疗骨质疏松及其骨折的

研究进展[J]󰀁中国骨肿瘤骨病,2007,6(3):175󰀁178󰀁

[5]NeerRM,ArnaudCD,ZanchettaJR,etal󰀁Effectofparathyroidhor󰀁

mone(1󰀁34)onfracturesandbonemineraldensityinpostmenopa󰀁usalwemenwithosteoporosis[J]󰀁NEnglJMed,2001,344(19):1434󰀁1441󰀁

[6]宋庆明,盛正妍,刘皋林󰀁特立帕肽治疗骨质疏松症的应用进展

[J]󰀁国际药学研究杂志,2008,35(6):415󰀁418,424󰀁

[7]褚加成,李剑,欧阳玲莉,等󰀁甲状旁腺激素预防和治疗绝经后

骨质疏松症疗效的系统评价[J]󰀁中国循证医学杂志,2008,8(10):879󰀁886󰀁

(收稿日期:2010󰀁10󰀁11;修回日期:2010󰀁12󰀁18)

。

rhPTH1󰀁34注射后常见不良反应包括头痛、关

节痛、背痛、恶心、呕吐、下肢痛性痉挛、高钙血症等,多为一过性,少见的不良反应有心律失常、耳聋等

[5~7]

。本次研究中患者头昏、关节痛、肌肉抽搐、

高钙血症的发生情况与文献报道一致,而注射部位皮肤瘙痒、皮疹发生率达7󰀁9%文献中未见报道,可