TGF—βsmad信号转导通路与肝纤维化的关系

国际消化病杂志２００８年１０月　第２８卷第５期Ｉｎｔ　Ｊ　Ｄｉｇ　Ｄｉｓ，Ｏｃｔｏｂｅｒ　２５，２００８，Ｖｏ１．２８，Ｎｏ．５　・３９７・　・综述・　ＴＧＦ—　ｓｍａｄ信号转导通路与肝纤维化的关系　俞蕾敏吕宾　摘要：ＴＧＦ－１３１是肝纤维化重要的始动因子，可促活ＨＳＣ，并促进其表达ＥＣＭ。ＴＧＦ一１３１由靶细胞膜特　异性受体介导，至少有５种不同类型受体（工一Ｖ型），其中Ｉ、Ⅱ型为信号传递受体。Ｓｍａｄ蛋白是目前所知　唯一的Ｉ型受体胞内底物，介导了ＴＧＦ－６１的胞内信号转导，分为膜受体激活的ｓｍａｄ、通用ｓｍａｄ和抑制性　ｓｍａｄ三类。ＴＧＦ一６１与其受体结合后激活ｓｍａｄ蛋白，开启ＴＧＦ一８　ｓｍａｄ信号通路，完成生物学效应，促发肝　纤维化。该信号通路与肝纤维化关系的发现，为肝纤维化的诊断与治疗提供了新的可能途径。　关键词：ＴＧＦ—Ｂ１；Ｓｍａｄ蛋白；肝纤维化　ＴＧＦｏｐ　ｓｍａｄ　ｓｉｇｎａｌｉｎｇ　ｐａｔｈｗａｙｓ　ｉｎ　ｈｅｐａｔｉｃ　ｆｉｂｒｏｓｉｓ　ｙＵ　Ｌｅｉ—ｒａｉｎ，ＬＵＢｉｎ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ　ｏｆ　Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，ｔｈｅ　Ｆｉｒｓｔ　Ａｆｆｉｌｉａ　ｔｅｄ　Ｈｏｓｐｉｔａｌ　ｏｆ　Ｚｈｅｊｉａｎｇ　Ｃｈｉｎｅｓｅ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｈｎ　ｇ　０“（３１Ｏ００６），Ｃｈｉｎａ　Ａｂｓｔｒａｃｔ：ＴＧＦ—Ｂ　１　ｉｓ　ｉｍｐｏｒｔａｎｔ　ｉｎ　ｈｅｐａｔｉｃ　ｆｉｂｒｏｓｉｓ．Ｉｔ　ａｃｔｉｖｅ　ＨＳＣ　ａｎｄ　ｐｒｏｍｏｔｅ　ｔｈｅ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　ＥＣＭ．ＴＧＦ－１３　１　ａｔ　ｌｅａｓｔ　ｈａｓ　５　ｔｙｐｅｓ　ｏｆ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ（ｔｙｐｅ　Ｉ—Ｖ），ａｎｄ　ｔｙｐｅ　Ｉ　ａｎｄ　１Ｉ　ａｒｅ　ｓｉｇｎａｌ　ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ　ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．Ｓｍａｄ　ｉｓ　ｔｈｅ　ｏｎｌｙ　ｓｕｂｓｔｒａｔｅ　ｏｆ　Ｉ　ｔｙｐｅ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ．Ｉｔ　ｈａｓ　ｔｈｒｅｅ　ｔｙｐｅｓ：ｒｅｃｅｐｔｏｒ—ａｃｔｉｖａｔｅｄ　ｓｍａｄ，ｃｏｍｍｏｎ　ｍｅｄｉａｔｏｒ　ｓｍａｄ　ａｎｄ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ　ｓｍａｄ．Ｔｈｅ　ｃｏｍｐｌｅｘｕｓ　ｏｆ　ＴＧＦ—Ｂ　１　ｂｉｎｄｉｎｇ　ｉｔｓ　ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ　ａｃｔｉｖｅｓ　ｓｍａｄ　ａｎｄ　ｕｎｓｅａｌ　ＴＧＦ－１３　ｓｍａｄ　ｓｉｇｎａｌｉｎｇ　ｐａｔｈｗａｙｓ，ｔｈｅｎ　ｔｏ　ａｃｔｉｖｅ　ｈｅｐａｔｉｃ　ｆｉｂｒｏｓｉｓ．Ｓｍａｄ　ａｔ　ｔｈｅ　ｃｅｎｔｅｒ　ｏｆ　ｔｈｅ　ＴＧＦ－ｂｅｔａ　ｓｉｇｎａｌｉｎｇ　ｐａｔｈｗａｙ．Ｔｈｅ　ｒｅｌａｔｉｏｎ　ｏｆ　ＴＧＦ—ｐ　ｓｍａｄ　ｓｉｇｎａｌｉｎｇ　ｐａｔｈｗａｙｓ　ｉｎ　ｈｅｐａｔｉｃ　ｆｉｂｒｏｓｉｓ　ｏｆｆｅｒｅｄ　ｎｅｗ　ｐｏｓｓｉｂｌｅ　ｍｅｔｈｏｄｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ａｎｄ　ｄｉａｇｎｏｓｉｓ．　Ｋｅｙ　ｗｏｒｄｓ：ＴＧＦ－￣Ｉ；Ｓｍａｄ　ｐｒｏｔｅｉｎｓ；Ｈｅｐａｔｉｃ　ｆｉｂｒｏｓｉｓ　肝纤维化发病机制的研究显示肝星状细胞　ＴＧＦ一１３１是细胞和组织中最丰富的ＴＧＦ—Ｂ成员，是　（ＨＳＣ）激活与转化是肝纤维化形成的关键。转化　目前研究最多的与器官纤维化发生、发展密切相关　生长因子一１３１（ＴＧＦ一６１）在此过程中起重要作用，是　的细胞因子，除非特指，在很多研究中采用的　促活ＨＳＣ，并促进其表达细胞外基质（ＥＣＭ）的关键　ＴＧＦ—ｐ即为ＴＧＦ—ｐ１分子＿２。］，它是一种高活性、多　因子。它能促进ＨＳＣ合成胶原、纤维连接蛋白及　功能生物信号分子，其主要生物学作用有：（１）抑制　蛋白多糖等细胞外基质，促进ＨＳＣ分泌金属蛋白　大多数细胞的增殖，但能促进某些间质细胞的增　酶组织抑制物，下调降解蛋白酶的合成，阻止新合　殖；（２）免疫抑制作用，对免疫活性细胞的表型、增　成细胞基质的分解而减少ＥＣＭ的降解，由此打破　殖、分化和细胞因子的产生具有调节作用；（３）促进　了ＥＣＭ合成与降解的平衡，使ＥＣＭ沉积增多Ｌ１］，　ＥＣＭ合成，调节胶原生成和组织修复；（４）诱导细胞　加速肝纤维化的发展。ＴＧＦ－１３１促纤维化的作用主　分化。　要通过ＴＧＦ一８　ｓｍａｄ信号转导通路实现。　ＴＧＦ一８１由靶细胞膜特异性受体介导，目前认　１　ＴＧＦ－ＩＩ超家族及其受体　为至少有５种不同类型受体（Ｉ—Ｖ型），Ｉ、Ⅱ型为　转化生长因子Ｊ３超家族是一类具有旁分泌，自　信号传递受体，其跨膜区含丝氨酸（Ｓｅｒ）／苏氨酸　分泌作用的细胞因子，至少由３０多种细胞因子组　（Ｔｈｒ）蛋白激酶结构域，具有细胞信号转导所必需　成，主要包括多种ＴＧＦ—Ｂ（５种异体）、激活素、抑制　的Ｓｅｒ／Ｔｈｒ蛋白激酶活性，与受体后细胞内通讯有　素及骨形态发生蛋白等。ＴＧＦ－１３１一ＴＧＦ一６３主要存　关［４］。ＴＧＦ—Ｂ１与Ｉ、Ⅱ型受体结合的亲和力是　在于哺乳动物中，生物作用相似，同源性极高。　ＴＧＦ－１３３的１０倍。ＴＧＦ一１３Ｒ工须在ＴＧＦ一１３Ｒ　１１存　在条件下才能与ＴＧＦ－１３结合，而ＴＧＦ一３１ＲⅡ依赖　ＴＧＦ一１３Ｒ　Ｉ传递信号。Ⅲ型受体为辅助受体，分膜　基金项目：浙江省中医药管理局项目（２００５Ｃ１４７）　作者单位：３１０００６浙江中医药大学附属第一医院消化科　结合型和游离型，前者无信号传递活性，但能增加　通讯作者：吕宾，Ｅｍａｉｌ：ｌｖｂｉｎ＠ｍｅｄｍａｉｌ．ｔｏｍ．ｅｎ　ＴＧＦ一１３Ｒ　１Ｉ与ＴＧＦ—ｌ３的亲合力，后者结合后阻止　・３９８・　国际消化病杂志２００８年ｌＩ）月　第２８卷第５期　Ｉｎｔ　Ｊ　Ｄｉｇ　Ｄｉｓ，Ｏｃｔｏｂｅｒ　２５．２００８，Ｖｏ１．２８，Ｎｏ．５　ＴＧＦ一口与靶位点的结合，从而干扰了ＴＧＦ—ｐ的生　物活性；Ⅳ型、Ｖ型受体的作用目前尚不清楚。　２　Ｓｍａｄ蛋白　Ｓｍａｄ蛋白是目前所知唯一的Ｉ型受体胞内底　物，介导ＴＧＦ～ｆ３１的胞内信号转导，是ＴＧＦ—ｆ３家族　信号从受体到核的细胞内转导分子。一级结构通　常可以分为３个区域：Ｎ端区（ＭＨ　Ｍａｄ　ｈｏｍｏｌｏｇｙ，　ＭＨ１），Ｃ端区（ＭＨ２）和中间连接区，ＭＨ１域具有　序列特异的ＤＮＡ结合能力，ＭＨ２域是形成同源＼　异源聚合物的结合位点。　根据ｓｍａｄ蛋白在ＴＧＦ—Ｂ家族信号转导中的作　用，可将其分为３类：　２．１　膜受体激活的ｓｍａｄ（Ｒ—ｓｍａｄ）　包括ｓｍａｄ　１，２，３，５和８，Ｒ—ｓｍａｄ的ＭＨ２域　末端有１个磷酸化序列Ｓｅｒ　Ｓｅｒ—Ｘ—Ｓｅｒ（ＳＳＸＳ），其中　ｓｍａｄ２和３参与ＴＧＦ一／￣ｓ，／活化素（ａｃｔｉｖｅｓ）信号　途径。　２．２　通用ｓｍａｄ（Ｃｏ—ｓｍａｄ）　即ｓｍａｄ　４，其ＭＨ１域具有转录激活和核定位　功能。　２．３　抑制性ｓｍａｄ（Ｉ—ｓｍａｄ）　包括ｓｍａｄ　６、７，为ＴＧＦ—ｊ３一ｓｍａｄ信号通路的抑　制分子。Ｉ－ｓｍａｄ缺乏ＭＨｌ区，Ｃ端没有ＳＳＸＳ基　序，所以不能被受体磷酸化，但可与活化的ＴＧＦ—ｊ３　家族Ｉ型受体牢固结合，阻止Ｒ—ｓｍａｄ的磷酸化，从　而对该家族信号传递起负调控作用。　３　ＴＧＦ—Ｂ—ｓｍａｄ信号转导通路　ＴＧＦ—Ｊ３１在体内的表达主要与ＴＧＦ—ｆ３　ｓｍａｄ信　号通路有关：ＴＧＦ　ｊ３１在所有类型的细胞中均以无　活性形式合成和分泌，在体内，通过二硫键结合后　激活，活化后与细胞膜表面Ⅱ型受体结合，同时激　活Ｔｆ３ＲⅡ磷酸化激酶，Ｔｌ３Ｒ　Ｉ识别此复合物并与之　结合．又被ＴＢＲ１Ｉ磷酸化激酶磷酸化而激活　一，作用　于胞质内下游分子，开启信号的传导，激活ｓｍａｄ　２和　ｓｍａｄ３羧基端４个氨基酸的保守序列（ＳＳＸＳ），　ｓｍａｄ　２和ｓｍａｄ　３与ｓｍａｄ　４形成异源寡聚物，将　ＴＧＦ—ｊ３１信号从胞浆向胞核转位聚集，通过两种方　式调控靶基因的转录：（１）ｓｍａｄ复合体人核后与其　他转录因子结合形成稳定的复合物，间接地对目的　基因进行调节；（２）ｓｍａｄ复合体入核后可直接与　ＤＮＡ结合，激活目的基因的转录　。Ｍａｓｓａｇｕｅ　等　认为，ＴＧＦ一『３１通过上调或下调其细胞内信号　转导分子的表达水平，以一种自身反馈调控机制在　其信号终止过程中发挥重要作用。当细胞外ＴＧＦ－ｔ３　信号被细胞内信号分子从胞浆转导至细胞核内发　挥作用后，ＴＧＦ一　信号需要减弱并终止，以求细胞　对ＴＧＦ—ｌ３１刺激反应的强度和持续时间得到精确控　制。Ｓｍａｄ　７是ＴＧＦ—ｌ３１信号转导抑制分子，可与　ｓｍａｄ　２或ｓｍａｄ　３竞争结合ＴＧＦ一８１型受体或ｓｍａｄ　４，阻断ｓｍａｄ　２或ｓｍａｄ　３被磷酸化及转位至细胞核　内，抑制ＴＧＦ一８１信号转导　。在整个ｓｍａｄ通路　中，经过多步的磷酸化反应，核质穿梭运动及蛋白　酶体的降解，最终由Ｉ－ｓｍａｄ终止反应　。ＴＧＦ—Ｊ３　ｓｍａｄ通路中各型ｓｍａｄ分子之间精密协调，共同完　成生理及病理状态下ＴＧＦ—ｌ３的生物学效应。　Ｔａｈａｓｈｉ等　在肝纤维化大鼠模型中发现，急　性肝损伤时，ＴＧＦ—Ｊ３可快速诱导ｓｍａｄ７的表达，　ｓｍａｄ７作为ＴＧＦ—Ｂ的早期即刻基因的作用靶点，　使ＨＳＣ内ＴＧＦ—Ｂ　ｓｍａｄ信号转导通路呈平衡状态，　不致大量胶原蛋白生成。但在ＨＳＣ转化为肌成纤　维细胞（ＭＦＢｓ）后失去了ＴＧＦ—Ｉ３诱导ｓｍａｄ７表达　上调敏感性，结果Ｒ—ｓｍａｄ持续磷酸化且不被　ｓｍａｄ７所抑制，Ｒ—ｓｍａｄ信号下转，又直接介导　ＨＳＣ向ＭＦＢ的转化并分泌ＴＧＦ－ｔ３，激活ＰＡＩ一１　和　２（１）前胶原等ＥＣＭ的转录，引起ＥｃＭ大量堆　积，形成恶性循环。这种内源性ＴＧＦ—Ｊ３诱导　Ｒ—ｓｍａｄ持续增高、活化及ｓｍａｄ７水平低下可能是促　发肝纤维化的原因之一。　此外，ｓｍａｄ信号转导通路与其他信号转导通路　之间存在广泛的交联（ｃｒｏｓｓｔａｌｋ），研究显示其他串　联信号途径通过对ｓｍａｄ信号的修饰作用，调节　ＴＧＦ—Ｂ刺激胶原产生＿Ｈ　。这些信号通路包括：（１）　ＭＡＰＫ信号转导通路丝裂酶原活化蛋白激酶　（ＭＡＰＫ）是一类丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶，负责将　细胞外信号转导至胞内，参与细胞的生长和分化、　调节细胞周期和细胞凋亡等过程。目前在真核细　胞中已确定有３条ＭＡＰＫ信号转导通路：即细胞外　信号调节激酶（ＥＲＫ），ｃ—Ｊｕｎ　Ｎ—ｔｅｒｍｉｎａｌ　ｋｉｎａｓｅｓ　（ＪＮＫ）和ｐ３８通路　。”　。在肝纤维化中ＭＡＰＫ通　路通过多种途径参与－『肝星状细胞的激活、增殖、　凋亡等过程。在ＨＳＣ转分化的过程中，ＴＧＦ一０激　活ＭＡＰＫ信号转导通路，并进一步导致ｓｍａｄ３与　ｓｍａｄ２的连接部位磷酸化，促进ｓｍａｄ３和ｓｍａｄ４复　合体的形成及转位入核而发挥作用一。　。Ｓｍａｄ通路　及ＭＡＰＫ通路分别独立并可协同的增加ＨＳＣｃ￣　（Ｉ）型胶原的基因表达。（２）Ｇ蛋白一Ｃ—ＡＭＰ通路　３　，５　２环磷酸腺苷酸（ｃｙｃｌｉｃａｄｅｎｏｓｉｎｅ　３　，５　ｏｎｏ—　ｐｈｏｓｐｈａｔｅ，ｃＡＭＰ）是一种广泛存在的、介导多种激　国际消化病杂志２００８年１０月第２８卷第５期Ｉｎｔ　Ｊ　ＤｉｇＤｉｓ，Ｏｃｔｏｂｅｒ　２５，２００８，Ｖｏ１．２８，Ｎｏ．５　・３９９・　素细胞反应的重要第二信使，研究表明，ｃＡＭＰ途　径参与了组织纤维化的形成。使用ＰＫＡ（ｐｒｏｔｅｉｎ　４．２．３　阻止ＴＧＦ一１７１与受体结合有学者［２。　用基因　重组技术将缺陷型ＴＧＦ一１７１　１Ｉ型受体导人体内，与内　ｋｉｎａｓｅ　Ａ）特异性抑制剂Ｈ２８９来阻断ｃＡＭＰ的主　要下游通路ＰＫＡ，可以抑制ｃＡＭＰ依赖性的ｓｍａｄ　通路中的基因表达。共表达ＰＫＡ催化亚单位及　ｃＡＭＰ效应元件结合蛋白（ＣＲＥＢ）也可以抑制ｓｍａｄ　通路中的基因转录。提示，ｃＡＭＰ通过ＰＫＡ依赖　性的、ＣＲＥＢ介导的途径抑制ＴＧＦ—Ｊ３　ｓｍａｄ信号转　导及后续的基因转活＿１　。（３）ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ通路磷　脂酰肌醇３激酶（ＰＩ３Ｋ）是一个异源二聚体蛋白。　ＰＩ３Ｋ的激活对ＨＳＣ的增殖和趋化性有重要作用。　研究表明，ＰＩ３Ｋ信号转导通路可以被ＴＧＦ—Ｊ３调　节　。Ｂａｋｉｎ等　１　在实验中发现ＰＩ３Ｋ的抑制剂　ＬＹ２９４００２，可以阻止ＴＧＦ—Ｊ３１诱导的ｓｍａｄ２磷酸化　反应，表明ｓｍａｄ蛋白也可能是ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ通路的　一个靶点。尽管其他途径亦可调节ｓｍａｄ活性和胶　原的表达，但它们的活性在ｓｍａｄ活性缺少条件下　不能导致胶原的产生［１　。　ＴＧＦ—Ｊ３、ＴＧＦ—Ｇ受体、ＴＧＦ一１７信号转导分子　ｓｍａｄ以及其调节基因中任一环节的异常都将导致　ＴＧＦ—Ｊ３细胞周期抑制功能的丧失和细胞的异常增　殖，从而导致肝纤维化的发生。　４临床应用前景　肝纤维化是诸多慢性肝病向肝硬化发展的必　经病理阶段，此期尚可逆转。阻止和逆转肝纤维　化。是防止肝硬化发生，改善肝脏疾病预后的关键。　ＴＧＦ—Ｊ３　ｓｍａｄ信号通路与肝纤维化关系的发现，为　肝纤维化的诊断与治疗提供了新的可能途径。　４．１　临床诊断　血清学组织学的对照研究¨　表明，外周血　ＴＧＦ—ｌ３１水平可反映慢性肝病肝纤维化中组织炎症　坏死及纤维化程度。从而成为早期诊断肝纤维化　的新手段。　４．２对抗肝纤维化　４．２．１　调控ＴＧＦ—Ｊ３１　减少ＴＧＦ一１７１的产生和基因　表达：已证明金三莪术　等一些中草药制剂能使　肝组织内ＴＧＦ—ｐ１　ｍＲＮＡ水平降低，减少ＴＧＦ—　１　的生成，从而逆转肝纤维化进展。许多学者　ｊ构　建反义ＴＢ１　Ｉ　Ｒ　ｍＲＮＡ或反义ＴＢ１　ｌＩ　Ｒ　ｍＲＮＡ使　反义基因整合人ＨＳＣ，在基因转录、翻译水平上阻　止ＨＳＣ　ＴＧＦ—Ｊ３１的表达，ＥＣＭ合成降低．。　４．２．２　抑制ＴＧＦ—ｐ１活化或应用ＴＧＦ—ｊ３１中和性　抗体、可溶化受体，或其他与ＴＧＦ—Ｊ３１具有高亲合力　的物质拮抗ＴＧＦ—ｊ３１。　源性ＴＧＦ—ｐ　ＩＩ型受体竞争结合配体，使ＴＧＦ—ｐ１不　能与正常膜受体结合，其作用在受体水平被阻断。　４．２．４　受体后调控，重建Ｒ—ｓｍａｄ／Ｉ—ｓｍａｄ平衡Ｒ—　ｓｍａｄ／Ｉ—ｓｍａｄ之间的反馈调节机制失去平衡是肝纤　维化发展的重要原因，增加Ｉ—ｓｍａｄ特别是ｓｍａｄ７　的表达或降低Ｒ—ｓｍａｄ的表达是可行的治疗策略，　Ｄｏｏｌｅｙ等　¨应用转染了ｓｍａｄ７　ｃＤＮＡ的腺病毒载　体给肝纤维化鼠注射，结果发现肝内胶原和ａ一平滑　肌肌动蛋白（ａ—ＳＭＡ）表达下降，ＨＳＣ分化、增殖受　抑制。Ｓｃｈｎａｂｌ等　发现，敲除ｓｍａｄ３基因的小　鼠ＨＳＣ内不能形成ＴＧＦ—Ｇ诱导的ｓｍａｄ—ＤＮＡ复　合物，不能自分泌ＴＧＦ一』３。徐新保等　。　将反义　ｓｍａｄ４导入贮脂细胞ＣＦＳＣ后发现可以抑制贮脂细　胞内源性ｓｍａｄ４的表达，抑制贮脂细胞的生长、繁　殖和细胞外基质的产生，从而对抗肝纤维化。　５面临问题：ＴＧＦ—ｐｌ生理作用被抑制　５．１　对血液系统的影响　ＴＧＦ—ｔ７１对原始造血干、祖细胞和各系定向祖　细胞都有显著抑制作用，可抑制白血病细胞的生　长，是目前已知的作用较强的负性造血细胞调控因　子。研究认为　，ＴＧＦ—Ｊ３１可以明显抑制血细胞增　殖，抑制ＣＤ　细胞克隆形成。　５．２　对脑血管系统的影响　ＴＧＦ—Ｈ１能为种子细胞生长提供有利因素，促　进细胞的生长和增殖，通过稳定细胞内钙浓度，拮　抗兴奋性氨基酸神经毒性及抗氧化，抗细胞凋亡和　促血管增生作用抵御脑缺血。　５．３　与细胞增殖相关　在肿瘤形成的早期，ＴＧＦ一８１通过抑制细胞增　殖，阻止肿瘤形成和发展。Ｇｏｎｇ等　发现，在Ｇ１　期的早期加入ＴＧＦ—ｔ？１后，可诱导人结肠癌ＦＥＴ细　胞中ｐ２１蛋白表达增加，从而抑制ＤＮＡ合成，并抑　制Ｃｙｃｌｉｎ　Ａ－ＣＤＫ２和Ｃｙｃｌｉｎ　Ｅ—ＣＤＫ２复合体的　活性。　因此，若完全阻止ＴＧＦ—Ｇ　ｓｍａｄ途径，有可能导　致白血病、脑缺血甚至诱发肿瘤等可怕恶果。所以　如何适度调控ＴＧＦ—ｊ３　ｓｍａｄ信号通路，阻止肝纤维　化的发生，又避免产生严重不良反应，将是面临的　新课题。　参　考　文　献　１　Ｌｉ　ＪＨ，Ｈｕａｎｇ　ＸＲ，Ｚｈｕ　ＨＪ，ｅｔ　ａ１．Ｒｏｌｅ　ｏｆ　ＴＧＦ—ｂｅｔａ　ｓｉｇｎａｌｉｎｇ　ｉｎ　ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ　ｍａｔｒｉｘ　ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ　ｕｎｄｅｒ　ｈｉｇｈ　ｇｌｕｃｏｓｅ　ｅｏｎｄｉ—　国际消化病杂志２｛）０８年１０月　第２８卷第５期Ｉｎｔ　Ｊ　Ｄｉｇ　Ｄｉｓ，Ｏｃｔｏｂｅｒ　２５，２ＯＯ８，Ｖｏ１．２８，Ｎｏ．５　ｔｉｏｎｓ．Ｋｉｄｎｅｙ　Ｉｎｔ，２００３，６３：２０１０—２０１９．　２　Ｃｏｋｅｒ　ＲＫ，Ｌａｎｒｅｎｔ　ＧＪ．Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ　ｆｉｂｒｏｓｉｓ：ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｂａｌａｎｃｅ．Ｅｕｒ　Ｒｅｓｐｉｒ　ｊ，１９９８，１１：１２１８—１２２１．　３　Ｎａｇａｓｈｉｏ　Ｙ，Ｕｅｎｏ　Ｈ，Ｉｍａｍｕｒａ　Ｍ，ｅｔ　ａ１．Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ　ｏｆ　ｔｒａｎｓ—　ｆｏｒｍｉｎｇ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ　ｂｅｔａ　ｄｅｃｒｅａｓｅｓ　ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ　ｆｉｂｒｏｓｉｓ　ａｎｄ　ｐｒｏｔｅｃｔｓ　ｔｈｅ　ｐａｎｃｒｅａｓ　ａｇａｉｎｓｔ　ｃｈｒｏｎｉｃ　ｉｎｊｕｒｙ　ｉｎ　ｍｉｃｅ．Ｉ　ａｂ　Ｉｎ—　ｖｅｓｔ，２（１０４．８４：１６１０—１６１８．　Ｚｕｎｉｇａ　ＪＥ．Ｇｒｏｐｐｅ　ＪＣ，Ｃｕｉ　Ｙ，ｅｔ　ａ１．Ａｓｓｅｍｂｌｙ　ｏｆ　ＴｂｅｔａＲＩ：　ＴｂｅｔａＲＩＩ：ＴＧＦｂｅｔａ　ｔｅｒｎａｒｙ　ｃｏｍｐｌｅｘ　ｉｎ　ｖｉｔｒｏ　ｗｉｔｈ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ｅｘ—　ｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ　ｄｏｍａｉｎｓ　ｉｓ　ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ　ａｎｄ　ｉｓｏｆｏｒｍ—ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ．Ｊ　Ｍｏｌ　Ｂｉｏ１．２００５．３５４：１０５２—１１）６８．　Ｓ　Ｍａｓｓａｇｕｅ　Ｊ．Ｃｈｅｎ　ＹＧ．Ｃｏｎｔｒｏｌｌｉｎｇ　ＴＧＦ—Ｂ　ｓｉｇｎａｌｉｎｇ．Ｇｅｎｅｓ　Ｄｅｖ，２０００，１４：６２７—６４４．　６　Ｎａｋａｏ　Ａ，Ａｆｒａｋｈｔｅ　Ｍ，Ｍｏｒｅｎ　Ａ，ｅｔ　ａ１．１ｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉ０ｎ　ｏｆ　Ｓｍａｄ７．ａ　ＴＧＦｂｅｔａ—ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ　ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ　ｏｆ　ＴＧＦ～ｂｅｔａ　ｓｉｇｎａｌｉｎｇ．　Ｎａｔｕｒｅ，１　９９７，３８９：６３１—６３５．　７　Ｔａｈａｓｈｉ　Ｙ，Ｍａｔｓｕｚａｋｉ　Ｋ，Ｄａｔｅ　Ｍ．ｅｔ　ａ１．Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ　ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ　ｏｆ　ＴＧＦ—ｂｅｔａ　ｓｉｇｎａｌ　ｉｎ　ｈｅｐａｔｉｃ　ｓｔｅｌｌａｔｅ　ｃｅｌｌｓ　ｂｅｔｗｅｅｎ　ａｃｕｔｅ　ａｎｄ　ｃｈｒｏｎｉｃ　ｒａｔ　ｌｉｖｅｒ　ｉｎｊｕｒｙ．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２（）０２，３５：４９—６１．　Ｈａｙａｓｈｉｄａ　Ｔ，Ｄｅｃａｅｓｔｅｃｋｅｒ　Ｍ．Ｓｃｈｎａｐｅｒ　ＨＷ．Ｃｒｏｓｓ—ｔａｌｋ　ｂｅ—　ｔｗｅｅｎ　ＥＲＫ　ＭＡＰ　ｋｉｎａｓｅ　ａｎｄ　Ｓｍａｄ　ｓｉｇｎａｌｉｎｇ　ｐａｔｈｗａｙｓ　ｅｎｈａｎｃｅｓ　ＴＧＦ—ｂｅｔａ—ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ　ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ　ｉｎ　ｈｕｍａｎ　ｍｅｓａｎｇｉａｌ　ｃｅｌｌｓ．　ＦＡＳＥＢ　Ｊ．２００３，１７：１５７６－１５７８．　Ｗａｄａ　Ｔ．Ｐｅｎｎｉｎｇｅｒ　ＪＭ．Ｍｉｔｏｇｅｎ—ａｃｔｉｖａｔｅｄ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ｋｉｎａｓｅｓ　ｉｎ　ａｐｏｐｔｏｓｉｓ　ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２００４．２３：２８３８—２８４９．　Ｓｅｇｅｒ　Ｒ，Ｋｒｅｂｓ　ＥＧ．Ｔｈｅ　ＭＡＰＫ　ｓｉｇｎａｌｉｎｇ　ｃａｓｃａｄｅ．ＦＡＳＥＢ　Ｊ，　１９９５，９：７２６—７３５．　Ｆｕｒｕｋａｗａ　Ｆ，Ｍａｔｓｕｚａｋｉ　Ｋ，Ｍｏｒｉ　Ｓ，ｅｔ　ａ１．ｐ３８　ＭＡＰＫ　ｍｅｄｉａｔｅｓ　ｆｉｂｒｏｇｅｎｉｃ　ｓｉｇｎａｌ　ｔｈｒｏｕｇｈ　Ｓｍａｄ３　ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉ０ｎ　ｉｎ　ｒａｔ　ｍｙｏｆｉ—　ｂｒｏｂｌａｓｔｓ．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ．２００３，３８：８７９—８８９．　１２　Ｓｃｈｉｌｌｅｒ　Ｍ，Ｖｅｒｒｅｃｃｈｉａ　Ｆ，Ｍａｕｖｉｅ１　Ａ．Ｃｙｃｌｉｃ　ａｄｅｎｏｓｉｎｅ　３　．５　ｍｏｎｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ－ｅｌｅｖａｔｉｎｇ　ａｇｅｎｔｓ　ｉｎｈｉｂｉｔ　ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ—　ｂｅｔａ—－ｉｎｄｕｃｅｄ　ＳＭＡＤ３／４—－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ　ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ　ｖｉａ　ａ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ｋｉｎａｓｅ　Ａ—ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ　ｍｅｃｈａｎｉｓｍ．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２００３，２２：　８８８ｔ一８８９０．　Ｄｕｐｏｎｔ　Ｊ，ＭｃＮｅｉｌｌｙ　Ｊ．Ｖａｉｍａｎ　Ａ，ｅｔ　ａ１．Ａｃｔｉｖｉｎ　ｓｉｇｎａｌｉｎｇ　ｐａｔｈ—　ｗａｙｓ　ｉｎ　ｏｖｉｎｅ　ｐｉｔｕｉｔａｒｙ　ａｎｄ　ＬｂｅｔａＴ２　ｇｏｎａｄｏｔｒｏｐｅ　ｃｅｉｌｓ．Ｂｉｏｌ　Ｒｅ—　ｐｒｏｄ，２００３，６８：１８７７—１８８７．　Ｂａｋｉｎ　ＡＶ，Ｔｏｍｌｉｎｓｏｎ　ＡＫ，Ｂｈｏｗｍｉｅｋ　ＮＡ，ｅｔ　ａ１．Ｐｈｏｓｐｈａｔｉ—　ｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ　３－ｋｉｎａｓｅ　ｆｕｎｃｔｉｏｎ　ｉｓ　ｒｅｑｕｉｒｅｄ　ｆｏｒ　ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ　ｂｅｔａ—ｍｅｄｉａｔｅｄ　ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ　ｔｏ　ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ　ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｃｅｌｌ　ｍｉｇｒａｔｉｏｎ．Ｊ　Ｂｉｏｌ　Ｃｈｅｍ，２０００，２７５：３６８０３—３６８１０．　１５　Ｈａｙａｓｈｉｄａ　Ｔ，Ｓｅｈｎａｐｅｒ　ＨＷ．Ｈｉｇｈ　ａｍｂｉｅｎｔ　ｇｌｕｃｏｓｅ　ｅｎｈａｎｃｅｓ　ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ　ｔｏ　ＴＧＦ－－ｂｅｔａ１　ｖｉａ　ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ　ｓｉｇｎａｌ－－—－ｒｅｇｕｌａｔｅｄ　ｋｉ——　ｎａｓｅ　ａｎｄ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ｋｉｎａｓｅ　Ｃｄｅｈａ　ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ　ｉｎ　ｈｕｍａｎ　ｍｅｓａｎｇｉａｌ　ｃｅｌｌｓ．Ｊ　Ａｍ　Ｓｏｃ　Ｎｅｐｈｒｏｌ，２００４，１５：２０３２—２０４１．　１６　Ｆｌｉｓｉａｋ　Ｒ，Ｐｙｔｅｌ—Ｋｒｏｌｃｚｕｋ　Ｂ，Ｐｒｏｋｏｐｏｗｉｃｚ　Ｄ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇ　ｔｒａｎｓ—　ｆｏｒｍｉｎｇ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ　ｂｅｔａ（１）ａｓ　ａｎ　ｉｎｄｉｃａｔｏｒ　ｏｆ　ｈｅｐａｔｉｃ　ｒｕｎｅ—　ｔＪ　ｏｎ　ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ　ｉｎ　ｌｉｖｅｒ　ｃｉｒｒｈｏｓｉｓ．Ｃｙｔｏｋｉｎｅ。２０（）０，１２：　６７７—６８１．　１７　宋仕玲，龚作炯，张全荣．金三莪术对肝纤维化大鼠ＴＧＦ－ｆ￣Ｉ　及其Ｉ、Ⅱ型受体ｍＲＮＡ与Ｓｍａｄ３、Ｓｍａｄ７表达的影响．中医　药学刊，２００４，２２：１０４４—１０４７．　蒋炜，王吉耀，杨长青，ｅｔ　ａ１．反义转化生长因子口Ｕ型受体表　达质粒对实验性肝纤维化的影响．中华肝脏病杂志，２００４，１２：　１３７—１４０．　徐新保，冷希圣，杨晓．反义Ｓｍａｄ４基因转染对抗昆明小鼠肝　脏纤维化发展的效果观察．中国普通外科杂志，２００４，１９：　５０—５２．　２　ｒ）　汪玲，胡国龄，谭德明，ｅｔ　ａ１．ＴＧＦ一８１　ｌＩ型受体部分基因表达　质粒对实验性大鼠肝纤维化的影响．中华传染病杂志，２００２。　２（３：ｌ６８—１　７１．　２１　Ｄｏｏｌｅｙ　Ｓ，Ｈａｍｚａｖｉ　Ｊ．Ｂｒｅｉｔｋｏｐｆ　Ｋ，ｅｔ　ａ１．Ｓｍａｄ７　ｐｒｅｖｅｎｔｓ　ａｃｔｉ—　ｖａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｈｅｐａｔｉｃ　ｓｔｅｌｌａｔｅ　ｃｅｌｌｓ　ａｎｄ　ｌｉｖｅｒ　ｆｉｂｒｏｓｉｓ　ｉｎ　ｒａｔｓ．Ｇａｓｔｒｏ—　ｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，２００３，１２５：１７８—１９１．　２２　Ｓｃｈｎａｂｌ　Ｂ，Ｋｗｅｏｎ　ＹＯ，Ｆｒｅｄｅｒｉｃｋ　ＪＰ，ｅｔ　ａ１．Ｔｈｅ　ｒｏｌｅ　ｏｆ　Ｓｍａｄ３　ｉｎ　ｍｅｄｉａｔｉｎｇ　ｍｏｕｓｅ　ｈｅｐａｔｉｃ　ｓｔｅｌｌａｔｅ　ｃｅｌｌ　ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，　２００１，３４：８９一ｉＯ０．　徐新保，冷希圣，何振平，ｅｔ　ａ１．反义Ｓｍａｄ４基因对贮脂细胞　系ＣＦＳＣ生物学特性的影响．中华医学杂志，２００４，８４：　５８７—５９１．　２４　Ｘｉａｏ　Ｍ，Ｏｐｐｅｎｌａｎｄｅｒ　ＢＫ，Ｄｏｏｌｅｙ　ＤＣ．Ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ—ｂｅｔａ（１）ｉｎｄｕｃｅｓ　ａｐｏｐｔｏｓｉｓ　ｉｎ　ＣＤ３４（＋）ＣＤ３８（一／ｌｏｗ）ｃｅｌｌｓ　ｔｈａｔ　ｅｘｐｒｅｓｓ　Ｂｃｌ一２　ａｔ　ａ　ｌｏｗ　ｌｅｖｅ１．Ｅｘｐ　Ｈｅｍａｔｏｌ，２００１，２９：　１０９８　１１０８．　２６　Ｇｏｎｇ　Ｊ，Ａｍｍａｎａｍａｎｃｈｉ　Ｓ，Ｋｏ　ＴＣ，ｅｔ　ａ１．Ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ　ｂｅｔａ　１　ｉｎｃｒｅａｓｅｓ　ｔｈｅ　ｓｔａｂｉｌｉｔｙ　ｏｆ　ｐ２１／ＷＡＦ１／ＣＩＰｌ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ａｎｄ　ｉｎｈｉｂｉｔｓ　ＣＤＫ２　ｋｉｎａｓｅ　ａｃｔｉｖｉｔｙ　ｉｎ　ｈｕｍａｎ　ｃｏｌｏｎ　ｃａｒｃｉ—　ｎｏｍａ　ＦＥＴ　ｃｅｌｌｓ．Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ，２００３，６３：３３４（Ｉ一３３４６．　（收稿日期：２００７—１卜０８）　（本文编辑：李瑞芳）