乳腺原位癌基因表达与分子肿瘤学理论的两个悖论

临床与实验病理学杂志Ｊ　Ｃｌｉｎ　Ｅｘｐ　Ｐａｔｈｏｌ　２０１２　Ｊａｎ；２８（１）　・３・　・专家论坛・　乳腺原位癌基因表达与分子肿瘤学理论的两个悖论　王瑞安，阎庆国，李增山，李擒龙，覃君慧，梁媛　关键词：乳腺癌；ＨＥＲ一２；Ｅ—ｃａｄｈｅｆｉｎ　中图分类号：Ｒ　７３７．９　文献标识码：Ａ　文章编号：１００１—７３９９（２０１２）０１—０００３—０２　肿瘤的发生被认为是基因突变的累积导致细胞增殖失　控和逃避凋亡的结果。这些常见的突变基因包括癌基因的　扩增和过表达，抑癌基因的表达减弱和丢失等。科学研究和　临床工作中，我们常发现与现有科学理论相矛盾的现象或结　果，我们称之为悖论（ｐａｒａｄｏｘ）。悖论是科学理论的大忌，如　无法解释，常提示理论体系中存在某种错误，乃至理论体系　的彻底错误。我们且看乳腺分子肿瘤学中的两个例子。　１　ＨＥＲ－２与乳腺癌　乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，在西方国家中其　发病率占女性恶性肿瘤的首位。在分子肿瘤学的研究中，乳　腺癌的研究资助远高于其他恶性肿瘤。乳腺癌的临床靶向　治疗在临床最早开展，并有较为成功的案例。有关乳腺癌中　ＨＥＲ－２（ｈｕｍａｎ　ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ－２）基因的表达　与治疗、预后的关系，是最广受关注的课题之一。　ＨＥＲ一２也称ｃ—ｅｒｂＢ一２、ｎｅｕ等，是已知的癌基因之一，其　产物表达于细胞膜，作为受体激酶激活下游分子，参与促进　细胞的增殖、迁移等过程。ＨＥＲ一２基因在部分乳腺癌、胃癌　和卵巢癌等恶性肿瘤中有扩增现象并呈过表达，且与这些肿　瘤的预后、抗药性等直接相关。赫塞丁便是针对该膜分子的　单克隆抗体。　进行分子靶向治疗时，分子靶标必须明确。乳腺癌和胃　癌等常检测ＨＥＲ一２的表达，必要时用ＦＩＳＨ法检测是否有基　因的扩增，以辅助判断。但导管内原位癌（ｄｕｃｔＨ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ　ｉｎ　ｓｉｔｕ，ＤＣＩＳ）中ＨＥＲ．２阳性染色，不能作为用药依据　，因　ＤＣＩＳ中ＨＥＲ一２的过表达远较浸润癌常见　。　临床ＤＣＩＳ中ＨＥＲ－２阳性的患者，赫塞丁的治疗效果不　明显。因ＤＣＩＳ病变局限在导管上皮内，上皮内无血管和淋　巴管，所以不发生转移。因而，ＤＣＩＳ并不是真正的癌症　。　手术后，ＤＣＩＳ患者基本可长期生存，赫塞丁不可能再进一步　延长患者的寿命。但是，ＤＣＩＳ是有一定复发率的原位癌，抗　收稿日期：２０１１—０９—２７　基金项目：国家自然科学基金资助项目（３０８７０９２３），（３０９７１５３５），国　家９７３项目（２００９ＣＢ５２１７０１）　作者单位：第四军医大学病理学与病理生理学教研室、西京医院病理　科、国家肿瘤学重点实验室，西安７１００３２　作者简介：王瑞安，男，教授，通讯作者。Ｔｅｌ：（０２９）８４７７４５３８，Ｅ．ｍａｉｌ：　ｗａｎｇｒａ＠ｆｍｍｕ．ｅｄｕ．ｅＦｔ　ＨＥＲ－２的赫塞丁能否降低ＤＣＩＳ的术后复发率，或者在不选　择手术治疗ＨＥＲ－２阳性的ＤＣＩＳ中，赫塞丁能否逆转ＤＣＩＳ　或降低这些原位癌而进一步发展成浸润癌，尚未见到有此类　的研究报道，从逻辑推理来看应该不会有这样的结果，甚至　结果可能相反。这一推理的依据是：乳腺浸润癌中ＨＥＲ一２　的阳性率是２０％～２５％，而ＤＣＩＳ中ＨＥＲ－２的阳性率＞　５０％，说明ＨＥＲ－２阴性的ＤＣＩＳ发展为浸润癌的几率远较　ＨＥＲ一２阳性的ＤＣＩＳ高。也就是说，ＨＥＲ一２在导管内和导管　外肿瘤的作用恰恰相反，其抑制病变的作用进一步发展。　从另一角度说，ＤＣＩＳ中ＨＥＲ一２的高阳性率是否又预示　着ＨＥＲ－２在ＤＣＩＳ的发生过程中有着重要的作用呢？有实　验支持这一推断。在三维立体培养的正常乳腺上皮细胞中，　ＨＥＲ－２的过表达能促进腺泡样结构中的上皮细胞迅速的增　殖、填满腺腔，形成类似ＤＣＩＳ的结构，但细胞不突破基　膜　Ｊ。用内源性ＨＥＲ一２启动子做转基因小鼠，经较长的潜　伏期后发生ＤＣＩＳ，但鲜见转移　Ｊ。　２小叶原位癌（１ｏｂｕｌａｒ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ　ｉｎ　ｓｉｔｕ，ＬＣＩＳ）与ＥＭＴ　上皮一间质转化（ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ　ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ　ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ，　ＥＭＴ）既是胚胎时期很多组织发生细胞迁移所必须的过程，　也是上皮性肿瘤细胞发生早期转移的机制。ＥＭＴ的分子生　物学特征是Ｓｎａｉｌ等转录因子的高表达，抑制了细胞黏附分　子Ｅ—ｃａｄｈｅｒｉｎ的表达，使细胞间失去黏附力，连接松散，便于　浸润和转移。　ＥＭＴ在胚胎学上有比较可靠的证据。在肿瘤学上，虽　然细胞学等体外研究比较深入，有大量高影响因子的文章发　表，但在病理学上却无过硬的证据　’　。下面以小叶癌为　例，对这一问题作一探讨。　乳腺小叶癌是以肿瘤的大体形状呈小叶型而得名，其细　胞起源与导管癌一样，均来源于导管终末单位细胞。小叶癌　的细胞间连接松散，细胞膜失去Ｅ—ｃａｄｈｅｒｉｎ的表达，与Ｅ—　ｃａｄｈｅｆｉｎ结合在细胞膜发挥细胞连接作用的Ｂ—ｃａｔｅｎｉｎ则转　至细胞内。从ＥＭＴ的理论看，小叶癌应该是高转移，预后较　其他乳腺肿瘤差。浸润性小叶癌的预后与Ｅ—ｃａｄｈｅｒｉｎ表达　正常的浸润性导管癌相比，基本相同。依照ＥＭＴ的理论，肿　瘤转移到新的器官组织后，应该发生ＭＥＴ恢复上皮性的细　胞连接。但小叶癌转移到新部位后，仍然缺乏Ｅ—ｃａｄｈｅｆｉｎ的　表达，细胞连接仍松散。　ＬＣＩＳ位于基膜之内。小叶肿瘤的突出特点是细胞间连　接松散，缺乏Ｅ－ｃａｄｈｅｒｉｎ的表达。在原位癌中，ＬＣＩＳ是特例。　ＬＣＩＳ的患侧乳房和健侧乳房发生浸润性癌（包括浸润性导　管癌和浸润性小叶癌）的几率均等，高于正常人群。因而，对　・　・　临床与实验病理学杂志ｌ，Ｃｌｉｎ　Ｅｘｐ　Ｐａｔｈｏｌ　２０１２　Ｊａｎ；２８（１）　［２］唐平，魏兵，步宏．乳腺导管原位癌研究新进展［Ｊ］．临　ＬＣＩＳ的处理是加强定期随访，不做手术切除。个别需要手　术切除的，则为双侧乳房切除　。因此，ＬＣＩＳ不向浸润癌发　床与实验病理学杂志，２００８，２４（１）：１２—６．　［３］王瑞安．原位癌不是癌［Ｊ］．医学争鸣，２０１０，６（１）：５—６．　［４］Ｍｕｔｈｕｓｗａｍｙ　Ｓ　Ｋ，Ｌｉ　Ｄ，Ｌｅｌｉｅｖｒｅ　Ｓ，ｅｔ　ａ１．ＥｒｂＢ２，ｂｕｔ　ｎｏｔ　ＥｒｂＢ１，　ｒｅｉｎｉｔｉａｔｅｓ　ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｉｎｄｕｃｅｓ　ｌｕｍｉｎａｌ　ｒｅｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ　ｉｎ　ｅｐｉｔｈｅ—　展只提示患者可能有某些乳腺癌的易感基因，仍需提高警　惕。ＥＭＴ的理论在ＬＣＩＳ中不适用。但如果ＬＣＩＳ不向浸润　癌发展，浸润性小叶癌从何而来？一种可能的解释是：从其　它组织学类型的肿瘤如浸润性导管癌转化而来，或由ＤＣＩＳ　ｌｉａｌ　ａｃｉｎｉ［Ｊ］．Ｎａｔ　Ｃｅｌｌ　Ｂｉｏｌ，２００１，９（３）：７８５—９２．　［５］Ａｎｄｒｅｃｈｅｋ　Ｅ　Ｒ，Ｌａｉｎｇ　Ｍ　Ａ，Ｇｉｒｇｉｓ—Ｇａｂａｒｄｏ　Ａ　Ａ，ｅｔ　ａ１．Ｇｅｎｅ　ｅｘ—　ｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ　ｏｆ　ｎｅｕ—ｉｎｄｕｃｅｄ　ｍａｍｍａｒｙ　ｔｕｍｏｒｓ　ｆｒｏｍ　ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ　ｍｉｃｅ　ｒｅｖｅａｌｓ　ｇｅｎｅｔｉｃ　ａｎｄ　ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｉｃａｌ　ｓｉｍｉｌａｒｉｔｉｅｓ　ｔｏ　ＥｒｂＢ２－－ｅｘ－　发展而来。与浸润性导管癌共存的浸润性小叶癌类型如多　形性小叶癌便是由浸润性导管癌转化来的可能例证。若要　进一步证实这一假说，还需努力寻找浸润性小叶癌与ＤＣＩＳ　共存的例证。如果这２个例证同时存在，在乳腺小叶癌和导　管癌这个问题上则可证明ＥＭＴ理论的正确性。　上述２个例子提示我们，病理学的机制非常复杂，习惯　的线性思维很容易导致我们犯错误。同时，这些矛盾点也是　科学发展的支点。对这些矛盾的解释，常常导致科学研究的　突破。　ｐｒｅｓｓｉｎｇ　ｈｕｍａｎ　ｂｒｅａｓｔ　ｃａｎｃｅ￣［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ，２００３，６３（１６）　４９２０—６．　［６］Ｔａｒｉｎ　Ｄ．Ｔｈｅ　ｆａｌｌａｃｙ　ｏｆ　ｅｐｉｔｈｅｌｉｌ　ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌａ　ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ　ｉｎ　ｎｅｏ—　ｐｌａｓｉａ［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ，２００５，６５（１４）：５９９６—６０００．　［７］Ｌｅｄｆｏｒｄ　Ｈ．Ｃａｎｃｅｒ　ｔｈｅｏｒｙ　ｆａｃｅｓ　ｄｏｕｂｔｓ［Ｊ］．Ｎａｔｕｒｅ，２０１１，４７２：　２７３．　［８］　Ｅｌｓｈｅｉｋｈ　Ｔ　Ｍ，Ｓｉｌｖｅｒｍａｎ　Ｊ　Ｆ．Ｆｏｌｌｏｗ－ｕｐ　ｓｕｒｇｉｃａｌ　ｅｘｃｉｓｉｏｎ　ｉｓ　ｉｎｄｉ－　ｃａｒｅｄ　ｗｈｅｎ　ｂｒｅａｓｔ　ｃｏｒｅ　ｎｅｅｄｌｅ　ｂｉｏｐｓｉｅｓ　ｓｈｏｗ　ａｔｙｐｉｃａｌ　ｌｏｂｕｌａｒ　ｈｙ－　参考文献　［１］　乳腺癌ＨＥＲ－２检测指南编写组．乳腺癌ＨＥＲ－２检测指南　（２００９版）［Ｊ］．中华病理学杂志，２００９，３８（１２）：８３６—４０．　ｐｅｒｐｌａｓｉａ　ｏｒ　ｌｏｂｕｌａｒ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ　ｉｎ　ｓｉｔｕ：ａ　ｃｏｒｒｅｌａｔｉｖｅ　ｓｔｕｄｙ　ｏｆ　３３　ｐａ—　ｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｒｅｖｉｅｗ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｌｉｔｅｒａｔｕｒｅ［Ｊ］．Ａｍ　Ｊ　Ｓｕｒｇ　Ｐａｔｈｏｌ，２００５，２９　（４）：５３４—４３．　・国外期刊文摘・　假肌性血管内皮瘤：一种特征明确　瘤表现为脉管浸润。７例肿瘤有坏死区域。免疫组化检查：　所有肿瘤ＣＫ（ＡＥ１／ＡＥ３）和ＦＬＩ一１弥漫阳性，ＣＤ３１不同程度　的阳性（２２／２７），ＣＡＭ５．２局灶阳性（２１／２５），ＳＭＡ局灶阳性　（１４／４２），ＥＭＡ局灶弱阳性（７／４９），ＰＡＮ－Ｋ（ＭＮＦ）局灶阳性　的具有惰性生物学行为的多中心　性肿瘤　Ｈｏｍｉｅｋ　Ｊ　Ｌ，Ｆｌｅｔｃｈｅｒ　Ｃ　Ｄ．Ｐｓｅｕｄｏｍｙｏｇｅｎｉｃ　ｈｅｍａｎｇｉｏｅｎｄｏｔｈｅｌｉ—　ｏｍａ：ａ　ｄｉｓｔｉｎｃｔｉｖｅ，ｏｆｔｅｎ　ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｒｉｃ　ｔｕｍｏｒ　ｗｉｔｈ　ｉｎｄｏｌｅｎｔ　ｂｅｈａｖ—　（１／４７）。所有病例ＣＤ３４、ｄｅｓｍｉｎ和Ｓ－１００蛋白均阴性而　ＩＮＩ１呈完整表达。３１例有随访资料，随访时间９个月～１７　年（平均４年）。多数病变行局部切除，１８（５８％）例局部复　ｉｏｒ．Ａｍ　Ｊ　Ｓｕｒｇ　Ｐａｔｈｏｌ，２０１ｌ，３５（２）：１９０—２０１．　１９９２年Ｍｉｒｒａ等描述了５例ＣＫ阳性的梭形细胞肿瘤，　表现为单侧肢体的多灶性病变，常伴有骨的累及。当时建议　是一种上皮样肉瘤的亚型。目前这种肿瘤类型还没有被广　泛认同，其特征仍未完全明确。作者验证了５０例具有此类　特征的肿瘤，对其组织学、免疫表型和临床特征进行了进一　步评价。男性占多数，男女比４．６：１（平均年龄３１岁，４０岁　以下的占８２％）。一半的患者表现为疼痛性结节，另一半为　无痛性结节，肿瘤大小１．９　ｅｍ（平均０．３～５．５　ｃｍ）。肿瘤发　生在下肢（５４％）、上肢（２４％）、躯干（１８％）或头颈部（４　发或相同部位出现另一结节，１７例首发症状均在１年内。８　例患者行术后放疗，６例患者行化疗。４例患者因多发性病　灶行截肢术。１例患者有局部淋巴结转移，迄今为止，仅有１　例患者原发肿瘤切除１６年后远处发生转移（弥散性）。最　终随访结果，２７例患者无疾病生存，１例患者生存但不知具　体病情，２例伴有肿瘤复发的患者生存，１例患者因病而死。　总结，作者描述了一种主要发生于青年人的罕见转移的（中　间型）特殊类型肿瘤，以单侧肢体不同组织面多灶性生长为　特征。虽然具有上皮样肉瘤的一些特征（四肢末端皮肤／软　组织、青年人、ＣＫ阳性），但与上皮样肉瘤不同的是肿瘤主要　表现为肌样梭形细胞形态，表达ＦＬＩ１，也常表达ＣＤ３１，不表　达ＥＭＡ、ＣＤ３４和ＰＡＮ—Ｋ，而ＩＮＩ１呈完整表达。上述免疫表　型所见倾向于内皮细胞分化。尽管肿瘤呈恶性表现，但长期　随访提示肿瘤呈惰性临床过程，伴极小风险远处转移。虽然　尚未明确这种肿瘤的精确疾病分类，作者提出暂时指名为　“假肌性血管内皮瘤”。　（解建军　摘译，张仁亚　审校／。山东省聊城市第二人民　医院病理科，Ｉ１当清济宁２７２０２９）　％）。３３例病变呈多灶性（病变范围２～１５个），其中３２例　多个组织面受累。共２０５处病变，其中６４（３１％）处累及真　皮，４２（２０％）个累及皮下组织，７０（３４％）个病变累及肌肉，　２９（１４％）个累及骨组织。所有病变均有浸润性边界，肿瘤　排列呈松散的束状和片状，由肥胖的梭形细胞组成，伴有空　泡状核和各种明显的核仁，胞质丰富，嗜酸性，有些病例具有　醒目的横纹肌母细胞样外观。所有病例中，少数细胞呈上皮　样。２７例肿瘤具有明显的中性粒细胞浸润，多数肿瘤仅表　现为轻度的核非典型性。６个肿瘤细胞具有局灶性的多形　２５２６０１；　济宁医学院附属医院病理科，　性。核分裂象平均１个／１０　ＨＰＦ（范围，１～１０个）。７例肿