(12)发明专利申请
(10)申请公布号 CN 112274483 A(43)申请公布日 2021.01.29
(21)申请号 202011172494.3(22)申请日 2020.10.28
(71)申请人 河北冀衡药业股份有限公司
地址 053402 河北省衡水市高新区威武大
街1号(72)发明人 肖辉 刘晓莲 马宁宁 董永广
魏蒙蒙 焦银蕾 郝新庭 王新贤 蔡世恒 孙若飞 张磊 贾树红 (74)专利代理机构 北京五洲洋和知识产权代理
事务所(普通合伙) 11387
代理人 荣红颖 刘春成(51)Int.Cl.
A61K 9/10(2006.01)A61K 31/167(2006.01)A61K 47/10(2006.01)
权利要求书2页 说明书6页
A61K 47/26(2006.01)A61K 47/36(2006.01)A61K 47/38(2006.01)A61P 29/00(2006.01)
CN 112274483 A(54)发明名称
一种对乙酰氨基酚混悬滴剂及其制备方法(57)摘要
本发明提供了一种对乙酰氨基酚混悬滴剂及其制备方法。所述混悬滴剂包括对乙酰氨基酚、高分子助悬剂、低分子助悬剂、润湿剂。按浓
含对乙酰氨基酚度计，每100mL所述混悬滴剂中，
为10.0g，高分子助悬剂为0.65g‑1.9g，低分子助悬剂为37.0g‑75.0g；润湿剂为0.05g～0.2g；其中，高分子助悬剂为微晶纤维素、羧甲基纤维素钠和黄原胶；微晶纤维素为0.5g～1.0g，羧甲基纤维素钠0.1g～0.8g，黄原胶0.05g～0.1g。本发明采用微晶纤维素与羧甲基纤维素钠混合使用，提高助悬效果；通过增加微晶纤维素与羧甲基纤维素钠的用量，减少黄原胶的用量，增加了混悬滴剂的可倾倒性和操作性。
CN 112274483 A
权 利 要 求 书
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1.一种对乙酰氨基酚混悬滴剂，所述混悬滴剂包括对乙酰氨基酚、高分子助悬剂、低分子助悬剂、润湿剂，其特征在于，按浓度计，每100mL所述混悬滴剂中，含所述对乙酰氨基酚为10.0g，所述高分子助悬剂为0.65g-1.9g，所述低分子助悬剂为37.0g-75.0g；所述润湿剂为0.05g～0.2g。
2.根据权利要求1所述的混悬滴剂，其特征在于，所述高分子助悬剂为微晶纤维素、羧甲基纤维素钠和黄原胶；按浓度计，每100mL所述混悬滴剂中，含所述微晶纤维素0.5g～1.0g，所述羧甲基纤维素钠0.1g～0.8g，所述黄原胶0.05g～0.1g；
优选地，所述微晶纤维素与羧甲基纤维素钠的质量比例为(4～5):1，进一步优选为(4～4.5):1；
更优选地，按浓度计，每100mL所述混悬滴剂中，含所述微晶纤维素为0.75g～0.95g，所述羧甲基纤维素钠为0.15g～0.23g，所述黄原胶0.05g～0.07g。
3.根据权利要求1所述的混悬滴剂，其特征在于，所述润湿剂为吐温80。4.根据权利要求1-3任一项所述的混悬滴剂，其特征在于，所述对乙酰氨基酚微粉粒径为1～10μm；
优选地，所述对乙酰氨基酚中，粒径≦6μm的微粉的质量不小于对乙酰氨基酚微粉总质量的80％。
5.根据权利要求2-4任一项所述的混悬滴剂，其特征在于，所述微晶纤维素粒径为≦25μm；所述羧甲基纤维素钠粒径≦50μm。
6.根据权利要求1-5任一项所述的混悬滴剂，其特征在于，所述低分子助悬剂为甘油、丙二醇、山梨醇和高果糖浆；按浓度计，每100mL所述混悬滴剂中，含甘油5.0g～10.0g、丙二醇1.0g～10.0g、山梨醇1.0g～5.0g、高果糖浆30.0g～50.0g；优选地，所述高果糖浆为40.0g～50.0g，更优选为45.0g～47.0g。
7.根据权利要求1-6任一项所述的混悬滴剂，其特征在于，所述混悬滴剂还包括其他辅料和水，其中所述其他辅料包括pH调节剂、防腐剂、矫味剂和食用色素；
优选地，按浓度计，每100mL所述混悬滴剂中，含所述pH调节剂为0.1g～0.2g；所述防腐剂为0.1g～0.2g；所述矫味剂为31.5g～55.5g；所述食用色素为0.01g～0.05g；
优选地，所述pH调节剂为枸橼酸；优选地，所述防腐剂包含苯甲酸钠、山梨酸钾、对羟基苯甲酸甲酯、羟基苯甲酸乙酯、羟基苯甲酸丙酯、羟基苯甲酸丁酯；再优选地，所述防腐剂为羟基苯甲酸酯类；更优选地，所述防腐剂为对羟基苯甲酸丁酯；
优选地，所述矫味剂为香精、山梨醇和高果糖浆。8.根据权利要求7所述的混悬滴剂，其特征在于，按浓度计，每100mL所述混悬滴剂中，所述香精为0.05g～0.5g。
9.根据权利要求1所述的混悬滴剂，其特征在于，按浓度计，每100mL所述混悬滴剂中含有：对乙酰氨基酚10.0g、甘油5.0g～10.0g、吐温80 0.05g～0.2g、微晶纤维素0.5g～1.0g，羧甲基纤维素钠0.1g～0.8g，山梨醇1.0g～5.0g、黄原胶0.05g～0.1g，丙二醇1g～10g，高果糖浆30.0g～50.0g、枸橼酸0.1g～0.2g、对羟基苯甲酸丁酯0.1g～0.2g、香精0.05g～0.5g、食用色素0.01g～0.05g、水适量。
10.一种如上述1-9任一项所述的对乙酰氨基酚混悬滴剂的制备方法，具体步骤如下：
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权 利 要 求 书
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1)将微晶纤维素和羧甲基纤维素钠加入水中，剪切分散均匀，得到微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的混合液；
2)将黄原胶与甘油、丙二醇混匀溶解，再加入水，搅拌均匀；3)将吐温80、高果糖浆加入水中溶解，再加入对乙酰氨基酚剪切分散均匀；4)将山梨醇、枸橼酸、对羟基苯甲酸丁酯、香精、食用色素加入水中，使其溶解得到溶液；
5)将步骤1)和2)所得溶液加入到步骤3)所得溶液中，剪切分散均匀，得到所述混悬滴剂的主成分溶液；
6)将步骤4)所得溶液加入到步骤5)所得主成分溶液中，充分搅拌后加剩余水定容至100mL，然后再剪切分散均匀；
7)将步骤6)所得混悬液静置除气泡，即得所述对乙酰氨基酚混悬滴剂。
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说 明 书
一种对乙酰氨基酚混悬滴剂及其制备方法
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技术领域
[0001]本发明涉及一种药物制剂的处方组成及其制备方法，特别是一种对乙酰氨基酚混悬滴剂及其制备方法。
背景技术
[0002]对乙酰氨基酚是一种常用的解热镇痛药，其解热作用缓慢而持久，与阿司匹林相比，具有刺激性小、极少有过敏反应等优点。镇痛作用弱，无抗炎抗风湿作用，是乙酰苯胺类药物中最好的品种。特别适合于不能应用羧酸类药物的病人。用于感冒，牙痛等症状。[0003]对乙酰氨基酚用于儿童普通感冒或流行性感冒引起的发热，也用于缓解轻至中度疼痛如头痛、关节痛、偏头痛、牙痛、肌肉痛、神经痛、痛经。但因片剂或粉剂味苦，儿童不愿主动服用，极大地影响其使用。而对乙酰氨基酚混悬滴剂与片剂、粉剂相比具有外形美观，味道可口，服用方便、胃肠道吸收迅速、婴幼儿易于接受的特点。
[0004]但对乙酰氨基酚混悬滴剂属于动力学及热力学不稳定体系，主要存在药物微粒上浮或沉降、絮凝、颗粒长大、分散不均匀等问题。影响给药剂量的准确性，特别是对儿童患者，影响了其用药的安全性和有效性。发明内容
[0005]为了克服上述现有技术的不足，本发明提供了一种对乙酰氨基酚混悬滴剂及其制备方法，通过添加适量高分子及低分子助悬剂、润湿剂，控制对乙酰氨基酚微粒粒径大小，提高对乙酰氨基酚的分散性及均匀性，避免长期放置产生漂浮或沉降现象；通过添加山梨醇、高果糖浆、香精等矫味剂及食用色素，可以改善其外观及口感，使婴幼儿更易接受。[0006]为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：[0007]一种对乙酰氨基酚混悬滴剂，所述混悬滴剂包括对乙酰氨基酚、高分子助悬剂、低分子助悬剂、润湿剂；其中，按浓度计，每100mL所述混悬滴剂组成中，含所述对乙酰氨基酚为10.0g，所述高分子助悬剂为0.65g-1.9g，所述低分子助悬剂为37.0g-75.0g；所述润湿剂为0.05g～0.2g。
[0008]上述混悬滴剂，作为一种优选方式，所述高分子助悬剂为微晶纤维素、羧甲基纤维素钠和黄原胶；按浓度计，每100mL所述混悬滴剂组成中，含所述微晶纤维素为0.5g～1.0g，所述羧甲基纤维素钠为0.1g～0.8g，所述黄原胶0.05g～0.1g。[0009]本发明中，微晶纤维素为水不溶，因而，单独使用微晶纤维素不能得到很好的助悬效果。羧甲基纤维素钠为水溶性，微晶纤维素与羧甲基纤维素钠混合使用，羧甲基纤维素钠可以作为分散剂，阻隔微晶纤维素的聚集成块，两者共同使用，提高助悬效果。[0010]此外，发明人发现，与黄原胶相比，微晶纤维素与羧甲基纤维素钠在较低黏度下具有良好的助悬性能，可以通过增加微晶纤维素与羧甲基纤维素钠的用量，来减少黄原胶的用量，既增加了混悬滴剂的可倾倒性、可操作性，又避免了传统配方中利用黄原胶的高粘度来维持助悬效果得不足。
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CN 112274483 A[0011]
说 明 书
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上述混悬滴剂，作为一种优选方式，所述微晶纤维素与所述羧甲基纤维素钠混合
使用。
本发明中，所述微晶纤维素与所述羧甲基纤维素钠的混合无需特殊工艺进行加
工，仅采用纯微晶纤维素和纯羧甲基纤维素钠进行简单物理混合，形成二者的混合物。微晶纤维素与羧甲基纤维素钠的质量比例可以根据需要进行调节，方便，可操作性强。[0013]上述混悬滴剂，作为一种优选方式，所述微晶纤维素与羧甲基纤维素钠的质量比例为(4～5):1；进一步优选地为(4～4.5):1；[0014]本发明中，在上述比例下，微晶纤维素与羧甲基纤维素钠混合后黏度适中，微晶纤维素在水溶液中易于分散，不宜聚集结块。因而，在适当的混合比例下，助悬效果明显增加。[0015]上述混悬滴剂，作为一种优选方式，按浓度计，每100mL所述混悬滴剂中，含所述微晶纤维素为0.75g～0.95g，所述羧甲基纤维素钠为0.15g～0.23g，所述黄原胶0.05g～0.07g。
[0016]上述混悬滴剂，作为一种优选方式，所述润湿剂为吐温80。[0017]本发明中，润湿剂吐温80的作用在于，增加疏水性药物对乙酰氨基酚微粉的水溶性，提高混悬滴剂的稳定性。[0018]上述混悬滴剂，作为一种优选方式，所述对乙酰氨基酚微粉粒径为1～10μm。[0019]上述混悬滴剂，作为一种优选方式，所述对乙酰氨基酚中，粒径≦6μm的微粉的质量不小于对乙酰氨基酚总质量的80％。[0020]常规技术中，混悬体系中的不溶性固体微粒的粒径要求为1～100μm。本发明中，根据不同粒径的微粒在水中的沉降速度的不同，限定对乙酰氨基酚微粉粒径为1～10μm，尽量减小乙酰氨基酚的微粒半径，以减小沉降速度。由于细小微粒沉降速度很慢，细小微粒的布朗运动使其可长时间悬浮在介质中，因而可使混悬剂长时间地保持混悬状态。[0021]上述混悬滴剂，作为一种优选实施方式，所述微晶纤维素粒径≦25μm；所述羧甲基纤维素钠粒径≦50μm。[0022]本发明中，微晶纤维素与羧甲基纤维素钠的粒径采用微粉级别，有利于微晶纤维素的分散及和羧甲基纤维素钠溶解。[0023]上述混悬滴剂，作为一种优选方式，所述低分子助悬剂为甘油、丙二醇、山梨醇及高果糖浆；按浓度计，每100mL所述混悬滴剂中，含甘油为5.0g～10.0g、丙二醇1.0g～10.0g、山梨醇1.0g～5.0g、高果糖浆30.0g～50.0g。[0024]上述混悬滴剂，作为一种优选方式，按浓度计，每100mL所述混悬滴剂中，含所述高果糖浆为40.0g～50.0g，更优选为45.0g～47.0g；[0025]上述混悬滴剂，作为一种优选方式，所述混悬滴剂还包括其他辅料和水，其中，所述其他辅料包括pH调节剂、防腐剂、矫味剂和食用色素；[0026]上述混悬滴剂，作为一种优选方式，按浓度计，每100mL所述混悬滴剂中，含所述pH调节剂为0.1g～0.2g；所述防腐剂为0.1g～0.2g；所述矫味剂为31.5g～55.5g；所述食用色素为0.01g～0.05g。[0027]上述混悬滴剂，作为一种优选方式，所述pH调节剂为枸橼酸。[0028]上述混悬滴剂，作为一种优选方式，所述防腐剂包含苯甲酸钠、山梨酸钾、对羟基苯甲酸甲酯、羟基苯甲酸乙酯、羟基苯甲酸丙酯、羟基苯甲酸丁酯；优选地，所述防腐剂为羟
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基苯甲酸酯类；再优选地，所述防腐剂为对羟基苯甲酸丁酯。[0029]本发明中，由于苯甲酸钠毒性强，在食品应用中逐渐被取缔；对羟基苯甲酸酯类性能稳定且毒性低于苯甲酸钠，是一种广谱型防腐剂，其中，对羟基苯甲酸丁酯防腐效果最好。
[0030]上述混悬滴剂，作为一种优选方式，所述矫味剂为香精、山梨醇和高果糖浆。[0031]上述混悬滴剂，作为一种优选方式，按浓度计，每100mL所述混悬滴剂中，含所述香精为0.05g～0.5g。[0032]本发明中，所述山梨醇和高果糖浆既可以作为低分子助悬剂，又可以作为矫味剂，在增加所述混悬滴剂的助悬效果的同时又改善所述混悬滴剂的外观及口感，使所述混悬滴剂更易被婴幼儿所接受。[0033]本发明中，在互相不冲突的情况下，上述混悬滴剂的任意技术特征可以自由组合形成新的技术方案。
[0034]上述混悬滴剂，作为一种优选方式，按浓度计，每100mL所述混悬滴剂中含有：对乙酰氨基酚10.0g、甘油5.0g～10.0g、吐温800.05g～0.2g、微晶纤维素0.5g～1.0g，羧甲基纤维素钠0.1g～0.8g，山梨醇1.0g～5.0g、黄原胶0.05g～0.1g，丙二醇1.0g～10.0g，高果糖浆30.0g～50.0g、枸橼酸0.1g～0.2g、对羟基苯甲酸丁酯0.1g～0.2g、香精0.05g～0.5g、食用色素0.01g～0.05g、水适量。
[0035]本发明还提供了一种上述混悬滴剂的制备方法。[0036]一种上述对乙酰氨基酚混悬滴剂的制备方法，具体步骤如下：[0037]1)将微晶纤维素和羧甲基纤维素钠加入水中，高速剪切分散均匀，得到微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的混合液；[0038]2)将黄原胶与甘油、丙二醇混匀溶解，再加入水，搅拌均匀；[0039]3)将吐温80、高果糖浆加入水中溶解，再加入对乙酰氨基酚剪切分散均匀；[0040]4)将山梨醇、枸橼酸、对羟基苯甲酸丁酯、香精、食用色素加入水中，使其溶解得到溶液；
[0041]5)将步骤1)、2)所得溶液加入到步骤3)所得溶液中，高速剪切均匀，得到所述混悬滴剂的主成分溶液；
[0042]6)将步骤4)所得溶液加入到步骤5)所得主成分溶液中，充分搅拌；加水定容至100mL，然后再剪切分散均匀；
[0043]7)将步骤6)所得溶液静置除气泡，即得所述对乙酰氨基酚混悬滴剂。[0044]与现有技术相比，本发明具有如下技术效果：[0045](1)混悬滴剂配方中只有对乙酰氨基酚及微晶纤维素不是水溶性的，所以控制粒径在微粉级别，可避免因颗粒粒径较大，而产生沉降现象。[0046](2)微晶纤维素与羧甲基纤维素钠混合使用，羧甲基纤维素钠可以作为分散剂，阻隔微晶纤维素的聚集成块，两者适量共同使用，提高助悬效果。[0047](3)与黄原胶相比，微晶纤维素与羧甲基纤维素钠在较低黏度下具有良好的助悬性能，避免了传统配方中仅利用黄原胶的高粘度来维持助悬效果。增加了混悬滴剂的可倾倒性、可操作性。保证了混悬滴剂中对乙酰氨基酚分散均匀，混悬滴剂浓度的均一性。
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具体实施方式
[0048]下面结合实施例详细说明本发明。各个示例通过本发明的解释的方式提供而非限制本发明。实际上，本领域的技术人员将清楚，在不脱离本发明的范围或精神的情况下，可在本发明中进行修改和变型。例如，示为或描述为一个实施例的一部分的特征可用于另一个实施例，以产生又一个实施例。因此，所期望的是，本发明包含归入所附权利要求及其等同物的范围内的此类修改和变型。[0049]实施例1
[0050]本实施例提供一种对乙酰氨基酚混悬滴剂，按浓度计，每100mL对乙酰氨基酚混悬滴剂中含有：对乙酰氨基酚10.0g、甘油10.0g、吐温800.1g、微晶纤维素0.5g、羧甲基纤维素钠0.12g、山梨醇3.0g、黄原胶0.1g、丙二醇5.0g，高果糖浆46.0g、枸橼酸0.1g、对羟基苯甲酸丁酯0.14g、香精0.25g、食用色素0.03g，余量为纯化水。其中，[0051]对乙酰氨基酚微粉粒径为1～10μm，粒径≦6μm的微粉的质量为对乙酰氨基酚总质量的80％。
[0052]微晶纤维素的粒径为25μm，羧甲基纤维素钠的粒径为50μm；微晶纤维素与羧甲基纤维素钠的质量百分比为4.2:1。
[0053]按上述原辅料比例配制100mL混悬滴剂，本实施例中提供的对乙酰氨基酚混悬滴剂的制备方法，具体步骤如下：[0054](1)0.5g微晶纤维素及0.12g羧甲基纤维素钠混合均匀后加入纯化水中，高速剪切分散20min；[0055](2)0.1g黄原胶加入10.0g甘油及5.0g丙二醇中，使其溶解，在加入适量的纯化水，充分搅拌20min，使黄原胶充分溶胀；[0056](3)将吐温80、高果糖浆加入适量纯化水中溶解，再加入对乙酰氨基酚高速剪切分散20min；[0057](4)将3.0g山梨醇、0.1g枸橼酸、0.14g对羟基苯甲酸丁酯、0.25g香精、0.01g色素加入适量纯化水中，使溶解；[0058](5)将步骤(1)、(2)所得溶液加入到步骤(3)所得溶液中，高速剪切30min；[0059](6)将步骤(4)所得溶液加入到步骤(5)中，充分搅拌；加剩余纯化水定容至100％，高速剪切60min；[0060](7)静置除气泡7h，灌装，即得。[0061]实施例2
[0062]本实施例提供一种对乙酰氨基酚混悬滴剂，按浓度计，每100mL对乙酰氨基酚混悬滴剂中含有：对乙酰氨基酚10.0g、甘油10.0g、吐温800.1g、微晶纤维素0.7g、羧甲基纤维素钠0.16g、山梨醇3.0g、黄原胶0.08g、丙二醇5.0g，高果糖浆46.0g、枸橼酸0.1g、对羟基苯甲酸丁酯0.14g、香精0.25g、食用色素0.03g，余量为纯化水。[0063]制备方法如实施例1。[0064]实施例3
[0065]本实施例提供一种对乙酰氨基酚混悬滴剂，按浓度计，每100mL对乙酰氨基酚混悬滴剂中含有：对乙酰氨基酚10.0g、甘油10.0g、吐温800.1g、微晶纤维素0.81g、羧甲基纤维素钠0.19g、山梨醇3.0g、黄原胶0.06g、丙二醇5.0g，高果糖浆46.0g、枸橼酸0.1g、对羟基苯
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甲酸丁酯0.14g、香精0.25g、食用色素0.03g，余量为纯化水。[0066]制备方法如实施例1。[0067]实施例4
[0068]本实施例提供一种对乙酰氨基酚混悬滴剂，按浓度计，每100mL对乙酰氨基酚混悬滴剂中含有：对乙酰氨基酚10.0g、甘油10.0g、吐温800.1g、微晶纤维素0.92g、羧甲基纤维素钠0.21g、山梨醇3.0g、黄原胶0.05g、丙二醇5.0g，高果糖浆46.0g、枸橼酸0.1g、对羟基苯甲酸丁酯0.14g、香精0.25g、食用色素0.03g，余量为纯化水。[0069]制备方法如实施例1。[0070]性能测试：
[0071]取实施例1～实施例4制备的样品1～样品4，分别测定沉降体积比、相对密度、流动性及再分散性。
[0072]沉降体积比(2015年版中国药典附录IO)：取对乙酰氨基酚混悬滴剂50mL，塞住试管，用力摇匀1min，记录体积(H1)，静置3h，记录体积(H2)，沉降体积比＝(H2/H1)。[0073]相对密度(2015年版中国药典通则0601比重瓶法)测定。[0074]再分散性：取对乙酰氨基酚混悬滴剂50mL，塞住试管，静置24h，垂直平面360。旋转10次。记录再分散性。
[0075]表1实施例1-4中对乙酰氨基酚混悬滴剂的性能
[0076]
本发明实施例1-4中制备的对乙酰氨基酚混悬滴剂的性能测定结果如表1所示。
[0078]从上述考察结果可以看出：
[0079]实施例1～4制备的对乙酰氨基酚混悬滴剂，与现有技术相比，通过增加微晶纤维素与羧甲基纤维素钠的用量，减少黄原胶的用量，降低了黏度，改善了体系的流动性，使对乙酰氨基酚均匀分布在混悬滴剂中，且无絮凝现象发生，稳定性好。[0080]因此，本发明提供的对乙酰氨基酚混悬滴剂，由于合理的成分设计，具有流动性好，分散均匀的特点。
[0081]上述实施例仅例示性说明本发明的原理及其功效，而非用于限制本发明。本领域内的技术工程人员在不违背本发明的精神及范畴下，可对这些实施例作出变更和修改。因此，凡所属技术领域中具有通常知识者在未脱离本发明所揭示的精神与技术思想下所完成
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的一切等效修饰或改变，仍应由本发明的权利要求所涵盖。
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