结直肠癌中EGFR蛋白的表达及其临床病理意义

·ｌ０－　中国实用医刊２０１８年３月第４５卷第５期Ｃｈｉｎｅｓｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｒａｃｔｉｃａｌ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｍａｒ．２０１８，Ｖｏ１．４５，Ｎｏ．５　结直肠癌中ＥＧＦＲ蛋白的表达及其临床病理意义　王倩王超群沈湘萍黄必飞　赵永明　邵俊康徐婷婷吴丹丹　３２２１００　浙江省东阳市人民医院病理科（王倩、王超群、黄必飞、邵俊康、徐婷婷、吴丹丹），肿瘤外　科（赵永明）；３２２１００　东阳市红十字会医院病理科（沈湘萍）　通信作者：王超群，Ｅｍａｉｌ：ｅｈａｏｑｕｎｗ８６９＠１６３．ｅｏｍ　ＤＯＩ：１０．３７６０／ｅｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１６７４—４７５６．２０１８．０５．００４　【摘要】　目的　探讨表皮生长因子受体１（ＥＧＦＲ一１）蛋白在结直肠癌患者中的表达及其临床病理意义。　方法结果应用免疫组织化学ＥｎＶｉｓｉｏｎ二步法检测２６０例结直肠癌患者的原发灶、各类型转移灶组织（其中原发灶２６０　①ＥＧＦＲ蛋白在结直肠正常组织和结直肠癌组织中的阳性率分别为７．８％（５／６４）和８１．５％（２１２／２６０），差异　例；淋巴结转移灶５２例，肝转移灶７例，肺转移灶６例）和６４例结直肠正常组织中ＥＧＦＲ蛋白的表达。　有统计学意义（Ｐ＝０．０００）。②结直肠癌原发灶、淋巴结转移灶、肝转移灶、肺转移灶组织中ＥＧＦＲ蛋白阳性率分别　为８１．５％（２１２／２６０）、９０．４％（４７／５２）、８５．７％（６／７）、８３．３％（５／６），差异均未见统计学意义（Ｐ＞０．０５）。③ＥＧＦＲ　蛋白表达与结直肠癌患者各项临床病理特征之间均无相关性（Ｐ均＞０．０５）。结论达显著增强，在结直肠癌发生发展中起重要作用。　ＥＧＦＲ在结直肠癌组织中的表　【关键词】表皮生长因子受体１；结直肠癌；免疫组化　基金项目：浙江省金华市科技计划项目（２０１６４－０４２）　Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　ＥＧＦＲ　ｉｎ　ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ　Ｃａｎｃｅｒ　ａｎｄ　ｉｔｓ　ｓｉｇｎｉｉｆｃａｎｃｅ　ｉｎ　ｃｌｉｎｉｃｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ　Ｗａｎｇ　Ｑｉａｎ，　Ｗａｎｇ　Ｃｈａｏｑｕｎ，Ｓｈｅｎ　Ｘｉａｎｇｐｉｎｇ，Ｈｕａｎｇ　Ｂｉｆｅｉ，Ｚｈａｏ　Ｙｏｎｇｍｉｇ，Ｓｈａｏ　Ｊｕｎｋａｎｇ，Ｘｕ　Ｔｉｎｎｇｔｉｎｇ，Ｗｕ　Ｄａｎｄａｎ　Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ　ｏｆＰａｔｈｏｌｏｇｙ，Ｄｏｎｇｙａｎｇ　Ｐｅｏｐｌｅ’ｓ　Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｄｏｎｇｙａｎｇ　３２２１００，Ｃｈｉｎａ（Ｗａｎｇ　Ｑ，Ｗａｎｇ　ＣＱ，　Ｈｕａｎｇ　ＢＦ，Ｓｈａｏ　ＪＫ，Ｘｕ　ＴＴ，Ｗｕ　ＤＤ）；Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ　ｏｆ　Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，Ｄｏｎｇｙａｎｇ　Ｒｅｄ　Ｃｒｏｓｓ　Ｈｏｓｐｉｔａｌ，　Ｄｏｎｇｙａｎｇ　３２２１００，Ｃｈｉｎａ（Ｓｈｅｎ　ＸＰ）；Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ　ｏｆ　Ｔｕｍｏｒ　Ｓｕｒｇｅｒｙ，Ｄｏｎｇｙａｎｇ　Ｐｅｏｐｌｅ’ｓ　Ｈｏｓｐｉｔａｌ，　Ｄｏｎｇｙａｎｇ　３２２１００，Ｃｈｉｎａ（Ｚｈａｏ　ＹＭ）　Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇ　ａｕｔｈｏｒ：Ｗａｎｇ　Ｃｈａｏｑｕｎ．Ｅｍａｉｌ：ｃｈａｏｑｕｎｗ８６９＠１６３．ｃｏｍ　【Ａｂｓｔｒａｃｔ】　Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ　Ｔｏ　ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅ　ｔｈｅ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　ｅｐｉｄｅｒｍａｌ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　１（ＥＧ—　ＦＲ　１）ｐｒｏｔｅｉｎ　ｉｎ　ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ　ｃａｎｃｅｒ　ａｎｄ　ｔｏ　ｅｖａｌｕａｔｅ　ｉｔｓ　ｃｌｉｎｉｃｏｐａｔｈ０１ｏｇｉｃａ１　ｓｉｇｎｉｉｆｃａｎｃｅ．Ｍｅｔｈｏｄｓ　Ｔｈｅ　ｉｍ—　ｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｅａｌ　ＥｎＶｉｓｉｏｎ　ｍｅｔｈｏｄ　ｗａｓ　ｕｓｅｄ　ｔｏ　ｅｖａｌｕａｔｅ　ｔｈｅ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　ＥＧＦＲ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｉｓｓｕｅ　ｏｆ　ｐｒｉｍａｒｙ　ｌｅｓｉｏｎ　ａｎｄ　ｖａｒｉｏｕｓ　ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ　ｏｆ　２６０　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ　ｃａｎｃｅｒ（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ　２６０　ｃａｓｅｓ　ｏｆ　ｐｒｉ—　ｍａｒｙ　ｌｅｓｉｏｎ；５２　ｃａｓｅｓ　ｏｆ　ｌｙｍｐｈ　ｎｏｄｅ　ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ，７　ｃａｓｅｓ　ｏｆ　ｈｅｐａｔｉｃ　ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ，６　ｃａｓｅｓ　ｏｆ　ｐｕｌｍｏｎａｒｙ　ｍｅ—　ｔａｓｔａｓｉｓ）ａｎｄ　ｉｎ　ｔｈｅ　６４　ｃａｓｅｓ　ｏｆ　ｎｏｒｍａｌ　ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ　ｔｉｓｓｕｅｓ．Ｒｅｓｕｌｔｓ①ＥＧＦＲ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｒａｔｅｓ　ｉｎ　ｎｏｒｍａｌ　ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ　ｔｉｓｓｕｅｓ　ａｎｄ　ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ　ｃａｎｃｅｒ　ｗｅｒｅ　７．８％（５／６４）ａｎｄ　８１．５％（２１２／２６０），ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅ—　ｌｙ．Ｔｈｅｒｅ　ｗａｓ　ａ　ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ　ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ　ｉｎ　ＥＧＦＲ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｒａｔｅｓ　ｂｅｔｗｅｅｎ　ｎｏｒｍａｌ　ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ　ｔｉｓｓｕｅｓ　ａｎｄ　ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ　ｃａｎｃｅｒ　ｔｉｓｓｕｅｓ（Ｐ：０．０００）．②ＥＧＦＲ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｒａｔｅｓ　ｉｎ　ｐｒｉｍａｒｙ　ｌｅｓｉｏｎ，ｌｙｍｐｈ　ｎｏｄｅ　ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ，ｈｅｐａｔｉｃ　ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ　ａｎｄ　ｐｕｌｍｏｎａｒｙ　ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ　ｗｅｒｅ　８　１．５％（２　１　２／２６０），９Ｏ．４％　（４７／５２），８５．７％（６／７）ａｎｄ　８３．３％（５／６），ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ，ａｎｄ　ｔｈｅｒｅ　ｗａｓ　ｎｏ　ｓｉｇｎｉｉｆｃａｎｔ　ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ　．（Ｐ＞０．０５）．⑧Ｔｈｅ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　ＥＧＦＲ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ｗａｓ　ｕｎｒｅｌａｔｅｄ　ｗｉｔｈ　ｔｈｅ　ｃ１ｉｎｉｃｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ　ｆｅａｔｕｒｅｓ　ｏｆ　ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ　ｃａｎｃｅｒ　ｐａｔｉｅｎｔｓ（，＞０．０５）．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎｓ　Ｔｈｅ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　ＥＧＦＲ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ｉｎｃｒｅａｓｅ　ｉｎ　ｃｏｌｏｒ—　ｅｃｔａｌ　ｃａｎｃｅｒ，ａｎｄ　ｉｔ　ｐｌａｙｓ　ａｌｌ　ｉｍｐｏｒｔａｎｔ　ｒｏｌｅ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　ａｎｄ　ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ　ｃａｎｃｅｒ．　【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】　Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　１；Ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ　ｃａｎｃｅｒ；Ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　Ｆｕｎｄ　ｐｒｏｇｒａｍ：Ｓｃｉｅｎｃｅ　ａｎｄ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ　Ｐｒｏｊｅｅｔ　ｏｆ　Ｊｉｎｈｕａ（２０１６－４－０４２）　结直肠癌（ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ　ｃａｎｃｅｒ，ＣＲＣ）是一种常见的　消化道恶性肿瘤，其发病率和死亡率均位于恶性肿瘤　中国实用医刊２０１８年３月第４５卷第５期Ｃｈｉｎｅｓｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆＰｒａｃｔｉｃａｌ　ＭｅｄＭｎｅ，Ｍａｒ．２０１８，Ｖｏ１．４５，Ｎｏ．５　·１ｌ·　前列，且近年发病率有增长趋势　Ｉ』。表皮生长因子受　体１（ｅｐｉｄｅｒｍａｌ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　１，ＥＧＦＲ－１）是一　种具有酪氨酸激酶活性的跨膜糖蛋白受体，活化后通　过激活一系列胞内信号途径，导致细胞增殖，血管生　统计学意义（Ｐ＝０．０００）。ＣＲＣ原发灶、淋巴结转移　灶、肝转移灶、肺转移灶组织中ＥＧＦＲ蛋白阳性率分别　为８１．５％（２１２／２６０）、９０．４％（４７／５２）、８５．７％（６／７）、　８３．３％（５／６）。ＥＧＦＲ蛋白在原发灶、淋巴结转移灶和　远处转移灶（肝和肺）中ＥＧＦＲ蛋白的阳性率比较差　异均未见统计学意义（Ｐ均＞０．０５）。　２．２　ＣＲＣ原发灶中ＥＧＦＲ蛋白表达与患者临床病理　成，肿瘤发生和转移。ＥＧＦＲ在多种肿瘤侵袭转移过　程中发挥了重要作用，且与患者预后相关。在ＣＲＣ组　织中，ＥＧＦＲ高表达与患者预后较差相关　ｊ。但目前　关于ＣＲＣ组织中ＥＧＦＲ蛋白表达的报道，因评分标准　特征的关系：ＣＲＣ原发灶中ＥＧＦＲ蛋白表达与患者年　龄、性别、肿瘤发生部位、组织学分化程度、有无淋巴结　和研究人群的差异，不同研究间ＥＧＦＲ蛋白阳性率存　在较大差异，且关于ＥＧＦＲ在原发灶和转移灶中的表　达差异尚存在争议　ｊ。因此，我们通过免疫组化　ＥｎＶｉｓｉｏｎ二步法检测结直肠正常组织、ＣＲＣ原发灶和　转移灶（淋巴结、肝和肺）中的ＥＧＦＲ表达情况，以进　一步探讨ＥＧＦＲ在结直肠癌发生发展中的作用。　Ｉ资料与方法　１．１一般资料：收集２００８－－２０１４年２６０例ＣＲＣ患者　的病理资料，其中原位ＣＲＣ石蜡标本２６０例，淋巴结　转移灶石蜡标本５２例，肝转移灶石蜡标本７例，肺转　移灶石蜡标本６例，正常结直肠组织石蜡标本６４例。　ＣＲＣ患者中男１５７例，女１０３例；年龄２４～９３岁，中位　年龄７Ｏ岁；结肠癌１１９例，直肠癌１４１例；高分化腺癌　３６例，中分化腺癌１９５例，低分化腺癌２９例。ＴＮＭ分　期：Ｉ期３３例，Ⅱ期１１０例，Ⅲ期１０２例，Ⅳ期１５例。　所有患者术前均未做任何抗肿瘤治疗。　１．２免疫组化染色：手术切除标本以１０％甲醛溶液　固定，经石蜡包埋后连续切片。免疫组化染色运用　ＥｎＶｉｓｉｏｎ二步法：切片脱蜡至水后，用枸橼酸盐缓冲液　高压热修复２　ｒａｉｎ，０．３％Ｈ　Ｏ　室温孵育１０　ｍｉｎ，兔抗　人ＥＧＦＲ多克隆抗体（克隆号：１００５，Ｓａｎｔａ　Ｃｒｕｚ公司）　以１：１００稀释，室温孵育１　ｈ，然后用ＥｎＶｉｓｉｏｎ二步法　试剂盒（购自丹麦Ｄａｋｏ公司）染色，室温孵育４０　ｍｉｎ，　ＤＡＢ显色剂显色５～８　ｍｉｎ，苏木素复染２　ｍｉｎ，梯度酒　精脱水后封蜡。　１．３免疫组化结果评价：ＥＧＦＲ染色主要定位于细胞　膜和（或）细胞浆。本研究以≥１０％结直肠上皮细胞　或肿瘤细胞可见弱或强的胞膜着色视为阳性。染色结　果由２位病理医师独立判读。　１．４统计学方法：应用ＳＰＳＳ　２３．０统计软件对数据进　行分析处理。样本率比较应用）（　检验。Ｐ＜０．０５为　差异有统计学意义。　２结果　２．１　ＥＧＦＲ蛋白在结直肠组织中的表达及分布：ＥＧ．　ＦＲ蛋白主要定位于结直肠上皮细胞或肿瘤细胞胞膜　中。ＥＧＦＲ蛋白在结直肠正常组织和ＣＲＣ中的阳性　率分别为７．８％（５／６４）和８１．５％（２１２／２６０），差异有　转移、有无远处转移、浸润深度、临床分期等临床病理　特征均无关（尸均＞０．０５）。见表１。　表１　ＥＧＦＲ表达与患者临床病理特征的关系［例（％）］　·１２·　中国实用医刊２０１８年３月第４５卷第５期Ｃｈｉｎｅｓｅ　Ｊｏｕｒｎ￣ｏｆ　Ｐｒａｃｔｉｃａｌ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｍａｒ．２０１８，Ｖｏ１．４５，Ｎｏ．５　３讨论　ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ　ｃａｎｃｅｒ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｔｕｍｏｒｓ　ｔｈａｔ　ｄｏ　ｎｏｔ　ｅｘｐｒｅｓｓ　ｔｈｅ　ｅｐｉｄｅｒ－　ＥＧＦＲ是表皮生长因子受体家族中的一员，具有　酪氨酸激酶活性，是一种跨膜糖蛋白受体，包括胞外配　ｅｒａｌ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ｂｙ　ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｅｈｅｍｉｓｔｒｙ［Ｊ］．Ｊ　Ｃｌｉｎ　Ｏｎ—　ｃｏｌ，２００５，２３（９）：１８０３－１８１０．ＤＯＩ：１０．１２００／ＪＣ０．２００５．０８．０３７．　［３］Ｓｃａｒｔｏｚｚｉ　Ｍ，Ｂｅａｒｚｉ　Ｉ，Ｂｅｒａｒｄｉ　Ｒ，ｅｔ　ａ１．Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ　ｒｅ—　ｃｅｐｔｏｒ（ＥＧＦＲ）ｓｔａｔｕｓ　ｉｎ　ｐｒｉｍａｒｙ　ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ　ｔｕｍｏｒｓ　ｄｏｅｓ　ｎｏｔ　ｃｏｒｒｅｌａｔｅ　ｗｉｔｈ　ＥＧＦＲ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｉｎ　ｒｅｌａｔｅｄ　ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ　ｓｉｔｅｓ：ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ　ｆｏｒ　基结合区、跨膜亲脂片段和胞内酪氨酸激酶区。当配　体与胞外区结合后，ＥＧＦＲ通过激活酪氨酸激酶启动　一系列信号通路调节细胞各方面功能　。目前，已有　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｗｉｔｈ　ＥＧＦＲ—ｔａｒｇｅｔｅｄ　ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ　ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ［Ｊ］．Ｊ　Ｃｌｉｎ　Ｏｎ—　ｃｏｌ，２００４，２２（２３）：４７７２－４７７８．ＤＯＩ：１０．１２００／ＪＣＯ．２００４．００．１１７．　大量研究证实ＥＧＦＲ参与了非小细胞肺癌、胃癌、乳腺　癌等多种肿瘤的发生和进展，其高表达或异常活化激　活下游信号通路进而导致肿瘤增殖、侵袭和转移＿８　Ｊ。　［４］Ｙａｒｏｍ　Ｎ，Ｍａｒｇｉｎｅａｎ　Ｃ，Ｍｏｙａｎａ　Ｔ，ｅｔ　ａ１．ＥＧＦＲ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｖ￣ｒｉａｎｃｅ　ｉｎ　ｐａｉｒｅｄ　ｃｏｌｏｒｃｃｔｌａ　ｃａｎｃｅｒ　ｐｒｉｍａｒｙ　ａｎｄ　ｍｅｔａｓｔａｉｔｃ　ｔｕｍｏｒｓ［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ　近年来已有一些研究显示了ＥＧＦＲ蛋白在ＣＲＣ中的　表达情况，但各项研究的结果差异较大。国外有研究　显示其阳性表达率为５０％～９７％ｌ９］，而吕洋等ｌ＿１。。用　６７５例ＣＲＣ石蜡标本得出ＥＧＦＲ阳性表达率仅为　２１．３３％。本研究结果显示，ＥＧＦＲ在ＣＲＣ中的阳性表　达率为８１．５％，我们认为各项研究结果的差异可能是　由于样本量、实验人群、评判标准等的差异造成的。本　研究结果还提示ＥＧＦＲ在ＣＲＣ中的表达显著高于正　常肠黏膜组织，与先前的多项研究结果一致　ｎ　，说　明ＥＧＦＲ在结直肠癌的发生过程中起了重要的作用。　关于ＥＧＦＲ在ＣＲＣ原发灶和转移灶中的表达情　况目前已有部分研究报道　Ｊ，但这些研究结果尚存　在争议。ｈａｌｉａｎｏ等　发现ＥＧＦＲ表达情况在原发灶　和转移灶中基本一致；Ｋｕｒａｍｏｃｈｉ等　研究结果亦显　示ＣＲＣ患者原发灶和转移灶ＥＧＦＲ　ｍＲＮＡ的表达水　平并没有差异。然而，Ｓｃａｒｔｏｚｚｉ等　研究结果显示　５　１％病例的原发肿瘤ＥＧＦＲ表达与其对应的转移灶表　达不一致，其中３６％病例为原发灶阳性，其对应的转　移灶为阴性，另外１５％病例为原发灶阴性，而其对应　的转移灶为阳性；Ｙａｒｏｍ等　也发现ＣＲＣ原发灶和转　移灶中ＥＧＦＲ表达存在部分病例不一致性。本研究结　果显示，ＥＧＦＲ蛋白阳性率在淋巴结转移灶与原发灶　中并无明显差异，与Ｉｔａｌｉａｎｏ等　的研究结果一致。　关于ＥＧＦＲ高表达影响ＣＲＣ进展的机制目前已　有较多研究报道，如ＥＧＦＲ通过下游ＭＡＰＫ或ＡＫＴ信　号通路影响ＣＲＣ发生发展　卜　ｊ。然而关于肿瘤中调　控ＥＧＦＲ表达的上游机制目前仅见少数报道。Ｚｈａｎｇ　等＿】　报道ｍｉＲ一１４３通过抑制ＥＧＦＲ表达，进而抑制非　小细胞肺癌癌细胞增殖能力。ｍｉＲ一１４３在ＣＲＣ中是　否也以ＥＧＦＲ为靶点，目前尚未见相关报道。我们将　在后续研究中进一步阐明ＥＧＦＲ促进ＣＲＣ进展的相　关机制。　参考文献　［１］　ＪｅｍａｌＡ，ＢｒａｙＦ，ＣｅｎｔｅｒＭＭ，ｃｔ　ａ１．Ｇｌｏｂａｌ　ｃａｎｃｅｒ　ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ［Ｊ］．ＣＡ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｊ　Ｃｌｉｎ，２０１１，６１（２）：６９－９０．ＤＯＩ：１０．３３２２／ｃａａｃ．２０１０７．　［２］　Ｃｈｕｎｇ　ＫＹ，Ｓｈｉａ　Ｊ，Ｋｅｍｅｎｙ　ＮＥ，ｅｔ　ａ１．Ｃｅｔｕｘｉｍａｂ　ｓｈｏｗｓ　ａｃｔｉｖｉｔｙ　ｉｎ　Ｂｉｏｌ　Ｔｈｅｒ，２０１０，１０（５）：４１６－４２１．　［５］Ｉｔａｌｉａｎｏ　Ａ，Ｓａｉｎｔ—Ｐａｕｌ　ＭＣ，Ｃａｒｏｌｉ＋Ｂｏｓｃ　ＦＸ，ｃｔ　ａ１．Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ（ＥＧＦＲ）ｓｔａｔｕｓ　ｉｎ　ｐｒｉｍａｒｙ　ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ　ｔｕｍｏｒｓ　ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ　ｗｉｔｈ　ＥＧＦＲ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｉｎ　ｅｒｌａｔｅｄ　ｍｅｔａｓｔｍｉｃ　ｓｉｔｅｓ：ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ　ａｎｄ　ｃｌｉｎｉ—　ｃａｌ　ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ［Ｊ］．Ａｎｎ　Ｏｎｃｏｌ，２００５，１６（９）：１５０３·１５０７．ＤＯ１：１０．　１０９３／ａｎｎｏｎｃ／ｍｄｉ２８２．　［６］Ｋｕｒａｍｏｃｈｉ　Ｈ，Ｈａｙａｓｈｉ　Ｋ，Ｎａｋａｊｉｍａ　Ｇ，ｅｔ　ａ１．Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃ—　ｔｏｔ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ（ＥＧＦＲ）ｍＲＮＡ　ｌｅｖｅｌｓ　ａｎｄ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｌｅｖｅｌｓ　ｉｎ　ｐｒｉｍａｒｙ　ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ　ｃａｎｃｅｒ　ａｎｄ　ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇ　ｌｉｖｅｒ　ｍｅｔａｓｔａｓｅｓ［Ｊ］．　Ｃａｎｃｅｒ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２０１０，６５（５）：８２５－８３１．ＤＯＩ：１０．１００７／　ｓｏ０２８Ｏ—ｏｏ９—１０８７－５．　［７］Ｊｏｆｉｓｓｅｎ　ＲＮ，Ｗａｌｋｅｒ　Ｆ，Ｐｏｕｌｉｏｔ　Ｎ，ｅｔ　１ａ．Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ　ｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ　ｒｅ—　ｃｅｐｔｏｒ：ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ　ｏｆ　ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ　ａｎｄｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ［Ｊ］．Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔｌａ　Ｃｅｌｌ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００３，２８４（１）：３１－５３．　［８］Ａｎｓｑｕｅｒ　Ｙ，Ｍａｎｄｅｌｂｍｔ　Ｌ，Ｌｅｈｙ　Ｔ，ｅｔ　ａ１．Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　ＢＲＣＡ１，　ＨＥＲ一１（ＥＧＦＲ）ａｎｄ　ＨＥＲ－２　ｉｎ　ｓｐｏｒａｄｉｃ　ｂｒｅａｓｔ　ｃａｎｃｅｒ　ａｎｄ　ｒｅｌａｔｉｏｎ－　ｓｈｉｐｓ　ｔｏ　ｏｔｈｅｒ　ｃｌｉｎｉｃ０ｐａｔｌｌ０１ｏ　ｃａ１　ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ　ｆｅａｔｕｒｅｓ［Ｊ］．　Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ，２００５，２５（６Ｃ）：４５３５－４５４１．　［９］Ｐａｐａｇｉｏｒｇｉｓ　ＰＣ，Ｚｉｚｉ　ＡＥ，Ｔｓｅｌｅｎｉ　Ｓ，ｅｔ　ａ１．Ｔｈｅ　ｐａｔｔｅｒｎ　ｏｆ　ｅｐｉｄｅｒｍａｌ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ｖａｒｉａｔｉｏｎ　ｗｉｔｈ　ｄｉｓｅａｓｅ　ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ　ａｎｄ　ａｇｇ［ｅｓ—　ｓｉｖｅｎｅｓｓ　ｉｎ　ｃｏｌｏｒｅｃｔｌａ　ｃａｎｃｅｒ　ｄｅｐｅｎｄｓ　ｏｎ　ｔｕｍｏｒ　ｌｏｃａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｏｎｃｏｌ　Ｌｅｔｔ，２０１２，３（５）：１１２９—１１３５．ＤＯＩ：１０．３８９２／ｏ１．２０１２．６２１．　［１Ｏ］吕洋，陈薇，赵坡．结直肠癌组织ＥＧＦＲ基因表达及其与ｌ临床意义　的研究［Ｊ］．中华肿瘤防治杂志，２００８，１５（３）：２０６－２１０．ＤＯＩ：１０．　３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７３－５２６９．２００８．０３．０１２．　［１１］万相斌，韩广森，潘志忠，等．生长因子及其受体和ＣＯＸ－２过表达　对结直肠癌转移及预后影响的探讨［Ｊ］．中华肿瘤防治杂志，　２００８，１５（３）：１９３—１９７．ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７３—５２６９．２００８．０３．　００９．　［１２］Ｃｅｎｔｕｏｆｉ　ＳＭ，Ｇｏｍｅｓ　ＣＪ，Ｔｒｕｊｉｌｌｏ　Ｊ，ｅｔ　ａ１．Ｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃ　ａｃｉｄ　ｍｅｄｉａｔｅｓ　ｎｏｎ—．ｃａｎｏｎｉｃＭ　ＥＧＦＲ·－ＭＡＰＫ　ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ　ｔｈｒｏｕｇｈ　ｔｈｅ　ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ　ｏｆ　ｃａｌｃｉ—　ｕｍ　ｓｉｇｎａｌｉｎｇ　ｉｎ　ｃｏｌｏｎ　ｃａｎｃｅｒ　ｃｅｉｌｓ［Ｊ］．Ｂｉｃｏｈｉｍ　Ｂｉｏｐｈｙｓ　Ａｃｔａ，２０１６，　１８６１（７）：６６３￣７０．ＤＯＩ：１０．１０１６／ｊ．ｂｂａｌｉｐ．２０１６．０４．００６．　［１３］Ｃｈｉｎ　ＣＣ，Ｌｉ　ＪＭ，Ｌｅｅ　ＫＦ，ｅｔ　ａ１．Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ　Ｂ２一ＡＲ　ｂｌｏｃｋａｇｅ　ｓｕｐｐｒｅｓ—　ｓｅｓ　ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ　ｃａｎｃｅｒ　ｇｒｏｗｔｈ　ｔｈｒｏｕｇｈ　ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ　ｏｆ　ＥＧＦＲ—Ａｋｔ／ＥＲＫ１／２　ｓｉｇｎａｌｉｎｇ，ＧＩ－Ｐｈａｓｅ　ａｒｒｅｓｔ，ａｎｄ　ａｐｏｐｔｏｓｉｓ［Ｊ］．Ｊ　Ｃｅｌｌ　Ｐｈｙｓｉｏｌ，２０１６，　２３１（２）：４５９－４７２．ＤＯＩ：１０．１００２／ｊｃｐ．２５０９２．　［１４］Ｚｈａｎｇ　ＨＢ，Ｓｕｎ　ＬＣ，Ｌｉｎｇ　Ｌ，ｅｔ　ａ１．ｍｉＲ一１４３　ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ　ｔｈｅ　ｐｒｏｌｉｆ－　ｅｒａｔｉｏｎ　ｏｆ　ＮＳＣＬＣ　ｃｅｌｌｓ　ｂｙ　ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ　ｔｈｅ　ｅｐｉｄｅｒｍａｌ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ　ｒｅ—　ｃｅｐｔｏｒ［Ｊ］．Ｅｘｐ　Ｔｈｅｒ　Ｍｅｄ，２０１６，１２（３）：１７９５—１８０２．ＤＯＩ：１０．３８９２／　ｅｔｍ．２０１６．３５５５．　（收稿日期：２０１７—１２—１７）　（本文编辑：马文娟）