丹参及其活性成分舒张血管的作用网络和差异靶标分析

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DOI：10.11656/j.issn.1672-1519.2016.12.01

··述评

丹参及其活性成分舒张血管的作用网络和差异靶标分析*

222王淼1，樊官伟1，朱彦1，张琦1，，，

（1.天津市现代中药重点实验室-省部共建国家重点实验室培育基地，天津市中药药理学重点实验室，天津中医药大学，天津

300193；2.天津国际生物医药联合研究院，天津300457）

摘要：丹参是一味常用中药，数百年来广泛用于对心血管疾病的治疗。总结近10年国内外的研究成果，按照丹参的不同有效成分，第1次从血管舒张的角度说明丹参的作用机制；并结合运用IPA（生物反应路径分析）构建的血管舒缩网络通路图，从细胞和组织水平分析丹参对血管活性作用靶标的差异，以说明丹参在血管活性研究方面的现状和前景。

关键词：丹参；血管舒张；IPA通路；差异分析；现状和前景中图分类号：R714.252

文献标志码：A

文章编号：1６７２－１５１９（２０１６）１２-0705-05

心血管系统是一个相对封闭的管腔系统，血管

舒缩对其生理功能具有至关重要的意义。而血管的舒缩功能主要受血液状态、血管内皮和平滑肌三方面相互作用的影响[1]。各种心血管疾病都会不同程度损害血管的舒缩功能，如最常见的高血压病，故改善血管舒缩功能对其治疗具有重要意义。众所周知，中医药对心血管疾病的治疗具有自身独特优势[2]，而丹参就是改善血管舒缩功能的重要代表中药。丹参，中药学上认为具有活血调经，祛瘀止痛，凉血消痈，除烦安神[3]的功效，目前广泛用于心血管疾病的治疗[4]。药理学研究表明，丹参对十多种疾病具有治疗作用[5]。笔者主要探讨丹参舒张血管的作用机制。以“丹参”和“血管舒张”或“丹参”和“血管收缩”为关键词在美国公众医学（PubMed）数据库中，筛选得到17篇相关研究的英文文献；另外在中国知网（CNKI）中检索到7篇相关的中文研究论文。然后按照丹参提取物、丹参中分离出的单体、丹参素代谢物等不同化学成分分类，总结当前对丹参舒张血管作用机制的研究进展，分析丹参对血管活性作用靶标的差异和研究前景。

1丹参不同舒张血管活成分及其作用机制

1.1丹参总提取物LamFF等的研究表明丹参水

（81274128）；国家科*基金项目：国家自然科学基金面上项目技重大专项（2013ZX09201020）；教育部博导基金（20111210110007）。作者简介：张通讯作者：朱

溶性成分和脂溶性成分均可抑制血管平滑肌细胞

的Ca2+内流，舒张大鼠离体股主动脉。另外K+通道的开放也有部分贡献[6]；而且LamFF等发现丹参水提物能够抑制平滑肌细胞的Ca2+内流，舒张大鼠离体冠状动脉[7]。

1.2丹参素/丹参素钠丹参素是丹参中分离出的一种水溶性有效成分。丹参素钠是丹参素的钠盐，故将两者列入同一类别。ZhangN等[8]发现低剂量（0.1~0.3g/L）丹参素钠瞬时增加Ca2+内流，微弱收缩离体大鼠胸主动脉；高剂量（1~3g/L）丹参素钠开放血管平滑肌细胞非选择性K+通道和小电导钙敏感性K+通道，显著舒张血管环。张洁等[9]应用膜片钳技术发现丹参素能激活猪冠脉平滑肌细胞高电导钙激活钾通道[K（Ca）]，进一步说明丹参素舒张血管和钾通道的开放相关。另外，WangD等[10]发现丹参素

）能够促进内皮细胞合成前列环素（PGI2，进而舒张

血管。

1.3丹酚酸B丹酚酸B也是一种从丹参中提取出的水溶性成分，很多人专注于丹酚酸B的研究并取得很多成果。KangDG等[11]发现丹酚酸B抑制血管紧张素转化酶（ACE）的活性舒张胸主动脉；而LamFF等[12]发现丹酚酸B舒张主动脉的主要与抑制平滑肌细胞的Ca2+内流，其次是K+通道的开放有关。PanC等[13]发现丹酚酸B对小鼠小动脉和冠状动脉均有舒张功能，主要通过促进内皮一氧化氮合酶（eNOS）系统产生一氧化氮（NO）舒张血管；JoeY

许波华[15]等[14]对小鼠主动动脉的研究也有类似发现。发现丹酚酸B不仅阻断平滑肌细胞受体操控性钙

琦（1988-），男，硕士，主要从事活血化瘀类中彦，E-mail:yanzhu.harvard@gmail.com。

药对血管活性影响的研究。

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通道（ROCC）及电压依赖性钙通道（VDCC），也抑制三磷酸肌醇（IP3）受体介导的细胞内钙释放，最终舒张大鼠胸主动脉。ShouQ等[16]以日本大白兔胸主动脉为研究载体，发现丹酚酸B能够阻断外钙内流和兰尼碱受体依赖性的内钙释放，并激活一氧化氮-可溶性鸟苷酸环化酶-环磷酸鸟苷酸（NO-sGC-cGMP）信号通路舒张血管；ChangCZ等[17]也发现丹酚酸B镁激活一氧化氮-可溶性鸟苷酸环化酶-蛋白激酶G（sGC-cGMP-PKG）通路、并且部分阻断Rho-激酶通路舒张血管。

1.4丹参酮ⅡA/丹参酮ⅡA磺酸钠丹参酮ⅡA是丹参中分离出的脂溶性成分，丹参酮ⅡA磺酸钠为其钠盐，发挥作用的成分仍是丹参酮ⅡA。范英昌等[18]发现丹参酮ⅡA可以降低人脐静脉内皮细胞株（EVC-304）合成血管收缩因子内皮素（ET-1）和血

）栓素A（，增加血管舒张因子NO的含量。李2TXA2

表1

药物成分给药模型SD大鼠冠状动脉环丹参素/丹参素钠SD大鼠胸主动脉环（Ang永胜等[19]发现丹参酮ⅡA可抑制血管紧张素Ⅱ

Ⅱ）对猪胸主动脉内皮细胞分泌NO以及eNOS蛋白表达的负性作用。FanG等[20]发现丹参酮ⅡA促进内皮细胞释放NO诱导大鼠胸主动脉的舒张。丹参酮ⅡA不仅影响内皮细胞释放血管舒缩因子，对平滑肌细胞离子通道的作用同样不容忽视，YangY等[21]发现丹参酮ⅡA磺酸钠通过激活大电导钙离子激活钾通道[BK（Ca）]舒张猪离体冠状动脉；WuGB等[22]也发现丹参酮ⅡA对大鼠冠状动脉的舒张作用与激活BK（Ca）相关，而且丹参酮ⅡA诱导的内皮依赖性舒张与NO产生和细胞色素P450代谢物有关。王静[23]发现丹参酮ⅡA磺酸钠舒张大鼠离体肺动脉主要通过抑制外钙内流，其次是开放K(Ca)和抑制内钙释放。丹参酮ⅡA除了对正常的细胞株和动物有作用，对病理状态的大鼠也有显著效果，周亚光等[24]发现丹参酮ⅡA磺酸钠能够降低原发性高

丹参舒张血管相关化学成分作用机制汇总表

作用机制其次开放K+通道主要抑制平滑肌细胞Ca2+内流，K+通道的开放贡献较小主要抑制平滑肌细胞Ca2+内流，瞬时增加Ca2+内流开放非选择性K+通道和小电导钙敏感K+通道提高COX-2的表达和PGI2的产生激活K（Ca）其次开放K通道主要抑制平滑肌细胞Ca内流，2++Tab.1MechanismofvasodilatationsummarytableonchemicalconstituentsfromRadixSalviaeMiltiorrhizae

药物活性舒张平滑肌舒张平滑肌低剂量收缩血管高剂量舒张血管内皮依赖性舒张猪冠脉动脉平滑肌细胞丹酚酸BSD大鼠胸主动脉环激活K+通道舒张平滑肌舒张平滑肌C57小鼠微动脉/冠状动脉激活eNOS通路C57小鼠主动脉环日本大白兔胸主动脉环丹酚酸B镁丹参酮ⅡA/蛛网膜下腔出血SD大鼠人脐静脉内皮细胞株SD大鼠胸主动脉环猪离体冠状动脉环SD大鼠冠状动脉环SD大鼠肺动脉环SHR大鼠SHR大鼠主动脉环二氢丹参酮隐丹参酮丹参素异丙酯SD大鼠冠状动脉环SD大鼠冠状动脉环SD大鼠肠系膜动脉环SD大鼠肺动脉环舒张血管舒张血管影响血管活性因子增加NO的分泌舒张平滑肌舒张血管低剂量收缩血管高剂量舒张血管影响血管活性因子舒张平滑肌舒张平滑肌部分舒张平滑肌舒张平滑肌舒张血管文献来源[6][7][8][8][10][9][11][12][15][13][14][16][17][18][19][20][21][22][23][23][24][25][26][27]2+2+丹参水溶性提取物SD大鼠股主动脉环内皮依赖性舒张血管抑制ACE的活性抑制IP3介导的内钙释放阻断ROCC和VDCC抑制Ca内流，促进NO的产生抑制细胞膜上Ca2+通道的开放引起的Ca2+内流，抑制兰尼碱受体依赖性的内钙释放，激活NO-sGC-cGMP信号通路激活sGC-cGMP-PKG通路，部分阻断Rho-激酶通路降低ET-1和TXA2的含量，同时增加舒血管因子NO的含量抑制AngⅡ从而增加内皮细胞分泌NO以及促进eNOS表达激活BK（Ca）NO和P450代谢物诱导的内皮性舒张，以及BK（Ca）的激活内皮释放缩血管因子主要抑制外钙内流，其次开放K（Ca）和抑制内钙释放降低血浆ET、AngⅡ含量抑制K（ATP）降低细胞内Ca2+的浓度抑制平滑肌细胞Ca2+内流抑制平滑肌细胞Ca2+内流抑制内钙的释放及ROCC和VDCC引起的Ca内流促进血管内皮产生NO和PGI2产生的内皮依赖性舒张以及抑制激活钾通道相关ROCC和VDCC引起的Ca内流、2+增加NO产量内皮依赖性舒张血管抑制精氨酸酶的活性和活性氧的产生，丹参酮ⅡA磺酸钠猪胸主动脉内皮细胞提高eNOS表达，增加NO合成内皮依赖性舒张血管激活雌激素受体通路，[28][29]2016年12月第33卷第12期Dec.2016,Vol．33No．12天津中医药

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图1

Fig.1

血管内皮和平滑肌细胞中舒缩血管相关信号通路和已知丹参作用靶点

ofRadixSalviaeMiltiorrhizae

Signalingpathwaysforvasorelaxationbetweenendothelialandsmoothmusclecellsandknowntargets

）血浆中的ET、AngⅡ的含量，ChanP血压大鼠（SHR

等[25]也发现丹参酮ⅡA能够激活三磷酸腺苷敏感性钾通道[K（ATP）]降低细胞内Ca2+的浓度，舒张SHR大鼠主动脉。

1.5二氢丹参酮和隐丹参酮二氢丹参酮和隐丹参酮都是从丹参中分离出来的亲脂性成分，LamFF等发现二氢丹参酮通过抑制平滑肌细胞Ca2+内流，舒张大鼠离体冠状动脉[26]；隐丹参酮也也能够抑制外钙内流，但是只能部分抑制CaCl2诱导的大鼠离体主动脉的收缩[27]。

1.6丹参素异丙酯丹参素异丙酯（化学结构为β－（3，4－二羟基苯基)-α-羟基丙酸异丙酯）是丹参素在体内的主要代谢产物。WangSP等[28]发现丹参素异丙酯抑制血管平滑肌细胞上受体介导的外钙内流和内钙释放舒张血管，K+通道的开放对血管舒张也有部分贡献。李静等[29]发现丹参素异丙酯内皮依赖性舒张大鼠肺小动脉，这种舒张作用不仅与NO、PGI2的产生有关，也与阻断ROCC和VDCC，激活K+通道有关。2

现状和前景

2.1血管活性研究现状和丹参作用点比较运用生物反应路径分析（IPA）归纳当前血管活性研究的最新通路（见图1），对比前文可以看出丹参的作用

点主要集中在：1）NO-sGC-cGMP通路和2）COX-sAC-cAMP通路的激活产生NO和PGI2舒张血管；

3）抑制内皮细胞分泌的ET-1、AngⅡ、TXA2以及氧自由基，进一步通过平滑肌上G蛋白偶联受体（GPCR）及下游的IP3受体抑制平滑肌的收缩而舒张血管；4）抑制Ca2+由钙通道进入平滑肌细胞，调控下游的RhoA/ROCK和兰尼碱受体（RYR2）对血管的收缩，实现血管舒张。

由于IPA只收录影响因子3以上的研究成果，所以除了以上4点，从表1中可以知道丹参相关成分能够促进K+通道的开放，抑制平滑肌细胞外Ca2+内流，诱导血管舒张。这些钾通道主要包括K

[30]

（ATP）、K（IR）、K（V）、K（Ca）血管平滑肌中又以，K（ATP）、K（Ca）较为常见。而且对于钙通道，具体包括阻断外钙内流的VOCC和ROCC两种通道以及抑制细胞内钙库释放的IP3系统和兰尼碱受体。通过IPA通路图可以直观地看到一张血管舒缩作用网络，丹参舒张血管不仅与促进内皮细胞分泌舒血管因子（NO、PGI2有关，对缩血管因子（TXA2、）ET、AngⅡ）产生和血管平滑肌收缩的抑制也有很大贡献。血管收缩/舒张功能的平衡对血管正常功能的维持十分重要[31]，血管舒张功能受损，可能是舒血管因子不足，也可能是缩血管因子过多；与中医理论“壮

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水之主，以制阳光；益火之源，以消阴翳”殊途同归。而丹参恰恰具有这种“双重性”功效，与化学药相比，丹参具有多种有效成分，多种作用机制共存的特点，不得不说是丹参的一大亮点，假以时日可能从丹参中发现更多具有“双重性”功效的成分。2.2丹参舒张血管研究的前景当前对丹参舒张血管的研究主要集中在主动脉，包括胸主动脉、冠状动脉、股主动脉、肺主动脉等；而对靶向性的微血管、外周血管研究较少，涉及到微动脉的只有两篇[13,28]。有研究指出增加NO的产生是一种改善微循环障碍的新法[32]，丹参既然能增加NO舒张主动脉，对微血管、微循环的作用应该也值得研究，可能取得可观的成果。另外，就是对配伍的研究，如笔者实验室近期的研究发现，在丹红注射液中丹参与红花的组合针对COX/PGI2介导的血管内皮依赖性舒张具有明显促进作用，而该作用的主要成分为丹参素[10]。

今后对丹参舒张血管作用领域的研究中可以重点考察配伍使用的研究，如丹参葛根共提物[33-34]已经有人研究。多种含丹参成分的复方中成药具有不同程度的血管舒张效果，但复方配伍的规律和作用机制并不明确，有相当大的研究空间。而且，配伍不仅可以是中药成分和中药的联合使用[35]，也可以是中药成分和西药的联合应用；在对丹参舒张血管功能的研究中，与西药配伍研究上基本处于空白状态，研究前景十分广阔。

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（收稿日期：２０１６－０７－２８）（本文编辑：滕晓东，马英）

DifferentialtargetsandnetworksforvasorelaxationbyactivecomponentsofRadixSalviaeMiltiorrhizae

ZHANGQi1,2,WANGMiao1,2,FANGuan-wei1,ZHUYan1,2

（1.TianjinStateKeyLaboratoryofModernChineseMedicine,TianjinKeyLaboratoryofChineseMedicinePharmacology,

TianjinUniversityofTraditionalChineseMedicine,Tianjin300193,China;2.TianjinInternationalJointAcademyof

Biotechnology&Medicine,Tianjin300457,China）

Abstract:SalviaeMiltiorrhizaeRadix(SMR)isacommonChinesemateriamedica,whichhasbeenwidelyusedinthetreatmentofcar-diovasculardiseasesinChinaandEastAsia.WecollectedliteraturespublishedinrecentdecadeonvasodilatoreffectsbySMRanditsactivecomponents.UsingIPApathwayanalysissoftware,wefurtheranalyzedtheirinteractiontargetsatcellularandmolecularlevel,inordertoillustratethestatusandprospectsonvasoactiveresearchofSMR.

Keywords：SalviaeMiltiorrhizaeRadix;vasodilation;ingenuitypathwayanalysis;drugtarget