剪切波弹性成像联合BRAF V600E预测甲状腺乳头状癌中央区淋巴结转移的价值

•浅表器官超声影像学•剪切波弹性成像联合BRAF 预测甲状腺乳头状癌中央区淋巴结转移的价值

王珏1　闻卿1　贲志飞2　董汝锋3　戴磊4　黄品同1

【摘要】　目的　探讨剪切波弹性成像（SWE）联合BRAFV600E预测甲状腺乳头状癌（PTC）中央区淋巴结转移的价值。 方法　选取2017年1月至2018年5月浙江大学附属第二医院经手术病理证实为PTC患者217例，共217个结节，所有患者术前均行常规超声检查、SWE、BRAFV600E检测，术中均行预防性颈部中央区淋巴结清扫。以术后病理结果为“金标准”，采用独立样本t检验比较发生中央区淋巴结转移及未发生中央区淋巴结转移两组间的SWE检查的弹性模量值最大值（Emax）、平均值（Emean）及最小值（Emix）值之间的差异；采用χ2检验比较BRAFV600E突变者与未突变者发生中央区淋巴结转移的差异；绘制受试者工作特征ROC曲线比较SWE各参数及其联合BRAFV600E预测PTC中央区淋巴结转移的效能。结果　两组间的Emax、Emean、Emin比较，差异均有统计学意义（t=4.49、8.11、3.23，P均＜0.01），且Emean预测效能优于Emax、Emin。BRAFV600E突变者与未突变者发生中央区淋巴结转移比较，差异有统计学意义（χ2=16.16，P＜0.01）。SWE联合BRAFV600E 预测PTC中央区淋巴结转移特异度、准确性、阴性预测值、阳性预测值均高于单独应用SWE 及BRAFV600E，且差异均有统计学意义（χ2=64.769、35.406、22.647、20.247，P均＜0.01）。结论　SWE 与BRAFV600E联合应用可以显著提高预测PTC中央区淋巴结转移的特异度、准确性、阴性预测值、阳性预测值。

【关键词】　甲状腺肿瘤；　剪切波弹性成像；　BRAFV600E基因；　淋巴结转移

Value of share wave elastography combined with BRAFV600E in predicting central lymph nodes metastasis of papillary thyroid carcinoma　Wang Jue1, Wen Qing2, Ben Zhifei3, Dong Rufeng4, Dai Lei5, Huang Pintong2. 1Department of Ultrasound, the Second Aiffiliated Hospital of Zhejiang University School of Medicine, HangZhou 310009, China; 2Department of Ultrasound, HwaMei Hosptial, University of Chinese Academy of Sciences, Ningbo 315010, China; 3Department of Ultrasound, Ningbo Municipal Hospital of Traditional Chinese Medicine, Ningbo 315010, China; 4Department of Ultrasound Thyroid Surgery, HwaMei Hosptial, University of Chinese Academy of Sciences, Ningbo 315010, China (Wang Jue now work in the HwaMei Hosptial, University of Chinese Academy of Sciences)Corresponding author: Huang Pintong, Email: huangpintong@126.com

【Abstract】　Objective　To investigate the value of share wave elastography (SWE) combined with BRAFV600E in predicting central lymph nodes metastasis of papillary thyroid carcinoma (PTC). Methods　This study collected 217 PTC from 217 patients diagnosed as PTC by surgical pathology,all patients are confirmed by conventional ultrasonography, SWE examination, BRAF V600E gene detection and central neck dissection for preventive. Taking postoperative pathological results as gold standard, the independent t test was used to compared the differences in SWE between groups with and without central lymph nodes metastasis; the chi-square test was used to compare the difference of BRAFV600E between the two groups; and to use the receiver

V600E

DOI：10.3877/cma.j.issn.1672-6448.2019.03.011

基金项目：国家自然科学基金（81527803，81420108018）；宁波市自然基金（2017A610196）

作者单位：310009　杭州，浙江大学医学院附属第二医院超声科1；315010　中国科学院大学宁波华美医院超声科2；315010　宁波市中医院超声科3；315010　中国科学院大学宁波华美医院甲状腺外科4（王珏为在职研究生，目前工作于中国科学院大学宁波华美医院超声科）

通信作者：黄品同，Email：huangpintong@126.com

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operating characteristic (ROC) curve to investigate the diagnostic efficacy of SWE, BRAFV600E and their combination in predicting central lymph nodes metastasis of PTC. Results　The differences of PTC Emax, Emean, Emin between the two groups showed statistically significant (t=4.49, 8.11, 3.23, all P＜0.01), and the predictive value of Emean was higher than Emax、Emin. The difference of BRAFV600E between the two groups showed statistically significant (χ2=16.16, P＜0.01). The specificity, accuracy, negative predictive value and positive predictive value of SWE combined with BRAFV600E were all higher than single SWE and BRAFV600E with statistical significant (χ2=64.769, 35.406, 22.647, 20.247, all P＜0.01). Conclusions　SWE combined with BRAFV600E can significantly improve the specificity, accuracy, negative predictive value and positive predictive value in predicting central lymph nodes metastasis of PTC.

【Key words】　Thyroid neoplasms;　Shear wave elastography;　BRAFV600E ;　Lymphatic metastasis

近年来，甲状腺癌的发病率越来越高，我国2015年癌症统计显示，其发病率已位居各类恶性肿瘤第一位［1-2］。甲状腺乳头状癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）是甲状腺癌最常见类型，占所有甲状腺癌的80%~90%［3］。虽然PTC预后较好，但部分PTC仍会发生甲状腺外侵犯（包括甲状腺周围组织浸润、包膜侵犯和远处转移）和复发，目前普遍认为颈部淋巴结转移是PTC复发和远处转移的高危因素，已有临床研究证实中央区淋巴结是甲状腺乳头状癌最先发生转移的淋巴结，故术前对中央区颈部淋巴结的评估非常重要

［4］

及细针穿刺活检（fine needle aspiration，FNA），经BRAFV600E检测。其中，男性67例，女性150例， 年龄18~77岁，平均年龄（45.0±10.3）岁；结节直径3.6~41.0 mm，平均直径（9.6±5.6）mm。纳入标准为：（1）患者术前均签署知情同意书，同时接受超声、剪切波弹性成像、超声引导下穿刺活检及BRAFV600E检测；（2）所有患者半年内均在我院接受手术且术中均进行预防性中央区淋巴结清扫；（3）术前仅为单发病灶；（4）PTC未经消融及核素治疗。排除标准为：（1）半年内未在我院行手术或术中未进行中央区淋巴结清扫者；（2）多发病灶；（3）PTC内存在大片钙化；（4）患者结节完全为囊性成分；（5）手术病理非PTC者。

二、仪器与方法

1. 仪器：采用Mindray Resona 7型彩色多普勒超声诊断仪，探头型号为L11~3U，探头频率为5.6~10.0 MHz。BRAF基因突变检测试剂盒由厦门艾德生物医药科技有限公司提供（货号：01218080101X）。

2. 方法：患者取仰卧位，平静呼吸，选用甲状腺成像模式，对甲状腺结节行常规超声检查，如大小、位置、个数、有无钙化等。取甲状腺结节最大纵切面，嘱患者屏气，先静置3~5 s待图像稳定后冻结图像，先观察SWE的质量模式，可信度指数尽量接近100%且病灶区为均一绿色后切换至测量模式，如果可信度指数较低且病灶区出现大量黄色则此次测量不准确需要再次测量。利用超声仪器自带的测量方法，选取感兴趣区域，尽量避开粗大钙化灶及液性无回声区，测量时尽可能覆盖病灶。一个病灶重复测量3次，每组测量数据包括弹性模量值的最大值（Emax）、平均值（Emean）及最小值（Emin），均以平均值入组数据，所有操作均由同一名操作熟练医师完成（图1，2）。

。但

中央区淋巴结一般所在位置较深，体积较小，超声直接诊断中央区淋巴结转移敏感度较低，故已有部分学者从PTC原发灶的二维特征来预测中央区淋巴结转移。剪切波弹性成像技术（share wave elastography，SWE）是近年来的一项新技术，能够准确测量组织硬度，并且以杨氏模量值（kPa）的方式定量表达，已成为鉴别诊断甲状腺结节良恶性的一种重要辅助诊断

［5-7］

，但少有文献报道

V600E

通过PTC原发灶的SWE来预测中央区淋巴结转移的价值。目前，研究证明BRAF

突变与PTC

的发生、发展密切相关，且与PTC高侵袭性密切相关，更易发生淋巴结转移及甲状腺外侵犯及复 发［8-9］。本研究旨在探讨SWE、BRAFV600E及两者联合预测PTC中央区淋巴结转移的价值，指导临床医师制定更加合理的手术方式，以提高患者的生存质量。

资料与方法

一、对象

选取2017年1月至2018年5月浙江大学附属第二医院经手术病理组织检查诊断为PTC患者的217例，所有患者术前均进行常规超声检查、SWE

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注：PTC为甲状腺乳头状癌；SWE为剪切波弹性成像；Emean为弹性模量平均值

图1　病理证实PTC伴中央区淋巴结转移患者的超声图像。图a二维声像图；图b SWE质量模式显示可信度为100%； 图c SWE速度模式显示Emean：45.75 kPa

注：PTC为甲状腺乳头状癌；SWE为剪切波弹性成像；Emean为弹性模量平均值

图2　病理证实PTC未发生中央区淋巴结转移患者的超声图像。图a二维声像图；图b SWE质量模式显示可信度为100%；图c SWE速度模式显示Emean：22.02 kPa

3. FNA检查：根据常规超声及SWE结果，对怀疑恶性的甲状腺结节行FNA检查。患者取仰卧位，颈部垫高，消毒麻醉，在普通超声引导下，在结节内反复多次提插，随后快速拔针，并实时进行涂片染色并评估细胞，根据评估结果决定提插速度和穿刺次数，将涂片满意的标本送至病理科进行细胞学诊断。

4. BRAF基因突变检测：对超声引导下细针穿刺细胞学标本经聚合酶链式反应扩增后，进行基因突变检测。按试剂盒说明书对收集信号进行分析，判断样本基因是否突变阳性。

三、统计学分析

采用SPSS 21.0统计软件对数据进行统计学分析，患者的平均年龄、PTC的平均直径等为计量资料，以x±s表示；比较有中央区淋巴结转移及无中央区淋巴结转移两组间的平均年龄、男女比例、平均直径、Emax、Emean、Emin之间的差异采用独立样本t检验；中央区淋巴结转移概率为计数资料，以率或百分比表示，比较BRAFV600E突变阳性者及阴性者之间发生中央区淋巴结转移概率的差异采用χ2检验。根据患者的手术病理诊断结果，绘制受试者工作特征（receiver operator characteristic，

ROC）曲线，根据曲线下面积（area under curve，AUC）比较SWE各参数及其联合BRAFV600E预测PTC中央区淋巴结转移的效能，采用χ2检验比较三种方法的敏感度、特异度、阳性预测值、阴性预测值。以P＜0.05为差异有统计学意义。

结　　果

一、一般资料分析

本研究217例PTC患者术中全部进行中央区淋巴结清扫，术后病理示共有94例（43.3%）发现中央区淋巴结转移，平均年龄（44.91±13.73）岁， 男性34例，女性60例，平均直径（10.3±5.9）mm； 123例（56.7%）未发现中央区淋巴结转移，平均年龄（41.52±12.01）岁，男性33例，女性90例，平均直径（9.1±5.3）mm，两组间平均年龄、男女比例、平均直径比较，差异均无统计学意义（t=1.93，χ2=2.17，t=1.49，P均＞0.05）。

二、剪切波弹性成像对PTC中央区淋巴结的预测效能

有中央区淋巴结转移和无中央区淋巴结转移的PTC患者间Emax、Emean、Emin比较，差异均有

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统计学意义（P均＜0.01，表1）。绘制剪切波弹性各参数评价PTC中央区淋巴结转移效能的ROC曲线（图3），Emax、Emean、Emin的AUC分别为0.673、0.801、0.622。Emean值诊断PTC中央区淋巴结转移的效能优于Emax、Emin（表2）。

表1　PTC有无中央区淋巴结转移的 Emax、Emean、Emin

的比较（kPa，x±s）

淋巴结转移例数

Emax

Emean

Emin有中央区淋巴结转移

9464.06±19.7345.97±13.28

13.10±5.78无中央区淋巴结转移12352.92±16.7332.67±10.03

10.69±5.18

t值4.498.113.23P值

＜0.01

＜0.01

＜0.01

注：PTC为甲状腺乳头状癌；Emax为弹性模量最大值；Emean为弹性模量平均值；Emin为弹性模量最小值

注：SWE为剪切被弹性成像；PTC为甲状腺乳头状癌；Emax为弹性模量最大值；Emean为弹性模量平均值；Emin为弹性模量最小值

图3　SWE各参数预测PTC中央区淋巴结转移的受试者工作特征曲线

表2　SWE各参数预测中央区淋巴结转移的效能

参数AUC

95%CI

截断值敏感度（%）特异度（%）Emax0.6730.598~0.74865.9255.382.1Emean0.8010.742~0.86030.6886.264.2Emin

0.6220.546~0.698

9.46

66.0

61.8

注：SWE为剪切波弹性成像；AUC为曲线下面积；CI为置信区间；Emax为弹性模量最大值；Emean为弹性模量平均值；Emin为弹性模量最小值

三、BRAFV600E对PTC中央区淋巴结的预测效能217例手术的PTC样本中165例出现了

BRAFV600E突变，突变的发生率为76.0%（165/217）。BRAFV600E突变阳性者发生中央区淋巴结转移的概率为47.1%（84/165），BRAFV600E阴性者发生中央区淋巴结转移的概率为19.2%（10/52），两组比较，差异有统计学意义（χ2=16.16，P＜0.01）。BRAFV600E预测转移的敏感度为90.4%，特异度为34.1%。

四、SWE联合BRAFV600E对PTC中央区淋巴结转移的预测效能

分别应用SWE、BRAFV600E及两者联合预测PTC中央区淋巴结转移，结果显示两者联合的ROC曲线下面积大于单独应用SWE及BRAFV600E（图4）；两者联合的敏感度、特异度、准确性、阳性预测值、阴性预测值分别为84.0%、84.6%、84.3%、80.6%，87.4%，其中特异度、准确度、阳性预测值、阴性预测值均显著高于单独应用SWE及BRAFV600E，差异均有统计学意义（χ2=64.769、35.406、22.647、22.247，P均＜0.01，表3）。

注：SWE为剪切波弹性成像；Emean为弹性模量

平均值

图4　SWE、BRAFV600E及两者联合预测中央区淋巴结转移的受试者工作特征曲线

表3　比较SWE、BRAFV600F及两者联合预测中央区淋巴结

转移的效能（%）

诊断模式敏感度特异度准确性阳性预测值阴性预测值Emean86.264.273.364.885.9BRAFV600E90.434.158.851.282.3Emean＋BRAFV600E84.084.684.380.687.4注：Emean为弹性模量平均值；SWE为剪切波弹性成像

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讨　　论

甲状腺癌是内分泌系统最常见的恶性肿瘤，发病率逐年升高，其中PTC是最常见类型。已有研究证明，PTC颈部淋巴结转移的患者复发率和死亡率均较高［4］。但对PTC患者进行预防性中央区淋巴结清扫能否增加患者的生存率目前尚不确定，且其还可能造成永久性的甲状旁腺功能减退和喉返神经损伤等手术并发症，故是否进行预防性中央区淋巴结清扫目前仍存在争论，而且各版指南的推荐也不尽相同［10-11］。因此，如果能在术前识别中央区淋巴结转移风险，就可指导临床选择正确的手术方法，改善患者的生存率及减少手术并发症。以往研究报道，PTC中央区淋巴结转移率为20%~50%

［12-13］

。本研究纳入病例217例，中央区淋巴结转

移率为43.3%，与以往文献报道相符。颈部中央区因有气管、食管及周围组织的干扰，所以作为甲状腺疾病评估首选的彩色多普勒超声对此区转移性淋巴结的直接诊断的敏感度较低，Na等［14］报道，超声评价中央区淋巴结转移的敏感度仅17.3%。已有文献报道，PTC原发灶的二维特征与中央区淋巴结转移密切相关，研究证明多灶性是其独立预测因 素［13，15］，本研究将多灶PTC作为排除标准，尽量减少有阳性意义的预后因素对研究结果的干扰。

SWE技术是新一代弹性成像技术，能在组织不同深度连续聚焦，产生“马赫锥”现象，使组织中产生足够强度的剪切波，以彩色编码技术实时显示出组织弹性图像，通过系统的定量分析系统测量组织的杨氏模量值（kPa），故具有客观、可重复性较好、受操作者影响较小等特点，已被广泛应用于甲状腺良恶性结节的鉴别［5-7］。但是目前很少有研究通过对甲状腺原发灶SWE技术来预测中央区淋巴结转移。本研究以病理诊断为“金标准”绘制ROC曲线，其AUC显示SWE的Emax、Emean、Emin均能预测PTC的中央区淋巴结转移。有研究报道［16-17］，组织纤维化可以通过调节诱导炎症和血管生成，刺激细胞生长和侵袭的可溶性因子而影响肿瘤的进展。肿瘤侵袭性（包括淋巴结的转移）可能与细胞增殖和纤维化的发生有关。故发生中央区淋巴结转移的PTC硬度增加可能与病理上其间质发生纤维化较多，组织实质分支较多，“砂砾样”钙化灶的发生率较高等有关。本研究显示，SWE Emean值对于PTC中央区淋巴结的诊断价值明显优于Emax和Emin，主要是由于有些PTC会局部

形成钙化而致使杨氏模量值偏高，而有些PTC生

长较快容易造成内部出血、坏死、液化而致使杨氏模量值减低，故以平均值来反映整个结节相对更 合理。

以往研究显示，BRAFV600E突变是甲状腺癌中最常见的遗传学事件，其在MAPK通路中对ERK磷酸化有重要的作用并能导致肿瘤细胞的增殖与分化［18］，在PTC发生率为34.2%~87.1%［8-9］。本 研究中BRAFV600E突变率为76.0%，与以往研究相符［19-20］。目前，已有较多研究证明BRAFV600E与PTC侵袭性和预后有着密切的联系［8-10］，但其与颈部淋巴结转移的关系仍存在争议。较多文献报道称，BRAFV600E是中央区淋巴结转移的独立预测因素［19-20］。但Han等［21］认为BRAFV600E与中央区淋巴结的相关性不显著。Kim等［22］认为对BRAFV600E的定量分析可以预测颈部淋巴结转移及其数量，但单纯的定性分析则无效。本研究显示，BRAFV600E突变者的中央区淋巴结转移的发生率高于无突变者，证明其对PTC中央区淋巴结预测有一定作用，但特异度较低，仅为34.1%，这大大限制了其临床应用。但SWE与其联合后能显著提高诊断的效能，联合的特异度、准确性、阳性预测值、阴性预测值均显著高于单独应用SWE及BRAFV600E。

本研究仍存在不足之处：（1）为了尽量减少部分干扰因素，排除标准较为苛刻，使得本研究纳入的病例数有限；（2）本研究仅关注中央区淋巴结转移的有无，未进一步观察淋巴结转移数量的多少； （3）术后的结果缺乏长期随访资料的进一步研究证实。因此，为了进一步明确SWE及BRAFV600E对中央区淋巴结的预测作用，应当扩大样本量，进一步研究淋巴结转移数量的多少，并进行术后长期随访。

综上所述，SWE可作为预测PTC中央区淋巴结转移的一项有效指标，BRAFV600E检测虽然有一定的预测作用，但其单独应用临床价值不大，两者联合可显著提高预测的特异度、准确性、阳性预测值、阴性预测值，指导临床选择正确的手术方法，改善患者的生存率及减少手术并发症。

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（收稿日期：2018-11-28）

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（本文编辑：范娇娇）

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