使用氯吡格雷前行基因检测的必要性

张 赟，杨 林*

（大理大学，云南 大理 671000）

【摘要】由于脑卒中的发病率逐年增加，对于脑卒中的二级预防，抗血小板聚集是其中一个重要的环节。目前提倡精准医学，氯吡格雷抗血小板聚集效果具有个体差异，有多种因素影响着抗血小板的效果，其中重要的因素是遗传因素。应用氯吡格雷前行基因检测是可指导个体化治疗。

【关键词】脑卒中；氯吡格雷；抗血小板治疗；基因检测

【中图分类号】R743.3 【文献标识码】B 【文章编号】ISSN.2095-8242.2017.22.4337.02

DOI:10.16281/j.cnki.jocml.2017.22.141

脑梗死是由各种栓子堵塞脑部血管或脑血管急性闭塞而引发脑组织急性缺氧缺血性病。脑卒中是高发病率，其致死率、致残率也很高。抗血栓形成是缺血性脑卒中的关键治疗措施，可以有效降低复发率、致残率和死亡率。抗血小板聚集是缺血性脑卒中治疗上除溶栓以外重要的抗栓治疗重要的治疗措施。抑制血小板聚集的药物有氯吡格雷、阿司匹林等药物。抗血小板黏附聚集的作用对于缺血性脑卒中二级预防很重要。氯吡格雷作为药物前体，它的抗血小板机制是选择性和不可逆性阻断ADP介导的血小板活化和聚集的过程，氯吡格雷在肝内经过细胞色素P450酶系活化的过程中产生活性代谢产物，从而有效地预防动脉粥样硬化血栓形成。CYP450的重要的药物代谢酶是CYP2C19，CYP2C19影响氯吡格雷在人体起抗血小板聚集的关键酶，氯吡格雷的敏感性不同是因为CYP2C19基因多态性而导致的，而且影响CYP2C19的基因型不同还影响氯吡格雷活性产物的有效浓度和抗血小板效果。

CAPRIE研究显示，氯吡格雷比阿司匹林的预防动脉粥样硬化血栓形成事件的效果更佳。人群中存在一部分人对氯吡格雷的低反应或无反应性，称为氯吡格雷抵抗，具体机制不是很清楚。导致氯吡格雷的抵制和疗效降低的可能机制有内在的和外在的因素，其中内在的因素主要是年龄、体重指数、高血压、糖尿病、心功能、肾功能、血脂和遗传差异等，外在原因包括吸烟、饮酒、药物相互作用等。其中遗传差异是其中一重要因素。有关研究表示，是氯吡格雷的抗血小板聚集效果降低导致氯吡格雷抵抗的因素有与VASP的磷酸化、ADP受体结合、抑制GpIIb/IIIa活化，以及调控系统细胞色素P450同工酶的变异。参与了氯吡格雷的代谢是CYP450同工酶家族中的重要成员CYP2C19。影响格雷抵抗的其中一重要因素CYP2C19。Logistic多元回归分析显示不同基因型与氯吡格雷抵抗的关系，血小板抑制率与人体内存在CYP2C19 突变杂合型和纯合型的等位基因呈现正相关。研究证明氯吡格雷抵抗的独立危险因素是CYP2C19基因的突变。CYP2C19基因存在两类突变：一类是是增强氯吡格雷抗血小板聚集作用的酶活性的突变，目前仅发现有CYP2C19*17；还有降低氯吡格雷抗血小板聚集作用的酶活性的突变，如 CYP2C19*2、*3、*4、*5、*7、*8等。氯吡格雷药物的基因表现形式有

通讯作者：杨林

三种，即携带两个增强酶活性的突变位点的快代谢者，只携带一个降低或增强酶活性的突变位点的中间代谢者和携带两个降低CYP2C19酶活性的突变位点的慢代谢者。行基因检测，测得CYP2C19等位基因变异的情况，从而预测服氯吡格雷后抗血小效果的特异性只有75.0%，灵敏度只有45.1%。人群中有两种情况特殊情况，一种基因型快代谢者，但实际患者对氯吡格雷的反应较差，是因为某些其他内在或外在的干扰因素;而另一种情况基因型慢代谢者，却对氯吡格雷抗血小板作用效果较好。所以仅仅靠基因检测决定氯吡格雷的使用原则是不够的，要结合考虑多种因素，当然基因检测是其中一个重要的因素。

氯吡格雷的常规300 mg负荷剂量75 mg维持剂量的非个体化给药方法，通过基因检测指导氯吡格雷的使用剂量，从而行个体化用药是指导治疗迫切需要改变。基因导向性治疗在个体化用药中其中位于指导性的地位。结合各文献资料显示CYP2C19基因多态性对氯吡格雷疗效有显著影响。所以使用氯吡格雷前很有必要性基因学检测，从而了解氯吡格雷抗血小板作用的个体差异。

参考文献

[1] 温宏峰,王瑞彤,李继来.缺血性脑卒中患者阿司匹林或氯吡

格雷及其联合应用抗血小板治疗的研究[J].临床神经病学杂志,2013,26:180.

[2] 王 雷,袁良津,唐向阳.CYP2C19 基因多态性与急性脑梗

死患者氯吡格雷疗效的相关性研究[J].临床神经病学杂志,2015,28:103.

[3] Eriksson P.Creative cost-effectiveness analysis of CAPRIE

datadust in our eyes[J].Am J Med,2005,118:199.

[4] Sofi F,Marcucci R,Gori AM,etal.Clopidogrel non-responsiveness

and risk of cardiovascular morbidity.an updated meta-analysis[J].Thromb Haemost,2010,103:841.

[5] Simon T,Verstuyft C,Mary-Krause M,et al.Genetic determinants

of Response to clopidogrel and cardiovascular events[J],N Engl J Med,2009,360:363.

[6] 李军民.氯吡格雷等联合治疗短暂脑缺血发作的临床观察[J].中

国实用神经疾病杂志,2008,111(1):112－113.

本文编辑：赵小龙