NMDA-NR2B亚基受体与神经病理性疼痛的研究进展

Ｉｔａ｜ｎａｎ　Ｍｅｄ　Ｊ，Ｄｅｃ．２０１５，Ｖｏ１．２６，Ｎｏ．２３　海南医学２０１５年１２月第２６卷第２３期　ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００３—６３５０．２０１５．２３．１２６８　・综　述・　ＮＭＤＡ—ＮＲ２Ｂ亚基受体与神经病理性疼痛的研究进展　李欢颜，阳巧云，彭良玉，旷昕　（南华大学附属第一医院麻醉科，湖南衡阳４２１０００）　【摘要】ＮＭＤＡ受体是一种谷氨酸离子型受体，在兴奋性突触可塑性中起着重要作用。现已证明　ＮＭＤＡ－ＮＲ２Ｂ亚基受体参与学习记忆、慢性疼痛、局部缺血和神经退行性疾病。ＮＲ２Ｂ亚基诱导长时程增强　（ｕ　的产生在中枢敏化及神经病理性疼痛性的形成中起着重要的作用，ＮＲ２Ｂ受体拮抗剂可以有效的治疗神经　病理性疼痛。本文就ＮＭ］）Ａ—ＮＲ２Ｂ亚基受体与神经病理性疼痛的研究做一综述。　【关键词】ＮＲ２Ｂ亚基；ＮＭＤＡ受体；神经病理性疼痛　【中图分类号】Ｒ７４１．０２　【文献标识码】Ａ　【文章编号】ｌＯ０３—６３５０（２Ｏ１５）２３—３５Ｏ３—０４　神经病理性疼痛是由于神经系统损伤或者功能　白激酶的磷酸化位点，例如ＰＫＣ和酪氨酸激酶等Ⅳ　。　失调而引起的疼痛，可被分为外周神经病理性疼痛和　在早期发育阶段，含有丰富的ＮＲ２Ｂ，但随着年龄的　中枢神经病理性疼痛。神经病理性疼痛会导致长期　增加而逐渐下降，并且受限于前脑，包括皮层、海马、　痛苦和生活质量下降，但是治疗后只有少数患者痛苦　纹状体、丘脑和嗅球　】。ＮＲ２Ｂ亚基参与机体的生理　得以减轻，对于患者和医疗工作者的治疗都是一个巨　功能，例如学习、记忆；同时参与病理生理疾病，如慢　大挑战［１－２１。近年来随着对疼痛的深入研究，中枢敏　性疼痛、局部缺血和神经退行性疾病　。含有ＮＲ２Ｂ　化被认为在神经病理性疼痛的发展和维持中起重要　亚基的ＮＭＤＡ受体具有如下特点：（１）对Ｃａ２　有高度　作用，而ＮＭＤＡ－ＮＲ２Ｂ亚基受体在疼痛传递和突触　通透性；（２）对谷氨酸有较高的亲和力Ⅲ；（３）由其介导　可塑性上成为治疗神经病理性疼痛的重要靶点　。　的兴奋性突触后电位（ＥＰＳＰｓ）增加明显；（４）与胞内的　本文主要介绍ＮＭＤＡ　ＮＲ２Ｂ亚基受体结构功能和在　钙调蛋白激酶ＣａＭＫＩＩ的亲和力较高　。　神经病理性疼痛发生中的机制以及治疗前景。　２　ＮＲ２Ｂ亚基在神经病理性疼痛发生中的机制　１　ＮＭＤＡ－ＮＲ２Ｂ亚基受体的结构功能　中枢敏化为在刺激、炎症和神经损伤后疼痛通路　１．１　ＮＭＤＡ受体结构分布ＮＭＤＡ受体是一　中神经元功能增加，突触后膜兴奋性和突触效能增　种谷氨酸离子型受体，在兴奋性突触可塑性中起着重　加，同时躯体感觉神经元突触可塑性增强［３１。ＮＭＤＡ　要作用　。ＮＭＤＡ受体有３种成分结构不同的亚基复　受体激活在脊髓背角中触发中枢敏化是必不可少的，　合物：８个不同的ＮＲ１亚基由单个基因选择性剪接产　特别是ＮＲ２Ｂ亚基［４Ｊ。而ＮＲ２Ｂ亚基调控神经病理性　生；４个不同的ＮＲ２亚基（ＮＲ２Ａ、ＮＲ２Ｂ、ＮＲ２Ｃ和　疼痛的机制是由多重因素组成的，因此必须明确神经　ＮＲ２Ｄ）和２个Ｎ－Ｒ３亚基（ＮＲ３Ａ和ＮＲ３Ｂ）由６个独立　病理性疼痛和ＮＲ２Ｂ亚基的调节机制。　基因编码。功能性ＮＭＤＡ受体包括异源ＮＲ１亚基加　２．１　ＮＲ２Ｂ亚基与ＬＴＰ　Ｑｕ等【“　结扎ＳＤ大鼠Ｌ　上一个或多个ＮＲ２Ａ—Ｄ亚基，最常见的包括两个ＮＲ１　脊神经背角神经根远端后，在鞘内注射ＮＲ２Ｂ拮抗剂　亚基与相同或不同的两个ＮＲ２亚基。ＮＲ１亚基分布　Ｒｏ２５－６９８１后热敏和机械敏下降；电生理学结果显示　在中枢神经系统任何位置；而ＮＲ２亚基局限性分布　ＷＤＲ神经元电活动被抑制。同时有研究证明脊髓背　并且数量表达与发育相关，ＮＲ２Ａ位于脑和脊髓，　角ＧＡＢＡ能神经元去抑制后ＮＲ２Ｂ亚基表达增加　。　ＮＲ２Ｂ位于前脑和脊髓浅表板层ｔ　。　因此，通过脊髓背角伤害性突触传递诱发的ＬＴＰ，进　１．２　ＮＲ２Ｂ亚基结构功能ＮＲ２Ｂ亚基是一种　而导致中枢敏化和神经病理性疼痛与激活脊髓　膜蛋白，分子量为１７０～１８０　ｋＤ。它由四个不同调节　ＮＭＤＡ—ＮＲ２Ｂ亚基受体有关。ＮＭＤＡ受体诱导ＬＴＰ　单位组成：细胞外有两大区域，氨基端结合域（Ｎａｎ９）　的主要机制是它的电压依赖性。在静息电位时　和结合谷氨酸的ｓ１一ｓ２激动剂结合域（ＡＢＤ）；跨膜区　ＮＭＤＡ受体处于非活动状态，为了激活突触上的　域包括三个跨膜片段和一个折返环路，形成离子通道　ＮＭＤＡ受体，首先谷氨酸需要被释放，并结合于　并且类似一个倒置的　通道；羧基端胞质区是结合蛋　ＮＭＤＡ—ＮＲ２Ｂ亚基受体；第二，突触后膜需要去极　基金项目：国家自然科学基金（编号：８１３００９７１）　通讯作者：旷昕。Ｅ—ｍａｉ￣：ｋｘ６９２４＠１２６．ｅｏｍ　・３５０３－　海南医学２０１５年１２月第２６卷第２３期　Ｈａｉｎａｎ　Ｍｅｄ　Ｊ，Ｄｅｃ．２０１５，Ｖｏｉ．２６，Ｎｏ．２３　化，使得细胞外的Ｍｇ　移除。ＮＭＤＡ受体介导的Ｃａ２　酸化ＮＲ２Ｂ在总ＮＲ２Ｂ的比例明显增加。Ｌｕｏ等　发　从细胞外进入突触后细胞，然后释放一系列突触后信　现肠易激综合征（ＩＢＳ）大鼠脊髓背角ＮＲ２Ｂ亚基表达　在鞘内注射酪氨酸激酶抑制剂后显著下降。　号分子”　１。ＮＲ２Ｂ亚基含有环磷腺苷效应元件结合蛋　量增加，白（ＣＲＥＢ），可耦合增加的Ｃａ２　，当大量Ｃａ２　从细胞外　因此，ＮＲ２Ｂ亚基激活是由酪氨酸磷酸化调控，同时　内流时导致细胞外调节蛋白激酶（Ｅ　磷酸化，从而　在神经病理性疼痛中由酪氨酸引起ＮＲ２Ｂ亚基磷酸　激活ＣＲＥＢ调节转录因子　；同时内流的Ｃａｚ　与调钙　化是中枢敏化的重要机制。现有许多丝氨酸　氨酸　　蛋白（ＣａＭ）结合使ＣａＭ磷酸化，激活突触后膜　磷酸化位点已在ＮＭＤＡ受体亚单位被确定，例如：ＡＭＰＡＲ，使更多的Ｃａ　内流【４】。因此耦合和内流增加　ＰＫＡ、ＰＫ、ＣａＭ￣Ｉ，这些激酶可以调控ＮＭＤＡ受体细　的Ｃａ　形成正反馈加强ＮＲ２Ｂ功能进一步诱导ＬＴＰ。　胞内运输或者离子通道特性，造成突触强度变化引起　２．２　ＮＲ２Ｂ亚基与突触后密度（ＰＳＤ）ＰＳＤ９５是　多种形式突触可塑性口　。ＮＲ２Ｂ亚基的具有７个位于　膜一相关鸟苷酸激酶（ＭＡＧＵＫｓ）家族中的一员，包括Ｎ　末端三个ＰＤＺ区域，中间区域一个Ｓｃｒ同源区３（ＳＨ３）　和ｃ末端一个鸟苷酸激酶样（ＧＫ）区域。其中第二个　ＰＤＺ区域在Ｃ端含有一个ＰＤＺ结合基序（ｔＳＸＶ），可以　结合ＮＭＤＡ－ＮＲ２Ｂ亚基，从而介导ＮＭＤＡ受体功能；　ＰＳＤ－９５还能结合多种信号分子从而激活下游信号级　联。ＰＳＤ－９５同时含有网架结构，可以锚定和集合突　触后谷氨酸受体并将Ｆｙｎ激酶带到底物ＮＲ２Ｂ附近，　在突触可塑性和神经发展中有重要作用　卅　。Ｂａ等　在左旋多巴引起的运动障碍（ＬＩＤ）大鼠纹状体内注射　ＰＳＤ－９５ｍＲＮＡ反义寡核苷酸（ＰＳＤ一９５　ＡＳＯ），免疫印　迹和免疫沉淀的结果显示ＮＲ２Ｂ酪氨酸磷酸化减少　并且减弱ＮＲ２Ｂ与Ｆｙｎ反应；此结果说明抑制　ＰＳＤ－９５下调ＮＭＤＡＲ激活同时对ＬＩＤ有治疗作用。　有实验证明，向鞘内注射模拟肽Ｍｙｒ－ＮＲ２Ｂ９ｃ干扰　ＰＳＤ一９５和ＮＲ２Ｂ反应，从而减轻骨性癌痛ｍ】。无论　ＮＲ２Ｂ还是ＰＳＤ一９５都分布在脊髓灰质，分布最密集　的地方在表面板层，因此他们是接收终端伤害感受器　的理想位置　１。ＰＳＤ一９３也是膜一相关鸟苷酸激酶　（ＭＡＧｔ￣）家族中主要成员，含有ＰＤＺ、ＳＨ３、ＧＫ三个　区域。ＰＳＤ一９３通过ＰＤＺ区域在突触后密度特异性　结合ＮＭＤＡ受体Ｃ端，是耦联ＮＭＤＡ激活的特定细　胞内重要信号分子口　。近来，Ｚｈａｎｇ等　观察ＰＳＤ一９３　敲除（ＫＯ）／ｂ鼠大脑中动脉闭塞（ＭＣＡＯ）后，ＴＴＣ染色　结果显示梗死面积明显减少；Ｗｅｓｔｅｍ　ｂｌｏｔ结果显示　Ｔｙｒ１４７２－ＮＲ２Ｂ磷酸化减少并且影响ＮＲ２Ｂ和Ｆｙｎ相　互作用。也就是说ＰＳＤ９３缺失抑制Ｆｙｎ介导的　ＮＲ２Ｂ磷酸化并且保护局部脑缺血。同时在ＳＤ大鼠　体内研究中，干扰ＰＳＤ－９３已被证明在减轻外周损伤　引起的神经病理性疼痛和ＣＦＡ引起的炎性疼痛　。　２－３　ＮＲ２Ｂ亚基磷酸化ＮＲ２Ｂ亚基羧基端主　要作用是翻译后酶的修饰，如磷酸化　。磷酸化调控　许多细胞过程，包括蛋白活性、定位、流动性和蛋白相　互作用　。Ｘｕ等　证明在持续炎症性反应（ＣＦＡ）后磷　．３５０４・　突触后密度（ＰＳＤ）的酪氨酸磷酸化位点，Ｔｙｒ１４７２是主　要的磷酸化位点。Ｙ１４７２含有酪氨酸基础内在基序　（ＹＥＫＬ），直接与ＡＰ一２适配器中链结合。ＮＲ２Ｂ亚基　Ｙ１４７２磷酸化后中断其结合，由此抑制ＮＲ２Ｂ介导的　内吞作用　，　。Ａｂｅ等口　在Ｌ　脊神经断离小鼠脊髓　免疫荧光结果中发现在Ｉ、Ⅱ板层ｐＹ１４７２一ＮＲ２Ｂ明　显增加，而口服ＮＲ２Ｂ拮抗剂ＣＰ一１０１，６０６后接近于　正常水平；并且在Ｆｙｎ基因敲除小鼠术后，免疫荧光　显微镜下几乎无ｐＹ１４７２－ＮＲ２Ｂ。因此，Ｆｙｎ激酶激　活ＮＲ２Ｂ亚基Ｔｙｒ１４７２磷酸化对维持神经病理性疼　痛是必不可少的。最近的研究表明，酪氨酸磷酸化　的ＮＲ２Ｂ亚基由ＳＴＥＰ（富含酪氨酸酶纹状体）控制，　ＳＴＥＰ对亚基在Ｙ１４７２上有去磷酸化作用，增加　ＮＭＤＡ受体内吞　。　２．４　ＮＲ２Ｂ亚基棕榈酰化除了磷酸化，另一种　蛋白修饰类型是调控蛋白定位和功能，称为修饰后棕　榈酰化。由半胱氨酸残基的硫酯键共价结合棕榈酰　蛋白，与磷酸化相似的，这种修饰是不稳定和可逆　的。棕榈酸是一个含有饱和脂肪酸的１６碳，是大脑　中最丰富的脂肪酸［２９－３０１。ＮＲ２Ａ和ＮＲ２Ｂ棕榈酰在皮　质神经有两种不同的半胱氨酸群：棕榈酰化近膜区域　的第一簇（Ｃｙｓ　Ｃｌｕｓｔｅｒ　Ｉ），控制表面ＮＭＤＡ受体稳定　表达和其内在结构并且在细胞表面稳定调控ＮＲ２Ａ／　Ｂ酪氨酸磷酸化；第二簇（Ｃｙｓ　Ｃｌｕｓｔｅｒ　ＩＩ）在Ｃ末端中　间区，由棕榈酰转移酶ＧＯＤＺ棕榈酰化，去棕榈酰化　是由于受体在高尔基体聚集并减少表面ＮＭＤＡ受体　表达ｐ”。Ｘｉａ等　证明在慢性背角神经根压迫模型　（ＣＣＤ）过程中ＮＲ２Ｂ棕榈酰化水平显著增加并且其上　调与ＮＲ２Ｂ　Ｔｙｒ１４７２磷酸化同步；术后１４　ｄ在大鼠鞘　内注射２－ＢＰ后，一种棕榈酰化抑制剂：ＮＲ２Ｂ棕榈酰　化和磷酸化下调。因此棕榈酰化是引起神经病理性　疼痛的重要组成部分，可能会成为治疗慢性疼痛的潜　在靶点。　２．５　ＮＲ２Ｂ亚基泛素化泛素化作为又一个翻　Ｈａｉｎａｎ　Ｍｅｄ　Ｊ，Ｄｅｃ．２０１５，Ｖｏ１．２６，Ｎｏ．２３　海南医学２０１５年ｌ２月第２６卷第２３期　译后修饰，可以改变突触蛋白的构成和功能，人们对　展，但是还未成为批准的药物，因为它具有ｈＥＲＧ　Ｋ　它的认识也日渐增加。泛素是一种含有７６个氨基酸　通道介导的心脏毒性并且口腔生物利用度低［３９］。Ｔａｎ　４０１鞘内注射针对ＮＲ２Ｂ亚基的ｓｉＲＮＡ后，减少了由　的蛋白，在ＡＴＰ依赖性酶反应中共价连接底物，并分　等［为泛素激酶Ｅ１、泛素结合Ｅ２和泛素连接酶Ｅ３。泛素　外周炎症引起的疼痛反应。但是ＮＲ２Ｂ。ｓｉＲＮＡ沉默　化要求同时作用Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３，它紧密调控所有细胞，有　基因时间短，而ｓｈＲＮＡ构建短发卡ＲＮＡ干扰真核表　对脊髓ＮＲ２Ｂ有长期而稳定的基因沉默。近　精确的时间和空间性，并且Ｅ３是通过酶识别产生特　达载体，异性反映的关键组成部分口　１。Ｅ３与ＮＲ２Ｂ亚基反应　来，Ｚｈａｎｇ等　在脚底注入１％福尔马林的小鼠中鞘内　ｓｈＲＮＡ，引起ＮＲ２Ｂ亚基沉默并且减少了　作为一个可能的机制，对ＮＭＤＡＲ同时进行磷酸化和　注射ＮＲ２Ｂ—　泛素化调控。有报道，Ｍｉｂ一２作为一种新型Ｅ３连接　伤害性疼痛。４结语　酶，它泛素化ＮＭＤＡ－ＮＲ２Ｂ受体，从而增加Ｔｙｒ磷酸　综上所述，ＮＭＤＡ．ＮＲ２Ｂ亚基受体在疼痛传递　化依赖行为ｐ　１。　２．６突触前ＮＲ２Ｂ亚基谷氨酸是主要的快速　和突触可塑性上有重要作用。但是还有很多机制尚　兴奋性递质在中枢系统中，主要作用于突触后受体介　未了解，ＮＲ２Ｂ亚基除了酪氨酸磷酸化位点与神经病　　导兴奋神经传递口　。现已证明释放的谷氨酸与突触　理性疼痛相关外，还含有丝氨酸　氨酸磷酸化位点；泛素化和谷氨酸调节突触前ＮＭＤＡ受体　后膜ＮＭＤＡ－ＮＲ２Ｂ亚基受体结合引起突触后膜去极　棕榈酰化、是否能作为治疗神经病理性疼　化从而导致ＬＴＰｔ“　，却很少研究突触前ＮＲ２Ｂ对神经　的具体机制尚不明确，病理性疼痛的影响。最近有研究表明成年大鼠在外　痛的新靶点？虽然，随着人们对神经性病理疼痛的深　ＮＲ２Ｂ亚基拮抗剂比ＮＭＤＡ受体拮抗剂具有　周神经损伤情况下，从脊髓初级传人中枢的释放的谷　入了解，但是针对　氨酸调节突触前ＮＭＤＡ受体，而突触前ＮＭＤＡ受体　更强的止痛效果并产生更少的副作用，ＮＲ２Ｂ亚基下游蛋白，鞘内注射ＮＲ２Ｂ沉默基因或者　主要由ＮＲ２Ｂ组成；同时Ｗｅｓｔｅｒｎ　ｂｌｏｔ结果证明在大　鼠脊髓损伤同侧背角神经根ＮＲ２Ｂ受体蛋白表达增　反义寡核苷酸来治疗神经病理性疼痛，可能完全会避　免产生副作用而成为新的研究靶点。　多”　。Ｗｉｎｄ—ｕｐ是Ｃ一纤维初级传人神经受电刺激诱　参考文献　发，脊髓神经元兴奋性随其频率增加，从而增加脊髓　【ｌ】Ｙａｈ　ＸＳ，Ｊｉａｎｇ　ＥＳ，Ｍｅｉ　Ｇ，ｅｔ　ａ１．Ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ　ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ　ｏｆｐｒｅｓｙｎａｐ—　神经元和疼痛的电活动　。谷氨酸激活突触前　ｔｉｅ　ＮＭＤＡ　ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ　ｅｎｈａｎｃｅｓ　ｇｌｕｔａｍａｔｅ　ｒｅｌｅａｓｅ　ｆｒｏｍ　ｔｈｅ　ｐｒｉｍａｒｙ　ＮＭＤＡ受体就是一种Ｗｉｎｄ．ｕｐ现象，所以抑制突触前　ＮＲ２Ｂ亚基激活可以有效的减少谷氨酸释放，从而减　轻疼痛。　３　ＮＲ２Ｂ亚基的治疗前景　ａｆｆｅｒｅｎｔｓｉｎｔｈｅ　ｓｐｉｎａｌ　ｄｏｒｓａｌ　ｈｏｒｎｉｎ　ａ　ｒａｔｍｏｄｅｌ　ｏｆｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃｐａｉｎ　［３３．Ｊ　Ｐｈｙｓｉｏｌ，２０１３，５９１（７）：２００１－２０１９．　［２］Ｚｈｏｕ　Ｈ　Ｃｈｅｎ　ＳＲ，Ｐａｎ　ＨＬ．Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ　Ｎ—ｍｅｔｈｙｌ—Ｄ・ａｓｐａｒｔａｔｅ　ｒｅｃｅｐ—　ｔｏｔｓ　ｆｏｒ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｆ　ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｅ　ｐａｉｎ【Ｊ］．Ｅｘｐｅｒｔ　Ｒｅｖ　Ｃｌｉｎ　Ｐｈａｒｍａ—　ｃｏｌ，２０１　１，４（３）：３７９—３８８．　［３１　Ｌａｔｒｅｍｏｌｉｅｒｅ　Ａ，Ｗｏｏｌｆ　ＣＪ．Ｃｅｎｔｒａｌ　Ｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎ：Ａ　Ｇｅｎｅｒａｔｏｒ　ｏｆ　Ｐａｉｎ　Ｈｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ　ｂｙ　Ｃｅｎｔｒａｌ　Ｎｅｕｒａｌ　Ｐｌａｓｔｉｃｉｔｙ［Ｊ】．Ｊ　Ｐａｉｎ，２００９，　１Ｏ（９）：８９５—９２６．　ＮＭＤＡ受体阻滞剂ＭＫ－８０１在很大程度上抑制　脊髓背角的中枢敏化现象，但是具有严重的副作　用，例如：学习和记忆障碍、感觉或运动障碍、机能　亢进等口＇３７］Ｏ近来有报道，在ＳＮＬ大鼠中鞘内注射　［４］Ｌａｒｓｓｏｎ　Ｍ．Ｉｏｎｏｔｒｏｐｉｃ　Ｇｌｕｔａｍａｔｅ　Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ　ｉｎ　Ｓｐｉｎａｌ　Ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｖｅ　Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎ［３３．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ，２００９，４０（３）：２６０—２８８．　ＮＲ２Ｂ亚基的选择性抑制剂ＲＯ２５—６９８１，镇痛和抗痛　觉过敏作用具有剂量依赖性而不引起运动功能障碍；　［５１　Ｄｉｎｇｌｅｄｉｎｅ　Ｒ，Ｂｏｒｇｅｓ　Ｂｏｗｉｅ　Ｄ，ｅｔ　ａ１．Ｔｈｅ　ｇｌｕｔａｍａｔｅ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ｉｏｎ　ｃｈａｎｎｅｌｓ［Ｊ】．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ　Ｒｅｖ，１９９９，５Ｉ：７－６１．　另一种ＮＭＤＡ一２Ｂ受体拮抗剂ｉｆｅｎｐｒｏｄｉｌ显著抑制机　械异常性疼痛，但不是热痛觉过敏　１。ＮＲ２Ｂ亚基的　选择性抑制剂在治疗神经性病理疼痛中，对于　［６】Ｍｏｎｙｅｒ　Ｈ，Ｓｐｒｅｎｇｅｌ　Ｒ，Ｓｃｈｏｅｐｆｅｒ　ｅｔ　ａ１．Ｈｅｔｅｒｏｍｅｒｉｃ　ＮＭＤＡ　ｒｅ—　ｃｅｐｔｏｒｓ：ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　ａｎｄ　ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ　ｄｉｓｔｉｎｃｔｉｏｎ　ｏｆ　ｓｕｂｔｙｐｅｓ［３．Ｓｃｉ—　ｅｎｃｅ，Ｉ９９２，２５６：１２１７—１２２１．　ＮＭＤＡ受体拮抗剂有更强的止痛效果，并且降低了　其严重的副作用，有其下原因：第一，Ｒｏ　２５—６９８１对　ＮＲ１／ＮＲ２Ｂ比ＮＲ１／ＮＲ２Ａ受体更具选择性，是其的　５　０００倍［３８】’而ＮＲ２Ｂ参与神经中枢机体的疼痛行为；　第二，由于ＮＲ２Ｂ在脊髓浅层分布比较局限　，所以产　生的副作用更小。　ＮＲ２Ｂ选择性拮抗剂在动物实验中有很大的进　［７１　Ｍｏｎｙ　Ｌ，Ｋｅｗ　ＪＮ，Ｇｕｎｔｈｏｒｐｅ　ＭＩ，ｅｔ　ａ１．Ａｌｌｏｓｔｅｒｉｃ　ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ　ｏｆ　ＮＴ￣２Ｂ—ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ　ＮＭＤ　Ａｒｅｃｅｐｔｏｒｓ：ｍｏｌｅｃｕｌｒ　ｍｅｃｈａｎｉａｓｍｓ　ａｎｄ　ｈｅｒａｐｅｕｔｉｔｃ　ｐｏｔｅｎｔｉａｌ［３．Ｂｒｉｉｔｓｈ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２００９，１５７　（８）：１３０１一Ｉ３１７．　［８１　Ｍｏｎｙｅｒ　Ｈ，Ｂｕｍａｓｈｅｖ　Ｎ，Ｌａｕｒｉｅ　ＤＪ，ｅｔ　ａ１．Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ　ａｎｄ　ｒｅ—　ｇｉｏｕａｌ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｉｎｔｈｅ　ｒａｔｂｒａｉｎ　ａｎｄｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ　ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ　ｏｆｆｏｕｒ　ＮＭＤＡ　ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ［Ｊ】．Ｎｅｕｒｏｎ，１９９４，１２：５２９—５４０．　［９１　Ｑｉｕ　Ｓ，Ｌｉ　Ｘ　Ｚｈｕｏ　Ｍ．Ｐｏｓｔ—ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ　ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ　ｏｆＮＭＤＡ　ｒｅ—　ｃｅｐｔｏｒ　ＧｌｕＮ２Ｂ　ｓｕｂｕｎｉｔ　ａｎｄ　ｉｔｓ　ｒｏｌｅｓ　ｉｎ　ｃｈｒｏｎｉｃ　ｐａｉｎ　ａｎｄ　ｍｅｍｏｒｙ　・３５０５・　海南医学２０１５年ｌ２月第２６卷第２３期　叨．Ｓｅｍｉｎａｒｓ　ｉｎ　Ｃｅｌｌ＆Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ　Ｂｉｏｌｏｇｙ，２０１　１，２２（５）：　５２１—５２９．　Ｈａｉｎａｎ　Ｍｅｄ　Ｊ，Ｄｅｃ．２０１５，Ｖｏ１．２６，Ｎｏ．２３　Ｆｙｎ－ｍｅｄｉａｔｄ　Ｔｙｒｏｓｉｅｎｅ　Ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ　Ｓｉｅｓ　ｏｎ　ＧｌｔｕＲｅｐｓｉｌｏｎ　２　ｆＮＲ２Ｂ）Ｓｕｂｕｎｉｔ　ｏｆ　ｈｅ　Ｎ・ｔＭｅｔｈｙｌ－Ｄ－ａｓｐａｒｔａｔｅ　Ｒｅｃｅｐｔｏｒ［Ｊ】．Ｊ　Ｂｉｏ—　ｌｏｇｉｃａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０００，２７６（１）：６９３—６９９．　ｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ　ｏｆ　ＮＭＤＡ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ＮＲ２Ｂ　ｓｕｂｕｎｉｔ　ａｔ　Ｔｙｒ１４７２　ｉｓ　ｅｓｓｅｎ—　［１０】Ｙａｓｈｉｒｏ　Ｋ，Ｐｈｉｌｐｏｔ　ＢＤ．Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ　ｏｆ　ＮＭＤＡ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ｓｕｂｕｎｉｔ　ｅｘ—　Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２００８，５５（７）：１０８１—１０９４．　【１１】Ｑｕｘｘ，Ｃａｉ　Ｊ，ＬｉＭＪ，ｅｔ　ａ１．Ｒｏｌｅ　ｏｆｔｈｅ　ｓｐｉｎａｌ　ｃｏｒｄＮＲ２Ｂ－ｃｏｎｔａｉｎ—　ｐｒｅｓｓｉｏｎ　ａｎｄ　ｉｔｓｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ　ｆｏｒ　ＬＴＤ，ＬＴＰ，ａｎｄ　ｍｅｔａｐｌａｓｔｉｃｉｔｙ［Ｊ］．　［２７】Ａｂｅ　Ｌ　Ｍａｔｓｕｍｕｒａ　Ｓ，Ｋａｔａｎｏ　Ｌ　ｅｔ　ａ１．Ｆｙｎ　ｋｉｎａｓｅ—ｍｅｄｉａｔｅｄ　ｐｈｏｓ—　ｔｉａｌ　ｆｏｒ　ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ　ｏｆ　ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ　ｐａｉｎ［Ｊ】．Ｅｕｒｏｐｅａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，２００５，２２（６）：１４４５—１４５４．　［２８】Ｃｈｅｎ　ＢＳ，Ｒｏｃｈｅ　ＫＷ．Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ　ｏｆＮＭＤＡ　Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ　ｂｙ　Ｐｈｏｓｐｈｏｒ－　ｉｎｇ　ＮＭＤＡ　ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　ｏｆ　ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ　ｐａｉｎ田．　Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２００９，２１５（２）：２９８—３０７．　【１２】Ｃａｎ　Ｊ，Ｙａｎｇ　Ｘ，Ｌｉｎ　ＹＮ，ｅｔ　ａ１．ＧＡＢＡｅｒｇｉｃ　ｄｉｓｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ　ｉｎｄｕｃｅｄ　ｐａｉｎ　ｈｙｐｅｒｓｅｎｓｉｉｔｖｉｔｙ　ｂｙ　ｕｐｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ　ＮＭＤＡ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ　ｉｎ　ｙｌａｆｉｏｎ【Ｊ】．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２００７，５３（３）：３６２—３６８．　【２９】Ｈａｙａｓｈｉ　Ｒｕｍｂａｕｇｈ　Ｇ，Ｈｕｇａｎｉｒ　ＲＬ．Ｄｉｆｅｒｅｎｔｉａｌ　ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ　ｏｆ　ＡＭＰＡ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ｓｕｂｕｎｉｔ　ｔｒａｆｆｉｃｋｉｎｇ　ｂｙ　ｐａｌｍｉｔｏｙｌａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｗｏ　ｄｉｔｓｔｉｎｃｔ　ｓｐｉｎａｌ　ｄｏｒｓａｌ　ｈｏｍ［Ｊ］．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２０１１，６０：９２１—９２９．　【１３】Ｚｈｕｏ　Ｍ．Ｐｌａｓｔｉｃｉｙ　ｏｆ　ｔＮＭＤＡ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ＮＲ２Ｂ　ｓｕｂｕｎｉｔ　ｉｎ　ｍｅｍｏｒｙ　ｓｉｔｅｓ【Ｊ】．Ｎｅｕｒｏｎ，２００５，４７（５）：７０９—７２３．　ａｎｄ　ｃｈｒｏｎｉｃ　ｐａｉｎ［Ｊ】．Ｍｏｌ　Ｂｒａｉｎ，２００９，２：４．　［１４】Ｄｏｓｅｍｅｅｉ　Ａ，Ｍａｋｕｓｋｙ　ＡＪ，Ｊａｎｋｏｗｓｋａ－Ｓｔｅｐｈｅｎｓ　Ｅ，ｅｔ　ａ１．Ｃｏｍｐｏｓｉ—　ｔｉｏｎ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｓｙｎａｐｔｉｃ　ＰＳＤ－－９５　ｃｏｍｐｌｅｘ田．Ｍｏｌ　Ｃｅｌｌ　Ｐｒｏｔｅｏｍｉｃｓ，　２００７．６：１７４９—１７６０．　【１５】Ｋｏｒｎａｕ　ＨＣ，Ｓｃｈｅｎｋｅｒ　ＬＷ，Ｋｅｎｎｅｄｙ　ＭＢ，ｅｔ　ａ１．Ｄｏｍａｉｎ　ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ　ｂｅｔｗｅｅｎ　ＮＭＤＡ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ｓｕｂｕｎｉｔｓ　ａｎｄ　ｔｈｅ　ｐｏｓｔｓｙｎａｐｔｉｃ　ｄｅｎｓｉｙｔ　ｐｒｏ－　ｔｃｉｎ　ＰＳＤ一９５【Ｊ］．Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９５，２６９：１７３７—１７４０．　【１６】Ｂａ　Ｍ，Ｋｏｎｇ　Ｍ，Ｍａ　Ｇ．Ｐｏｓ￣ｙｎａｐｔｉｃ　ｄｅｎｓｉｙｔ　ｐｒｏｔｅｉｎ　９５一ｒｅｇｕｌａｔｅｄ　ＮＲ２Ｂ　ｔｙｒｏｓｉｎｅ　ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｎｉｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ　ｏｆ　Ｆｙｎ、ｖｉｔｈ　ＮＲ２Ｂ　ｉｎ　ｌｅｖｏｄｏｐａ—ｉｎｄｕｃｅｄ　ｄｙｓｋｉｎｅｓｉａ　ｒａｔ　ｍｏｄｅｌｓ【Ｊ】．Ｄｒｕｇ　Ｄｅｓ　Ｄｅｖｅｌ　Ｔｈｅｒ，２０１５．９：１９９－２０６．　［１７】Ｄ’ＭｅＵｏ　Ｒ，Ｍａｒｃｈａｎｄ　Ｅ　Ｐｅｚｅｔ　Ｓ，ｅｔ　ａ１．Ｐｅｒｔｕｒｂｉｎｇ　ＰＳＤ－－９５　ｉｎｔｅｒｎｅ—　ｔｉｏｎｓ　ｗｉｔｈ　ＮＲ２Ｂ－ｓｕｂｔｙｐｅ　ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ　ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ　ｓｐｉｎａｌ　ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｖｅ　ｐｌａｓｔｉｃｉｔｙ　ａｎｄ　ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ　ｐａｉｎ【Ｊ］．Ｍｏｌ　Ｔｈｅｒ，２０１　ｌ，１９（１ｏ）：　１７８０—１７９２．　［１８】Ｌｉｕ　Ｙ，Ｃｕｉ　Ｘ，Ｓｕｎ　ＹＥ，ｅｔ　ａ１．Ｉｎｔｒａｔｈｅｃａｌ　ｉ￣ｅｃｔｉｏｎ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｐｅｐｔｉｄｅ　ｍｙｒ－ＮＲ２Ｂ９ｃ　ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ　ｂｏｎｅ　ｃａｎｃｅｒ　ｐａｉｎ　ｖｉａ　ｐｅｒｔｕｒｂｉｎｇ　Ｎ－ｍｅｔｈ－　ｙｌ－Ｄ－ａｓｐａｒｔａｔｅ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ＰＳＤ一９５　ｐｒｏｔｅｉｎ　ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ　ｉｎ　ｍｉｃｅ【Ｊ】．　Ａｎｅｓｔｈ　Ａｎａｌｇ，２０１４，１　ｌ８（６）：１３４５・１３５４．　［１９】Ｐｏｌｇ／ｔｒＥ，ＷａｔａｎａｂｅＭ，ＨａｒｔｍａｎｎＢ，ｅｔａ１．Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆＡＭＰＡ　ｒｅ—　ｃｅｐｔｏｒ　ｓｕｂｕｎｉｔｓ　ａｔ　ｓｙｎａｐｓｅｓ　ｉｎ　ｌａｍｉｎａｅ　Ｉ－ＩＩＩ　ｏｆ　ｈｔｅ　ｒｏｄｅｎｔ　ｓｐｉｎａｌ　ｄｏｒ－　ｓａｌｈｏｍ田．ＭｏｌＰａｉｎ，２００８，４：５．　［２０】Ｂｒｎｅｍａｎ　ＪＥ，Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈｅｒｓｏｎ　ＫＳ，Ｃｒａｖｅｎ　ＳＥ，ｅｔ　ａ１．Ｃｌｏｎｉｎｇ　ａｎｄ　ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｐｏｓｍｙｎａｐｔｉｃ　ｄｅｎｓｉｔｙ　９３，ａ　ｎｉｔｒｉｃ　ｏｘｉｄｅ　ｓｙｎｔｈａｓｅ　ｉｎｔｅｒａｃｔｉｎｇ　ｐｒｏｔｅｉｎ［Ｊ】．Ｊ　Ｎｅｕｒｏｓｃｉ，１９９６，１６：７４０７－７４１５．　［２１］Ｚｈａｎｇ　ＭＱ，Ｌｉ　Ｌ，Ｃｈｅｎ　Ｊ，ｅｔ　ａ１．ＰＳＤ一９３　ｄｅｌｅｔｉｏｎ　ｉｎｈｉｂｉｔｓ　Ｆｙｎ－ｍｅｄｉ—　ａｔｅｄ　ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ　ｏｆ　ＮＲ２Ｂ　ａｎｄ　ｐｒｏｔｅｃｔｓ　ａｇａｉｎｓｔ　ｆｏｃａｌ　ｃｅｒｅｂｒａｌ　ｉｓｃｈｅｍｉａ［Ｊ］．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ　Ｄｉｓ，２０１４，６８：１０４一ｌｌ１．　［２２］ＺｈａｎｇＢ，Ｔａｏ　Ｆ，Ｌｉａｗ　ｗＪ，ｅｔ　ａ１．Ｅｆｆｅｃｔｏｆｋｎｏｃｋｄｏｗｎｏｆｓｐｉｎａｌ　ｃｏｒｄ　ＰＳＤ—　９３／ｃｈａｐｓｉｎ—’１　１０　ｏｎ　ｐｅｒｓｉｓｔｅｎｔ　ｐａｉｎ　ｉｎｄｕｃｅｄ　ｂｙ　ｃｏｍｐｌｅｔｅ　Ｆｒｅｕｎｄｓ　ａｄｊｕｖａｎｔ　ａｎｄ　ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ　ｎｅｒｖｅ　ｕｒｙ【Ｊ］．Ｐａｉｎ，２００３，１０６　（１）：ｌ８７—１９６．　【２３】Ｘｕ　Ｌ，Ｐａｎ　Ｚｈｕ　Ｑ，ｅｔ　ａ１．Ｔｈｅ　ｒａｃｕａｔｅ　Ｓｒｃ　ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ—ｉｎｄｕｃｅｄ　ｐｈｏｓ—　ｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ　ｏｆ　ＮＲ２Ｂ　ＮＭＤＡ　ｓｕｂｕｎｉｔ　ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｓｅ　ｔｏ　ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ　ｐａｉｎｉｎｒａｔｓ［Ｊ］．Ｊ　Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ，２０１２，１０８（１１）：３０２４－３０３３．　［２４】Ｌｕｏ　ＸＱ，Ｃａｉ　ＱＹ，Ｃｈｅｎ　ｅｔ　ａ１．Ｔｙｒｏｓｉｎｅ　ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｔｈｅ　ＮＲ２Ｂ　ｓｕｂｕｎｉｔ　ｏｆ　ｈｔｅ　ＮＭＤＡ　ｅｒｃｅｐｔｏｒ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｓｐｉｎａｌ　ｃｏｒｄ　ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓ　ｔｏ　ｃｈｒｏｎｉｃ　ｖｉｓｃｅｒａｌ　ｐａｉｎ　ｉｎ　ｒａｔｓ【Ｊ】．Ｂｒａｉｎ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２０ｔ４，１５４２：　１６７—１７５．　［２５】Ｌｅｅ　ＨＫ．Ｓｙｎａｐｔｉｃ　ｐｌａｓｔｉｃｉｙｔ　ａｎｄ　ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ【Ｊ】．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　＆Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，２００６，ｌ　１２：８１０—８３２．　［２６］Ｎａｋａｚａｗａ　ＴＳ，Ｋｏｍａｉ　Ｓ，Ｔｅｚｕｋａ　ｅｔ　ａ１．Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ　ｏｆ　・３５０６・　［３０】Ｆｕｋａｔａ　Ｙ，Ｆｕｋａｔａ　Ｍ．Ｐｒｏｔｅｉｎ　ｐａｌｍｉｏｔｙｌａｔｉｏｎ　ｉｎ　ｎｅｕｒｏｎａｌ　ｄｅｖｅｌｏｐ—　ｍｅｎｔ　ａｎｄ　ｓｎｙａｐｔｉｃ　ｐｌａｓｔｉｃｉｔｙ【Ｊ】．Ｎａｔ　Ｒｅｖ　Ｎｅｕｍｓｃｉ，２０１０，ｌ１（３）：　１　６１—１７５．　【３１】Ｈａｙａｓｈｉ　Ｔ’ＴｈｏｍａｓＧＭ，ＨｕｇａｎｉｒＲＬ．Ｄｕａｌ　ｐａｌｍｉｔｏｙｌａｔｉｏｎ　ｏｆＮＲ２　ｓｕｂｕｎｉｔｓ　ｒｅｇｕｌａｔｅｓＮＭＤＡ　ｒｅｃｅｐｔｏｒｔｒａｆｉｆｃｋｉｎｇ［Ｊ】．Ｎｅｕｒｏｎ，２００９，６４　（２）：２１３—２２６．　［３２】Ｘｉａ　Ｃｕｉ　Ｓｈｉ　Ｈ，ｅｔ　ａ１．Ｔｈｅ　ｅｆｆｅｃｔ　ｏｆ　ＮＲ２Ｂ　ｓｕｂｎｎｉｔ　ｐａｌｍｉ—　ｔｏｙｌａｔｉｏｎ　ａｔ　ｔｈｅ　ｓｐｉｎａｌ　ｌｅｖｅｌ　ａｆｔｅｒ　ｃｈｒｏｎｉｃ　ｄｏｒｓａｌ　ｒｏｏｔ　ｇａｎｇｌｉａ　ｃｏｍ—　ｐｍｓｓｉｏｎ　ｉｎ　ｒａｔｓ［Ｊ】．Ａｎｅｓｔｈ　Ａｎａｌｇ，２０１４，１　１９（５）：１２０８—１２１４．　［３３】Ｇｌｉｃｌｃｍａｎ　ＭＨ，Ｃｉｅｈａｎｏｖｅｒ　Ａ．Ｔｈｅ　ｕｂｉｑｎｉｔｉｎ－ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ　ｐｒｏｔｅｏｌｙｔ－　ｉｃ　ｐａｔｈｗａｙ：ｄｅｓｔｒｕｃｔｉｏｎ　ｆｏｒ　ｔｈｅ　ｓａｋｅ　ｏｆ　ｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎ【Ｊ】．Ｐｈｙｓｉｏｌ　Ｒｅｖ，２ｏｏ２．８２：３７３－４２８．　［３４】ＪｕｒｄＲ，ＴｈｏｒｎｔｏｎＣ，ＷａｎｇＪ，ｅｔａ１．Ｍｉｎｄｂｏｍｂ－２ｉｓａｎＥ３ｌｉｇａｓｅｔｈａｔ　ｕｂｉｑｕｉｔｉｎａｔｅｓ　ｔｈｅ　Ｎ－ｍｅｔｈｙｌ－Ｄ－ａｓｐａｒｔａｔｅ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ＮＲ２Ｂ　ｓｕｂｕｎｉｔ　ｉｎ　ａ　ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ　ｍａｎｎｅｒ［Ｊ】．Ｊ　Ｂｉｏｌ　Ｃｈｅｍ，２００８，２８３（１）：　３０１．３１０．　［３５】ＭｃＲｏｂｅｒｔｓ　ＪＡ，Ｅｎｎｅｓ　ＨＳ，Ｍａｒｖｉｚｏｎ　ＪＣ，ｅｔ　１ａ．Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ　ｋｎｏｃｋｄｏｗｎ　ｏｆＮＭＤＡ　ｒｅｃｅｐｔｏｒｓｉｎ　ｐｒｉｍａｒｙ　ａｆｆｅｒｅｎｔｎｅｕｒｏｎｓ　ｄｅｃｒｅａｓｅｓ　ｐａｉｎｄｕｒ－　ｉｎｇ　ｐｈａｓｅ　２　ｏｆ　ｔｈｅ　ｆｏｒｍａｌｎｉ　ｔｅｓｔ［Ｊ】．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，２０１０，１７２：　４７４－４８２．　［３６】Ｄａｖｉｅｓ　ＳＮ，Ｌｏｄｇｅ　Ｄ．Ｅｖｉｄｅｎｃｅ　ｆｏｒ　ｎｉｖｏｌｖｅｍｅｎｔ　ｏｆ　Ｎ—ｍｅｔｈｙｌａｓｐａｒ－　ｔａｌｅ　ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ　ｉｎ“ｗｉｎｄ－ｕｐ”ｏｆｃｌａｓｓ　２　ｎｅｕｒｏｎｅｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｄｏｒｓａｌ　ｈｏｒｎ　ｏｆ　ｈｔｅｒａｔ【Ｊ】．ＢｒａｉｎＲｅｓ，ｌ９８７，４２４：４０２－４０６．　［３７】Ｊｅｖｔｏｖｉｃ－Ｔｏｄｏｒｏｖｉｃ、‘ＷｏｚｎｉａｋＤＦ，Ｐｏｗｅｌｌ　Ｓ，ｅｔａ１．Ｃｌｏｎｉｄｉｎｅｐｏｔｅｎ—　ｔｉａｔｅｓ　ｔｈｅ　ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｅ　ｐａｉｎ－ｒｅｌｉｅｖｉｎｇ　ａｃｔｉｏｎ　ｏｆ　ＭＫ一８０１　ｗｈｉｌｅ　ｐｒｅ－　ｖｅｎｔｉｎｇ　ｉｓｔ　ｎｅｕｒｏｔｏｘｉｃ　ａｎｄ　ｈｙｐｅｒａｃｔｉｖｉｙｔ　ｓｉｄｅ　ｅｆｆｅｃｔｓ［Ｊ】．Ｂｒａｉｎ　Ｒｅｓ，　１９９８，７８１（１—２】：２０２—２１１．　［３８】Ｆｉｓｃｈｅｒ　Ｇ，Ｍｕｔｅｌ、‘Ｔｒｕｂｅ　Ｇ，ｅｔ　ａ１．Ｒｏ２５—６９８１，ａ　ｈｉｇｈｌｙ　ｐｏｔｅｎｔａｎｄ　ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ　ｂｌｏｃｋｅｒ　ｏｆ　Ｎ・－ｍｅｔｈｙｌ・－Ｄ・・ａｓｐａｒｔａｔｅ　ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ　ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ　ｔｈｅ　ＮＲ２Ｂ　ｓｕｂｕｎｉｔ［Ｊ】．Ｊ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ　Ｅｘｐ　ｈＴｅｒ，１９９７，２８３（３）：１２８５—１２９２．　［３９］Ｋｅｗ　ＩＮ，Ｋｅｍｐ　ＪＡ．Ｉｏｎｏｔｒｏｐｉｃ　ａｎｄ　ｍｅｔａｂｏｔｏｒｐｉｃ　ｇｌｕｔａｍａｔｅ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ　ａｎｄ　ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ［Ｊ］．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（Ｂｅｒ１），２００５，　ｌ７９：４—２９．　【４０】ＴａｎＰＨ，ＹａｎｇＬＣ，ＳｈｔｈＨＣ，ｅｔａ１．Ｇｅｎｅ　ｋｎｏｃｋｄｏｗｎｗｉｔｈｉｎｔｒａｔｈｃｃａｌ　ｓｉＲＮＡ　Ｏｆ　ＮＭＤＡ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ＮＲ２Ｂ　ｓｕｂｔｍｉｔ　ｒｅｄｕｃｅｓ　ｆｏｒｍａｌｎｉ—ｉｎｄｕｃｅｄ　ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｏｎｉｎｔｈｅｒａｔ［Ｊ］．ＧｅｎｅＴｈｅｒａｐｙ，２００５，ｌ２（１）：５９—６６．　［４１】ＺｈａｎｇＲＸ，ＹａｎＸＢ，ＧｕＹＨ，ｅｔａ１．Ｇｅｎｅ　ｓｉｌｅｎｃｉｎｇｏｆＮＲ２Ｂ－ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ　ＮＭＤＡ　ｒｅｃｅｐｔｏｒｂｙｉｎｔｒａｔｈｅｃａｌ　ｅｅｔｉｏｎｏｆｓｈｏ￣ｈａｉｒｐｉｎＲＮＡ　ｒｅｄｕｃｅｓ　ｆｏｒｍａｌｉｎ－ｉｎｄｕｃｅｄ　ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｏｎ　ｉｎ　Ｃ５７ＢＬ／６　ｍｏｕｓｅ【Ｊ］．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆＮｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，２０１３，１２３（９）：６５　６５６．　（收稿Ｅｌ期：２０１５．０５－０９】