非小细胞肺癌术后复发转移的影响因素

【摘要】肺癌的发病和死亡率呈逐年上升的趋势。外科手术是迄今被公认为非小细胞肺癌（NSCLC）治疗效果较好的方法，目前影响其生存期的主要原因是术后的复发转移。本文就NSCLC术后复发转移的影响因素进行综述，以期了解NSCLC术后复发转移的关键病理机制。

【关键词】非小细胞肺癌；手术；微转移灶；新生血管形成doi：10．3969/j．issn．1006－1959．2011．06．376文章编号：1006－1959（2011）－06－2555－02肺癌是恶性肿瘤中发病率最高的肿瘤之一，其5年生存率不足15%，病死率在所有肿瘤中位居第一。NSCLC占新诊断肺癌的80%～85%。手术切除是迄今被公认为NSCLC治疗效果较好的方法，它是早中期NSCLC的主要治疗手段。然而，I～IIIA期NSCLC患者手术后5年生存率只有67%～19%。也就是说，即使是I期NSCLC患者，实施了根治性手术切除，仍有约1/3的患者预后不良。究其原因主要与手术后的高复发、高转移密切相关。如何才能降低NSCLC患者术后复发转移的发生率，这是一个长期以来深深困扰胸外科临床医生的棘手问题。1．NSCLC术后复发转移的原因现已证实，癌细胞由最初的突变至形成小于3mm的肿块时，已有毛细血管形成并长入其中，由于毛细血管基底膜不连续，癌细胞极易进入血循环获得向全身播散的机会。即恶性肿瘤在发展过程中，肿瘤细胞早期便可播散并存活于血循环、淋巴道、骨髓以及各组织器官中，形成“微转移灶”。微转移灶在机体中未形成结节，亦无任何临床表现，常规检查方法如影像学、临床病理学方法等也很难检测发现，此时，尽管通过改进手术方式较为彻底的切除了原发肿瘤和淋巴结清扫，但隐形微转移病灶实际已经存在。微转移灶的存在就是NSCLC术后复发的根源，转移的基础。

手术治疗本身亦是促进NSCLC术后复发转移的原因之一。一方面，手术操作可引起肿瘤细胞播散入血循环，进而导致肿瘤术后的复发转移；另一方面，手术方式的选择、术中切除范围的大小等亦能直接导致术后临床的复发转移。2．手术后残存肿瘤细胞激活因素现代医学研究发现，术后残存在机体内的肿瘤细胞大部分会发生凋亡，少部分处于休眠状态，只有极少数发生增殖。其中处于休眠状态的残存肿瘤细胞可长期处于G◎0☆期，但手术创伤可通过增加局部区域的血流量和新生血管形成，激活这些休眠状态的残存肿瘤细胞，使微转移灶生长。此外，从肿瘤病因病理学角度分析，还应当包含机体本身的因素如遗传、精神、免疫等，以及外界的致癌因素如生活环境中的水源、大气污染、农药广泛应用、噪音和饮食等，术后处于休眠状态的残存肿瘤细胞当再次受到这些病理

因素的刺激时亦可“复苏”过来，从而摆脱抑制状态而持续增殖，并发展为临床显性复发转移。

3．手术导致肿瘤微环境改变近年研究发现，肿瘤在生长过程中，由肿瘤细胞和细胞外间质相互作用

后可形成一种特殊环境，称之为肿瘤微环境，其具有肿瘤组织内缺氧、低PH以及间质压力较正常组织高的特点。肿瘤微环境是保护和支持肿瘤发生发展以及转移复发的必要结构和功能单元。肿瘤微环境是一个复杂的系统，不仅其组成复杂，而且其中还存在着多种重要的调控因子，包括核转录因子－κB（NF－κB）、诱生型－氧化氮合酶（iNOS）、环氧化酶－2（COX－2）、肿瘤坏死因子－α（TNF－α）、缺氧诱导因子（HIF－1α）、信号转导和转录激活因子3（STAT3）、核因子－E2相关因子－2（Nrf2）等，它们是联系微环境和肿瘤细胞的关键靶点，正是这些调控因子，对整个肿瘤的发生和发展起着重要的调控作用。任何导致微环境改变而使这些调控因子激活上调的因素，均可促进肿瘤细胞的增殖，抑制其凋亡，促进血管生成和免疫逃避，从而使肿瘤复发转移。手术作为一种创伤性治疗，在达到治疗目的的同时对机体亦造成了一定的人为性损伤。当身体接受外科手术时，会出现各种应激反应，其中麻醉、手术和疼痛刺激是围手术期主要的应激源，其是神经、内分泌和免疫系

统相互影响的一种非特异性全身反应，由神经系统启动，主要通过交感神经

－肾上腺髓质系统和下丘脑－垂体－肾上腺皮质轴系统等的作用来反应，可使机体应激性诱发循环系统、呼吸系统、内分泌和代谢等功能紊乱。残存肿瘤细胞能够通过各种生物学调整对手术所造成的这种微环境改变很好的适应，并不断驱使残存肿瘤细胞存活和发展。

以缺氧条件为例，开胸手术的应激使外周组织处于缺氧状态，术中应用

血管钳阻断血管灌注致组织缺氧，无法避免的术中出血可致贫血，运送至器

官的氧减少，器官出现缺氧。因此，开胸手术的应激更加重了残存肿瘤细胞

微环境中的缺氧状态，缺氧在恶性肿瘤的转移形成中具有关键作用。一方

面，残存肿瘤细胞能够通过上调低的HIF－1α在低氧环境中存活下来，并适应了糖酵解的产乳酸环境，大量乳酸的产生再加上肿瘤组织周围不完整的脉管系统，使分解代谢产物累积，促成了微环境中的低PH环境。另一方面，

缺氧引起的HIF－1α高表达又促进了血管内皮生长因子（VEGF）的表达，并

且PH越低越利于VEGF表达。现有许多研究证明NSCLC患者在原发病灶切除术后血清VEGF水平比术前升高。VEGF高表达的肺癌患者术后生存

时间较短，且较早复发转移。此外，

HIF－1α还可诱导人内皮细胞COX－2、基质金属蛋白酶（MMPs）及肿瘤粘附分子的表达，多途径调节血管生成。血管抑素是近年发现的最重要的内源性血管生成抑制因子，原发肿瘤

的存在可以诱导产生血管抑素，其在循环中半衰期长，并以内分泌或旁分泌的形式抑制内皮细胞的增殖。当原发癌灶切除后，循环中的血管抑素来源被清除，其对转移灶血管生成的抑制作用被解除，微小转移灶周围的内皮细

胞得以增殖，瘤体变大，从而合成并分泌更多的VEGF。

手术后短暂的VEGF爆发释放及原发肿瘤切除后血管抑素的消失，提示

外科手术可能启动了肿瘤微环境中的血管生成开关，从而加速了残存微转移灶的生长，促进复发，缩短了患者的生存期。

4．手术后机体免疫功能低下恶性肿瘤手术后，一般认为此时肿瘤已基本消除或控制，同时机体也受

到了一定程度的损伤，免疫功能低下，故治疗应以扶正调理为主。“扶正”对

提高术后机体免疫功能，加快机体康复有确切作用，但这并不意味着

“扶正培本”是产生此作用唯一的治疗方法，然而，更为严峻的临床现实资料表明，目前恶性肿瘤术后高复发转移率的态势并没有因为广泛应用“扶正培本”治

则得到有效的遏制，复发转移仍是恶性肿瘤患者术后死亡的主要原因。其实，手术治疗作为创伤性治疗虽然容易导致患者机体损伤，免疫功能低下，但这只是一个较为短暂的病理过程，通过患者术后自己的调养，再结合临床适宜的扶正治疗，机体状态很容易得到恢复乃至达到正常。因此，完全有理由认为恶性肿瘤术后免疫功能低下并不是机体病理表现的主要方面，亦不是术后复发转移的根本原因。

5．手术后辅助化疗的失败手术后的辅助化疗目前已经成为NSCLC完全切除术后的标准治疗。

NSCLCmeta－analysescollaborativegroup在2010年公布了二项Meta分析：第一个meta分析是关于手术加辅助化疗与单纯手术的比较，结果显示术后辅

助化疗可将5年生存率提高4%（即从60%提高到64%）。第二个meta分析是关于手术加放－化疗与手术加放疗的比较，术后放化疗可将5年生存率

提高4%（即从29%提高到33%）。由此可见，无论术后辅助化疗单独应用，

还是与术后放疗联合，术后辅助化疗可提高NSCLC的生存率，但其提高幅度

有限。

出现NSCLC术后辅助化疗在提高患者生存率作用有限的最主要原因就

是手术后肿瘤细胞对化疗药物敏感性下降。影响手术后肿瘤细胞对化疗药物敏感性的因素很多，肿瘤新生血管的形成可能是其主要原因之一。肿瘤新生血管往往血管通透性增加，淋巴回流较差，肿瘤组织间流体静力压升高，可进一步有损于肿瘤的血流灌注，阻碍了化疗药物和营养氧气的输送和扩散。肿瘤新生血管有效毛细血管密度很少，缺乏侧支循环潜能，这种分布状态促进了肿瘤的缺氧和酸中毒，可使其对化疗敏感性降低。术后肿瘤细

胞对化疗敏感性降低一方面不可能做到完全清除微转移灶，有时甚至无效；另一方面化疗药物的细胞毒反应常常给患者造成一定的机体损伤。因此，

NSCLC手术后化疗失败也是其术后复发转移的一个重要因素。6．新生血管形成是NSCLC术后复发转移的关键因素实体肿瘤的生长及存活依赖新生血管形成，这已为广大的肿瘤学家们所公认。肿瘤一旦发生，任何数量的肿瘤细胞增加，都必将伴有新生毛细血

管的形成；肿瘤的大小超过2mm3

时，

其继续存活、长大依赖于新生血管的生成，这些新生成的血管把还在生长的肿瘤和循环系统直接连接起来，使供肿瘤生长的营养物质得以交换。此外，肿瘤还利用新生血管作为转移的方式，通过血液循环将原发癌细胞输送至转移靶器官。因此，血管新生是肿瘤生长、发展的必经之路，与实体瘤的发生、转移有着密切的关系。手术创伤可增加局部区域的血流量和新生血管形成，激活休眠状态的残存肿瘤细胞，使微转移灶生长，从而加速术后肿瘤的复发转移。新生血管形成可能是NSCLC术后复发转移的关键影响因素。

参考文献［1］刘颖，周清华，陆艳蓉，等．非小细胞肺癌患者手术前后血清中内皮抑

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复发性霉菌性阴道炎的病因及治疗

【关键词】复发性霉菌性阴道炎；病因；治疗

doi：10．3969/j．issn．1006－1959．2011．06．377

文章编号：1006－1959（2011）－06－2556－01

分布广，体内半衰期约25h，耐受性好，与静脉点滴药动学性质相似。

2．3克霉唑外用膜：克霉唑外用膜是一种新型制剂，药理和克霉唑类

，，50mg其他制剂相同详细机理参见文献使用时可以将每张的膜揉成团置，，7日1疗程，入阴道后穹窿可以同时在大小阴唇两侧的两侧每晚一次，治

，，。疗期间严禁性生活疗效较好副作用也较少

2．4米可定泡腾阴道片：米可定泡腾阴道片的有效成分为制霉菌素，

NaHCO3混合压制而成的片剂，将其和乳糖、每片汗制霉菌素100000单位，

对于酵母及白色念球菌等作用较好，但是对细菌无明显作用。使用时，每晚

7－10日一个疗程，一次，每次一片，将药片无菌放出阴道深处，有效率高

达100%。

2．5中医疗法：

2．5．1中药外洗法。杜建成在治疗霉菌性阴道炎时用中药外洗法取得了良好的疗效。基本方：苦参30g、蛇床子30g、黄柏30g、白鲜皮30g、胡黄连20g、地肤子30g、白鲜皮30g。热重的患者补加龙胆草20g。将之熬制成500mL药液，1日冷却至10℃后用于冲洗外阴（有阴道冲洗器冲洗则更佳），1～2次，10日1个疗程。该方法的总有效率高达97．22%，其中治愈率高达86．11%。该中药外洗方具有清热解毒、祛湿杀虫、祛风止痒的功效，苦参、

“热因寒用”蛇床子对皮肤真菌具有较好的抑制作用。依据的原则，熬制好

的中药液需要冷却至10℃才可以使用，并且该温度对于喜湿热的念珠菌也较为不利，更易产生杀灭效果。

2．5．2内服外洗中药综合疗法。应用内服、外洗与阴道纳药相结合的综合疗法，李氏对霉菌性阴道炎的治疗也取得了较满意的效果。内服方：白花蛇舌草30g、蒲公英15g、炒薏仁30g、黄柏15g、炒黄芩10g、败酱草15g、白芷10g、白术10g、川楝子10g、香附10g、赤芍10g、丹皮10g、金银花30g、地丁30g。1日1剂，早晚煎2次温服，每次约600ml。外洗用蛇床子30g、土槿皮30g、黄柏15g、鹤虱10g、苦参12g、蒲公英30g、白鲜皮15g、苍术15g、白矾10g、白芷15g、百部10g、丹皮15g、地肤子15g、川楝子30g。每晚煎至600mL冲洗坐浴15min；栓剂将黄柏40g乳香6g、黄连120g、青黛20g、苦参15g、枯矾20g、硼砂10g、蛇床子20g、五倍子10g、儿茶10g、蛤粉10g、冰片5g。制成

1日1次，1次2粒。栓剂，每晚浴后纳入阴道深部，

综上所述，念珠菌性阴道炎较为顽固，容易复发，需要认真对待，必须是

，患者认识到该病的难治性和特殊性尽量避免使用公用场所的卫生用具，勤

，，，、、换衣物勤洗澡养成良好的卫生习惯包括个人卫生性生活卫生经期卫

生。尽量约束自己及配偶的性行为，自尊自爱。正确使用抗生素，尤其是避

。，，免广谱抗生素长期大量应用如果得病及时就医做到夫妻同治养成良好

的医从性。对于就诊的患者要密切随访，这对于防止复发具有重要意义。

霉菌性阴道炎是一种妇科常见病，又称外阴阴道念珠菌病，是由白色念

。、、珠菌引起的阴道炎症主要临床表现为外阴瘙痒灼痛性交痛以及尿痛，

有些患者还可变现为阴道分泌物呈豆渣样并且增多。多数病例经治疗后能够痊愈，但少数病例治疗后效果差，易复发，很难根治。造成这种现象的原因有多种，笔者参阅了近些年的参考文献，现就霉菌性阴道炎易复发的原因

：及治疗进展综述如下

1．霉菌性阴道炎易复发的原因

1．1感染源。本病的主要致病菌是白色念珠菌，该致病菌可通过性交、卫生洁具、污染的衣物及器具等直接或间接的感染人，导致阴道分泌物增多，酸碱平衡紊乱而发生炎症，如治疗不及时，可致不孕，并诱发宫颈炎、宫颈糜烂、子宫内膜炎及盆腔炎等妇科炎症。现在随着人们对非婚性生活的日益宽容，因性生活混乱而致霉菌性阴道炎者日益增多。但就诊时，却只有女性求治，男性不就诊，因而男性感染源成为一大潜在感染源。

1．2性伴侣增多。有文献报道本病多发生在患者本人或其配偶有多个性伴侣的家庭，这类家庭中妇女感染本病的几率明显增高。从职业分布来看，打工族非婚女或配偶为打工族及个体经商族的已婚妇女居多。

1．3抗菌素导致菌群失调。因慢性盆腔炎患者的病程长，易复发，都曾长期使用多种广谱抗生素，使机体菌群失调导致霉菌生长。患有霉菌性阴道炎的患者，霉菌性阴道炎治愈后易再次感染盆腔，导致盆腔炎，再次应用抗菌素治疗，如此反复治疗，导致菌群失调，很难根治。慢性炎症反复发作，患者精神差，抵抗力及免疫力下降，也易致霉菌发生。

1．4治疗不彻底。霉菌除生长在粘膜浅层外，也能侵犯至粘膜及上皮层的深部，如果用药量不足或未长时间给药，近期疗效尚可，但部分患者因深部真菌感染仍依然存在，长期仍易复发。妊娠妇女为保护胎儿，仅行局部

难以根治。治疗。多次不足量用药造成耐药，

2．复发性霉菌性阴道炎的治疗

2．1碘伏消毒剂：碘伏水溶性较好，能够直接对细菌的细胞膜进行破坏，是一种作用谱较广的高效抗菌药物，在稀释之后还可以较好的发挥药效，碘伏无刺激性，不易损伤阴道粘膜。有研究表明，用水将碘伏稀释5倍之后每日在外阴处擦洗3遍，然后用带有尾线的纱布在浸润该颠覆消毒液

7日为1疗程，之后全天置于阴道的后穹窿中，每日一换，遇到月经则待干净

，2，，之后在进行连续个疗程白色念珠菌行阴道炎治愈该疗法较为安全，且。简单易行

2．2氟康唑：氟康唑也是广谱的抗真菌药物，属于氟代三唑类药物，与

，10～20。酮康唑抗菌谱类似但是比其对阴道念珠菌的抑制作用强倍由于1小时后血药浓度就可以达到峰值，口服的吸收率较高，蛋白结合率低，体内