疫苗的发展及应用

疫苗的发展及应用

疫苗的发展及应用

摘要：疫苗是目前人类可以彻底控制某一传染性疾病的唯一武器，预防接种不但保护了个体免受传染病病原体的侵袭，而且在群体中也限制了病原微生物的传播。可以说，疫苗的发明与使用，是人类文明的伟大成就之一。自200多年前牛痘疫苗的发明到今天数十种疫苗的广泛应用，就是一个人类认识并掌握使用生物技术的过程。在此过程中，疫苗经历了第一代的传统疫苗、第二代重组基因工程疫苗及第三代的核酸疫苗的发展，并已出现了以治疗为目的的治疗性疫苗。

关键词：疫苗；应用；防治；未来发展方向

疫苗是指是指为了预防、控制传染病的发生、流行，用于人体预防接种的疫苗类预防性生物制品。疫苗的发现可谓是人类发展史上一件具有里程碑意义的事件。因为从某种意义上来说人类繁衍生息的历史就是人类不断同疾病和自然灾害斗争的历史，控制传染性疾病最主要的手段就是预防，而接种疫苗被认为是最行之有效的措施。而事实证明也是如此，威胁人类几百年的天花病毒在牛痘疫苗出现后便被彻底消灭了，迎来了人类用疫苗迎战病毒的第一个胜利，也更加坚信疫苗对控制和消灭传染性疾病的作用。此后200年间疫苗家族不断扩大发展，目前用于人类疾病防治的疫苗有20多种，根据技术特点分为传统疫苗和新型疫苗。传统疫苗主要包括减毒活疫苗和灭活疫苗，新型疫苗则以亚单位疫苗、重组基因工程疫苗、核酸疫苗为主。

1疫苗的种类

1.1传统疫苗

习惯上，人们将由减毒的或灭活的病原微生物制得的、具有刺激机体产生针对病原微生物的特异抗体或细胞免疫的生物制品统称为疫苗。不过，从具体的概念上讲，由细菌制成的生物制品称为细菌性疫苗（菌苗），而由病毒、立克次体、螺旋体等制成的生物制品称为疫苗。传统疫苗包括灭活疫苗和减毒活疫苗。

灭活疫苗选用免疫原性强的病原微生物经培养，用物理或化学方法将其灭活后，再经纯化制成。灭活疫苗使用的毒种一般是强毒株，但使用减毒的弱毒株也有良好的免疫原性，如用萨宾（Sabin）减毒株生产的脊髓灰质炎灭活疫苗。

灭活疫苗已失去对机体的感染力，但仍保持其免疫原性，可以刺激机体产生相应的免疫力，抵抗野毒株的感染。灭活疫苗免疫效果良好，在2～8℃下一般可保存一年以上，没有毒力返祖的风险；但灭活疫苗进入人体后不能生长繁殖，对人体刺激时间短，要获得强而持久的免疫力，一般需要加入佐剂，且需多次、大剂量注射，并缺乏自然感染的局部免疫保护。

减毒活疫苗是采用人工定向变异的方法，或从自然界筛选出毒力高度减弱或基本无毒的活的微生物制成的疫苗。减毒活疫苗接种后，在机体内有一定的生长繁殖能力，可使机体发生类似隐性感染或轻度感染的反应，但不产生临床症状，免疫效果强而持久，一般只需接种一次，且用量较小，除刺激机体产生细胞免疫和体液免疫外，尚能产生局部免疫保护。但减毒活疫苗须在低温条件下保存及运输，有效期相对较短，存在毒力返祖的风险。

当然，传统疫苗在使用中也还存在一些问题，如用于预防结核病的卡介苗免疫效果不十分理想，全球每年死亡人数达180万，1993年曾被WHO宣布为全球紧急状态。在中国结核病及乙型肝炎发病率连续三年居监测传染病的第一、第二名，麻疹发病也呈上升趋势，这些疾病的发病状况表明，不仅需要进行发病机理上的研究，也需要进行免疫原性更好的新型疫苗的研究开发。

1.2新型疫苗

随着分子生物学理论及技术的进步，疫苗研制的理论依据和技术水平不断完善和提高，一些传统经典疫苗品种又进一步改造为新的疫苗，而另一些用经典技术无法开发的疫苗则找到了解决问题的途径。因此，针对不同传染病及非传染病的亚单位疫苗、重组疫苗、核酸疫苗等新型疫苗不断问世。 1.2.1亚单位疫苗

在大分子抗原携带的多种特异性的抗原决定簇中，只有少量抗原部位对保护性免疫应答起重要作用。通过化学分解或有控制性的蛋白质水解方法使天然蛋白质分离，提取细菌、病毒的特殊蛋白质结构，筛选出具有免疫活性的片段制成的疫苗，称为亚单位疫苗。亚单位疫苗仅有几种主要表面蛋白质，因而能消除许多无关抗原诱发的抗体，从而减少疫苗的副反应和疫苗引起的相关疾病。亚单位疫苗的不足之处是免疫原性较低，需与佐剂合用才能产生好的免疫效果，所以，若全菌（病毒）疫苗不存在严重不良反应，仍应以全菌（病毒）疫苗为首选。

利用基因工程技术，以人工方式设计和合成仅含保护作用的类似天然抗原决定簇的多肽而制成的疫苗，称为合成亚单位疫苗。目前合成亚单位疫苗研制成功并完全应用于生产实践的还不多，但越来越受到人们的重视，特别是在传统经典疫苗有所不及的传染病预防方面，将发挥重要的作用。

1.2.2重组基因工程疫苗

基因工程疫苗是使用DNA重组生物技术，把病原体外壳蛋白质中能诱发机体免疫应答的天然或人工合成的遗传物质定向插入细菌、酵母或哺乳动物细胞中，使之充分表达，经纯化后而制得的疫苗。应用基因工程技术能制出不含感染性物质的亚单位疫苗、稳定的以活病毒为载体的减毒疫苗以及能预防多种疾病的多价疫苗。这是继第一代传统疫苗之后的第二代疫苗，具有安全、有效、免疫应答长久、联合免疫易于实现等优点。

在基因工程疫苗中，比较成功的是重组HepBS蛋白（乙型肝炎病毒表面抗原蛋白）乙型肝炎疫苗，具有较好的免疫效果，现全球已有包括中国在内的150余个国家将其列入计划免疫。中国现使用的重组乙型肝炎疫苗包括中国地鼠肾细胞（CHO）表达及酵母细胞表达两种。

由于有些病原体至今不能进行人工培养，其研究工作受到限制，而减毒疫苗有潜在的恢复感染活性的危险，基因工程疫苗在一定程度上解决了上述问题。所以重组基因工程疫苗的研究方兴未艾，几乎所有的传染性疾病都有重组基因工程疫苗的研究报道，现正在研究的重组基因工程疫苗包括卡介苗重组疫苗、SARS疫苗、HIV疫苗、高致病性禽流感疫苗等，虽然被批准使用的甚少，但表现出了许多可喜的成绩。 1.2.3核酸疫苗

核酸疫苗是最近几年从基因治疗研究领域发展起来的一种全新的免疫预防制剂。所谓核酸疫苗，是指将含有编码某种抗原蛋白基因序列的质粒载体或基因序列作为疫苗，直接导入受试动物细胞内，通过宿主细胞的转录系统转录并翻译成抗原蛋白，诱导宿主产生对该抗原蛋白的免疫应答，从而使被接种者获得相应的免疫保护。目前研究使用得最多的是DNA或cDNA，所以核酸疫苗又称为DNA疫苗。核酸疫苗与传统疫苗及基因工程疫苗相比，有许多全新的潜在优势，从而被誉为第三代疫苗。核酸疫苗能诱发包括局部免疫应答和免疫记忆在内全面的免疫应答反应，有关的实验报道已涉及包括细菌、病毒、寄生虫等感染性疾病以及肿瘤预防和治疗等领域。

核酸疫苗具有许多优点，可激发机体全面的免疫应答；表达的抗原接近天然构象，免疫原性强，免疫应答持久；易于实现联合免疫；制备简单，省去了抗原提取和纯化的过程；核酸疫苗不受母源性抗体的抑制，在新生婴儿的感染防治上具有明显的优势。虽然核酸疫苗研究取得了一些可喜的成果，但在实际应用中，短期内它仍不会代替目前使用的传统疫苗。

基因免疫技术的产生无疑极大地丰富了免疫学的内容，解决了目前制剂存在的诸多问题，相信随着分子生物技术的不断发展以及人们研究的不断深入，

核酸疫苗必将为改善人类的健康作出巨大贡献。

2疫苗的应用

2.1疫苗的分类

根据《疫苗流通和预防接种管理条例》规定疾病预防性疫苗分为 2 类: 第一类疫苗和第二类疫苗。第一类疫苗是指政府免费向公民提供,公民应当依照政府的规定受种的疫苗,包括国家免疫规划确定的疫苗,省、自治区、直辖市人民政府在执行国家免疫规划时增加的疫苗以及县级以上人民政府或者其卫生主管部门组织的应急接种或者群体性预防接种所使用的疫苗；第二类：疫苗是指由公民自费并且自愿受种的其他疫苗。包括肺炎疫苗、b型流感嗜血杆菌疫苗、流感疫苗、狂犬病疫苗等。

2.2未来疾病的治疗

2.2.1用于肿瘤的治疗

抗肿瘤疫苗研究是当今世界医学界重点攻关的防癌治癌难题之一，也是我国重点发展的生物，主要有①核酸疫苗，②重组病毒、病菌疫苗，③树突状细胞疫苗，此外还有具有潜在的抗肿瘤特性的疫苗。肿瘤疫苗的治疗作用是利用肿瘤抗原进行主动免疫,刺激肌体对肿瘤的主动特异性免疫反应,以阻止肿瘤的生长、扩散与转移。

2.2.2用于心血管系统疾病的治疗

动脉粥样硬化(AS)是心血管疾病的病理学基础之一。防治AS是防治心血管疾病的根本性措施。用疫苗来防治AS是一条新途径,在这方面已取得了令人鼓舞的进展。AS是一种免疫炎症性疾病,免疫应答参与AS发展的各个环节,动脉内膜脂质积累和修饰产物的免疫应答是AS发生的关键环节。免疫缺陷小鼠与正常小鼠比较,AS的严重程度减轻70%,但血清胆固醇水平无变化。鉴于此国内外学者通过干预免疫过程来防治AS的发生和发展。 2.2.3用于高血压的治疗

血管紧张素疫苗治疗高血压病的实验研究，瑞士的Cytos生物技术公司称:从IIa期临床试验研究得到的初步结果表明,一种用于治疗高血压病的疫苗CYT006-AngQb有良好的临床开发前景:所有使用该疫苗的高血压病人体内均产生了很强的血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)抗体,并且使病人在正常活动状态下的日常血压值明显降低,而且血压降低的程度与低剂量肾素-血管紧张素抑制剂的作用强度相似。在这项双盲、安慰剂对照的实验中,72位罹患轻、中度高血压病的CYT006-AngQb组受试者先皮下注射给予2种不同剂量(100或300μg)的疫苗,并于首次注射后的第4周和第6周再分别接受注射2次。第3次注射后,病人体内的抗体达到峰值水平并能保持6周。病人的血压通过随身血压检测监护装置

进行全天候的检测。结果,CYT006-AngQb300μg组病人的平均收缩压比安慰剂组降低了5 mmHg以上,而且使用疫苗是安全的,病人均能较好耐受,主要的副作用是注射部位极其轻微的局部反应和约10%的受试者在注射疫苗后的12天内会出现轻微的流感症状。 2.2.4用于I型糖尿病的治疗

目前利用疫苗来预防 1 型糖尿病已取得很大的进展,美国 FDA公布的已进入临床研究阶段的 1 型糖尿病疫苗已有3种。

2.3人类急需的疫苗

1970年代以来，全球新发现的致人传染病病原体有40余种，如HIV病毒、引起人感染的高致病性禽流感H5N1病毒、SARS新冠状病毒、疯牛病朊病毒、猴痘病毒、莱姆病毒、埃博拉病毒、军团菌、O139霍乱弧菌等。

目前，世界各地大约有30余种包括重组基因工程疫苗、核酸疫苗及减毒活疫苗载体疫苗等在内的HIV疫苗在进行各期临床试验，但没有一种获得生产批准文号；SARS病毒灭活疫苗研究取得了一些成果，动物实验显示，疫苗不仅能完全抵抗SARS病毒的攻击，而且没有毒副作用，I期临床研究也获得成功，但真正的免疫效果，需待大量人体观察后才能作出评价；人禽流感疫苗已申请进行人体试验。但到目前为止，除少量疫苗进行了人体试验外，许多传染病尚无疫苗或仍处于临床前研究阶段。

重要传染病疫苗的相关基础免疫学研究是发展疫苗的关键环节之一，目前对这些病原体的致病机制包括免疫保护、免疫病理以及免疫逃逸机制等的认识还不十分清楚，这些研究对全面揭示病原体的致病机制及抗感染免疫机制有重要意义，将为疫苗的研制奠定理论基础。所以，针对新病原体安全有效的疫苗还有赖于基础免疫学研究的突破。