(12)发明专利申请
(10)申请公布号(10)申请公布号 CN 104771357 A (43)申请公布日(43)申请公布日 2015.07.15
(21)申请号 201410013322.X(22)申请日 2014.01.13
(71)申请人成都英诺新科技有限公司
地址610041 四川省成都市高新区科园南二
路1号7幢B座2楼(72)发明人刘成 祝国华 丁多浩 王楠
李克江 吴晓波(74)专利代理机构成都睿道专利代理事务所
(普通合伙) 51217
代理人陶红(51)Int.Cl.
A61P 9/12(2006.01)A61P 25/16(2006.01)A61P 25/14(2006.01)A61P 9/04(2006.01)
A61K 9/08(2006.01)A61K 31/122(2006.01)A61P 9/06(2006.01)A61P 9/10(2006.01)
(54)发明名称
一种辅酶Q10肌内注射液及制备方法(57)摘要
本发明公开了辅酶Q10皮下注输液配方及其制备方法，所述注射液由辅酶Q10、溶剂（注射用植物油）、抗氧化剂、防腐剂组成，活性成分为辅酶Q10.其制备方法是将辅酶Q10、抗氧化剂，加入加热后的溶剂中，溶解后加入防腐剂，定容，过滤，封装，灭菌制成符合注射剂要求的适合皮下注射的制剂。本发明解决了辅酶Q10生物利用度低，水溶液中稳定性差、易析出、保质期短，不使用Tween80等有安全隐患的表面活性剂，提高了强光下的稳定性，同时避免了口服制剂人体吸收时的首过效应，降低了输液的安全风险，避免了粉针、水针的交叉感染，同时能够维持稳定的血药浓度，减少相关副作用，使辅酶Q10的临床应用水平及安全性上升到了一个新的境界。
权利要求书1页 说明书10页 附图4页
C N 1 0 4 7 7 1 3 5 7 ACN 104771357 A
权 利 要 求 书
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1.一种辅酶Q10肌内注射液，由活性成分辅酶Q10、溶剂（注射用植物油）、抗氧化剂、镇痛剂、防腐剂组成。
2.如权利要求1所述的辅酶Q10肌内注射液，其特征在于溶剂为注射用植物油，包括：蓖麻油、橄榄油、大豆油、中链油、茶油。
3.如权利要求1所述的辅酶Q10肌内注射液，其特征在于抗氧化剂包括：Vc、Ve（α-生育酚）、没食子丙酯、BHT、TBHQ、BHA。
4.如权利要求1所述的辅酶Q10肌内注射液，其特征在于镇痛剂：苯甲醇。5.如权利要求1所述的辅酶Q10肌内注射液，其特征在于防腐剂包括：苯甲酸、尼泊金。
6.如权利要求1、2、3、4、5所述的辅酶Q10肌内注射液，其特征在于每1000瓶所述注射液的优选组分为：辅酶Q10：5g；蓖麻油：补加至2L；Ve：0.5%（质量百分比）；苯甲醇：2%（质量百分比）。
7.一种辅酶Q10肌内注射液的制备方法，其特征在于包含下述步骤：1）按权利要求1、2、3、4、5所述配方秤取，先将植物油在高纯氮气保护下加热至60℃，再将辅酶Q10加入，搅拌至完全溶解，得到中间体A；
2）放冷至室温后检查是否有晶体析出，如有析出，重复1）步骤；如未析出进行3）步骤；3）将抗氧化剂、镇痛剂、防腐剂依次加入中间体A，室温下搅拌至溶解后，得到中间体B；
4）中间体B过0.45μm的油性微孔滤膜，除去肉眼不可见晶体、不溶性微粒等，得到中间体C；
5）先将包装容器（安剖瓶、加盖预充式注射器）预充入高纯氮气，再将中间体C按剂量（2ml）罐装至容器中，得到中间体D；
6）将中间体D置入旋转式灭菌柜中，在115℃下灭菌30min；7）对灭菌后产品，以人工或自动的方式进行灯检和全检，对不合格产品予以报废处理，合格品包装后置于阴凉、避光处入库贮存。
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说 明 书
一种辅酶Q10肌内注射液及制备方法
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技术领域
本发明涉及辅酶Q10的配方、剂型及其制备方法，特别是涉及辅酶Q10肌内注射液
及其制备方法，属于生化医药领域。
[0001]
背景技术
辅酶Q10是一种脂溶性醌类化合物，它由1个对苯醌环链接1条含有10个类异戊二烯单位的侧链（为优势构型）组成（结构式见下图），因此该药品稳定性很好，对高温、高湿、酸、氧化都不敏感，只对光、碱不稳定。[0003] 辅酶Q10具有类维生素K的结构，其结构式I如下所示，具有很多生物学功能，为生物体内源合成性物质，存在于线粒体中，以电子传递链的形式参与细胞的有氧呼吸生成能量物质ATP，因此在人体内广泛存在，且毒副作用极低。
[0002] [0004]
[0005] 辅酶Q10在氯仿、苯、丙酮、乙醇或石油醚中溶解，在乙醇中极微溶解，在水中不
溶。
辅酶Q10（CoenzymeQ10）是1957年在牛心脏的先例体中发现，1974年日本公司将其制成片剂，用于治疗轻度心脏衰竭、冠心病、高血压、心率失常。1990年后CoQ10被广泛应用于营养、食品、化妆品添加剂，高剂量使用用于治疗帕金森、亨廷顿舞蹈症等。[0007] 我国于上世纪80年代开始生产CoQ10的原料和片剂，由于其分子量大、亲脂性强，口服给药胃肠道吸收缓慢，生物利用度低，从而影响临床疗效。因此90年代开始生产该药品的水针，90年代后期CoQ10的氯化钠大输液上市，由于该药物在水溶液中的稳定性差，因此近期国外有冻干粉针上市，国内未见。[0008] 现有技术中，辅酶Q10机型较为全面有片剂、胶囊、水针、输液和冻干。[0009] 口服制剂的问题：[0010] 1、生物利用度低，Co Q10为生物体内源合成脂溶性醌类化合物，在水中溶解度极小，在20℃下水中溶解度小于1×10‐6mg/ml，口服生物利用度只有不到30%；[0011] 2、剂型劣势，该药物为血性心力衰竭、冠心病、高血压、心律失常、继发性醛固酮增多症、颈部外伤后遗症、脑血管障碍、失血性休克及肝炎等的辅助治疗药物，出严重情况入院治疗多半无法口服给药；[0012] 3、入血时间长，据报道,辅酶Q10的口服吸收主要是通过与胆汁酸盐乳化后经小肠壁溶入低比重的乳糜蛋白内,再通过胸管淋巴吸收进入血液循环。这个吸收过程时间长,受影响因素多,辅酶Q10的体内处置情况比较特殊,肝脏摄取辅酶Q10后还存在一
[0006]
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说 明 书
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个向血液中释放并再分布的过程,因此药物的首过效应非常明显，不适合临床上的紧急治疗。
[0013] 水针、粉针、大输液的问题：[0014] 辅酶Q10晶体易析出[0015] 粉针、水针和大输液均是由辅酶Q10于Tween80混合，加热溶解后加入到相应剂量的水或者氯化钠溶液中（粉针再经过冻干过程）得到。在临床应用时稀释到250ml氯化钠溶液（大输液本身就是250ml规格，直接使用）后静脉输注。[0016] 但是临床使用发现200ml是溶解的下限，在温度较低或者骤降会出现辅酶Q10析出，瓶中出现乳光色浑浊，必须热水加热后输液，估计可能与胶束聚合、破裂有关。[0017] 不溶性微粒多
[0018] 由于缺乏有效的不溶性微粒检测手段，护士在配液或加热助溶辅酶Q10的大输液时由于人眼最小可见度为50μm，而2010版药典规定“标示装量为100ml或100ml以上的静脉用注射液除另有规定外，每1ml中含10μm以上的微粒不得过25粒，含25μm以上的微粒不得过3粒”。而这类产品在临床使用时需要自行加热溶解，易出现不溶性微粒不合格，造成输液风险。
[0019] 溶液稳定性差
[0020] 从本文图3～8可以看出以前的产品对碱、光照较为敏感，而且另人惊讶的是西南药业的辅酶Q10注射液竟然不使用棕色瓶，导致药品须在输液时套袋避光，且输液时间不宜超过2h。同时该厂的大输液只有18个月的保质期，而日本的片剂和软胶囊有效期能达到5年。
[0021] Tween80安全性差
[0022] 吐温80作为一个聚合物本身纯度存在波动。吐温80中亲脂成份包括不饱和脂肪酸，这些不饱和脂肪酸十分容易氧化降解而产生更多的有毒成份，由此而产生的毒副反应将会超过产品本身带来的益处。医学界证实，吐温80用于注射剂，会引起过敏反应，包括休克，呼吸困难，低血压，血管性水肿，风疹等过敏样反应症状。这些不良反应在人的临床实验可以十分严重，有死亡报道。因此，使用吐温80是有严格限制条件的，它是一种有潜在不安全性的辅料，使用不当会对人的健康造成很大影响。发明内容
[0023] 针对上述现有剂型的不足，本发明的目的在于提供一种可用于皮下注射的辅酶Q10注射液，无需配制，避免交叉污染，有很高的生物利用度，不存在晶体析出，不溶性微粒符合标准，且安全稳定。
[0024] 本发明的另一个目的在于提供一种制备上述辅酶Q10注射液的方法，采用本方法提高了辅酶Q10的溶解度，降低了对碱、光的不稳定，同时具有一定的缓释效果，极大程度的提高了临床的应用水平。[0025] 溶液稳定性考察
[0026] 首先我们进行了辅酶Q10溶液稳定性考察，通过如下实验说明市售样品在室温避光、酸性、碱性、氧化、高温、强光的条件下考察辅酶Q10稳定所需要的条件。[0027] 标准溶液配置：精密秤取辅酶Q100.600g，加入适量无水乙醇，于50℃水浴中振摇
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说 明 书
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溶解，放冷后移至100mL量瓶中，加入无水乙醇定容至刻度，摇匀，得标准贮备液将如下样品用适量无水乙醇稀释并进行HPLC分析，色谱图见图2。[0028] 标准溶液，室温避光静置24h，结果见图1。[0029] 酸溶液：向标准溶液中加入1ml2mol/l盐酸溶液混合均匀，室温避光静置24h，结果见图2。
[0030] 碱溶液：向标准溶液中加入1ml2mol·L‐1氢氧化钠溶液混合均匀，室温避光静置24h，结果见图3。[0031] 过氧化氢：向标准溶液中加入1ml质量分数为30％的双氧水混合均匀，室温避光静置24h，结果见图4。[0032] 高温：标准溶液1份置80℃水浴中恒温静置48h，结果见图5。[0033] 强光：标准溶液1份置4500lx光照24h，结果见图6。[0034] 从溶液稳定性考察得出，该样品在溶液中，对强碱和强光比较敏感。辅酶Q10经强酸性破坏、氧化及高温破坏后未出现降解产物峰，表明其在上述环境下较稳定。而在碱性及光照环境下，辅酶Q10峰明显减小，且出现降解产物峰，显示辅酶Q10在强碱及光照环境下不稳定。
[0035] 为了进一步筛选适合的条件，继续下述的实验。
[0036] 将辅酶Q10标准储备液3份与等体积注射用水混合，分别调节pH值至8、10、12。分别于2、5、10、20、40、70h定时取样，用HPLC法测定辅酶Q10含量。将不同时间点得到的供试品进行色谱分析，以辅酶Q10质量浓度对时间作图。[0037] 由图7可知，辅酶Q10在pH8及pH10环境下70h内质量浓度变化不明显，表明其在上述两个pH值下稳定。在pH12环境下含量逐渐降低，且降解分为初期的快速降解过程及后期的相对缓慢降解过程。[0038] 溶解度实验：
[0039] 取辅酶Q10500mg及溶剂1g置10mL EP管中，将混合物于60℃水浴加热至辅酶Q10熔融。涡漩1min，使药物与溶剂混合均匀。将混合物置25℃水浴中保温静置48h，取上清液适量，用无水乙醇稀释。取稀释液进行HPLC分析，用外标法计算得到的辅酶Q10在不同溶剂中的溶解度见表1。
[0040] 表1辅酶Q10在不同溶剂中的溶解度
[0041]
溶剂维生素E中链脂肪酸中链油+大豆油大豆油蓖麻油
溶解度（mg/g）371.34291.66268.11256.72187.52
溶剂吐温80PEG400甘油PEG200丙二醇
溶解度（mg/g）7.922.231.760.760.50
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橄榄油油酸[0042]
153.87116.02
说 明 书
水
＜1×10-6
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测定结果显示，辅酶Q10在维生素E中溶解度最大，这可能是二者同为脂溶性内源
性物质，亲和性较强。辅酶Q10在中链甘油三酯中溶解度大于长链甘油三酯，且中链甘油三酯具有黏度低、表面张力小及氧化稳定性好等特点，所以中链甘油三酯应是较理想的辅酶Q10溶剂。但与长链甘油三酯相比，过多的中链甘油三酯摄入会引起酮酸中毒或酮血症，因此文献报道中更倾向于采用长链甘油三酯与中链甘油三酯混合物作载体。[0043] 光解试验
[0044] 去除外包装，将市售品（图中表示：大输液）、肌内注射液（图中表示：油剂，使用中链油+大豆油混合油）分别装入透明玻璃瓶中，，置于4500lx照度下进行光解实验，定时取样，应用HPLC法测定辅酶Q10含量变化。以光解供试品中辅酶Q10质量浓度的自然对数(lnρ)对取样时间作图，结果见图8。
[0045] 从辅酶Q10溶液在4500lx光照条件下光解反应的直线可以看到，市售品的曲线斜率几乎达到肌内注射液的2倍，可见油剂对辅酶Q10光降解具有一定的保护作用。[0046] 综上所述，为实现上述发明的目的，该药物由活性成分：辅酶Q10、溶剂（注射用植物油）、抗氧化剂、防腐剂组成，按照1000瓶注射液含有如下成分：[0047] 辅酶Q10：5g[0048] 溶剂：补加至2L[0049] 抗氧化剂：0～2%（质量百分比）[0050] 镇痛剂：0.5～2.5%[0051] 防腐剂：0～2%（质量百分比）
[0052] 其中所述溶剂为链长在6～30的动植物油，包括：蓖麻油、橄榄油、大豆油、中链油、茶油、花生油，以及他们的组合物。[0053] 所述抗氧化剂包括：Vc、Ve（α‐生育酚）、没食子丙酯、BHT、TBHQ、BHA，所占比例为0～2%（质量百分比）。[0054] 所述镇痛剂包括：苯甲醇，所占比例0～2.5%（质量百分比）。[0055] 所述防腐剂包括：苯甲酸，尼泊金甲酯、乙酯、丙酯以及他们的组合物，所占比例为0～2%（质量百分比）。依据下述的稳定性试验，所述的辅酶Q10肌内注射液，其特征在于每1000瓶所述注射液的优选组分为：[0057] 辅酶Q10：5g[0058] 大豆油：中链油=1：1（质量比，总量补加至2L）[0059] Ve：0.5%（质量百分比）[0060] 苯甲醇：1.9%（质量百分比）
[0061] 所述的辅酶Q10注射液的制备方法，其特征在于包含下述步骤：[0062] 1）按权利要求1、2、3、4、5所述配方秤取，先将植物油在高纯氮气保护下加热至60℃，再将辅酶Q10加入，搅拌至完全溶解，得到中间体A；[0063] 2）放冷室温后检查是否有晶体析出，如有析出，重复1）步骤；如未析出进行3）步
[0056]
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说 明 书
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骤；
[0064]
3）将抗氧化剂、镇痛剂、防腐剂依次加入中间体A，室温下搅拌至溶解后，得到中间
体B；
4）中间体B过0.45μm的油性微孔滤膜，除去肉眼不可见晶体、不溶性微粒等，得
到中间体C；[0066] 5）先将包装容器（安剖瓶、加盖预充式注射器）预充入高纯氮气，再将中间体C按剂量（2ml）罐装至容器中，得到中间体D；[0067] 6）将中间体D置入旋转式灭菌柜中，在115℃下灭菌30min；[0068] 7）对灭菌后产品，以人工或自动的方式进行灯检和全检，对不合格产品予以报废处理，合格品包装后置于阴凉、避光处入库贮存。[0069] 工艺流程图见图9。
[0070] 采用本发明几乎解决了辅酶Q10所有剂型存在的各种问题，极大的提高了临床使用的安全性。
[0065]
附图说明
[0071] 图1辅酶Q10溶液在室温避光下静置24h后HPLC含量图[0072] 图2辅酶Q10溶液在强酸破坏下HPLC含量图[0073] 图3辅酶Q10溶液在强碱破坏HPLC含量图[0074] 图4辅酶Q10溶液被氧化后HPLC含量图
[0075] 图5辅酶Q10溶液在高温破坏后HPLC含量图[0076] 图6辅酶Q10溶液在强光照射后HPLC含量图[0077] 图7辅酶Q10溶液在不同pH下的稳定性，横坐标是时间单位是小时，纵坐标是浓度单位是mg/l
[0078] 图8辅酶Q10油剂和大输液光照降解对比试验，横坐标是时间单位是小时，纵坐标是质量浓度的自然对数（Inρ）[0079] 图9生产工艺流程图
具体实施方式
[0080] 下面的具体实施例是对不能发明的进一步说明，本发明并不因此被限制在所述的实施例范围内。[0081] 实施例1[0082] 1、产品配方：[0083] 辅酶Q10：5g[0084] 大豆油：中链油=1：1（质量比，总量补加至2L）[0085] Ve：0.5%（质量百分比）[0086] 苯甲醇：2%（质量百分比）[0087] 2、制备工艺：[0088] 1）按权利要求1、2、3、4、5所述配方秤取，先将植物油在高纯氮气保护下加热至60℃，再将辅酶Q10加入，搅拌至完全溶解，得到中间体A；
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2）放冷室温后检查是否有晶体析出，如有析出，重复1）步骤；如未析出进行3）步骤；
[0090] 3）将抗氧化剂、镇痛剂、防腐剂依次加入中间体A，室温下搅拌至溶解后，得到中间体B；
[0091] 4）中间体B过0.45μm的油性微孔滤膜，除去肉眼不可见晶体、不溶性微粒等，得到中间体C；[0092] 5）先将包装容器（安剖瓶、加盖预充式注射器）预充入高纯氮气，再将中间体C按剂量（2ml）罐装至容器中，得到中间体D；[0093] 6）将中间体D置入旋转式灭菌柜中，在115℃下灭菌30min；[0094] 7）对灭菌后产品，以人工或自动的方式进行灯检和全检，对不合格产品予以报废处理，合格品包装后置于阴凉、避光处入库贮存。[0095] 实施例2[0096] 1、产品配方：[0097] 辅酶Q10：5g[0098] 大豆油：补加至2L[0099] Ve：1%（质量百分比）[0100] 苯甲醇：2%（质量百分比）[0101] 2、制备工艺[0102] 参见实施例1。[0103] 实施例3[0104] 1、产品配方：[0105] 辅酶Q10：5g[0106] 中链油：补加至2L[0107] Ve：1%（质量百分比）[0108] 苯甲醇：0.9%（质量百分比）[0109] 苯甲酸：0.5%（质量百分比）[0110] 2、制备工艺[0111] 参见实施例1。[0112] 实施例4[0113] 1、产品配方：[0114] 辅酶Q10：5g[0115] 橄榄油：补加至2L[0116] Ve：1.2%（质量百分比）[0117] 苯甲醇：2%（质量百分比）[0118] 2、制备工艺[0119] 参见实施例1。[0120] 实施例5[0121] 1、产品配方：[0122] 辅酶Q10：5g[0123] 蓖麻油：补加至2L
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说 明 书
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Ve：1.2%（质量百分比）
[0125] 苯甲醇：2%（质量百分比）[0126] 2、制备工艺[0127] 参见实施例1。
[0128] 实验例1稳定性试验[0129] 检验标准：2010版药典附录XIX C原料药与药物制剂稳定性，化学药物稳定性研究技术指导原则指导原则编号：【H】G P H6‐1试验名称：辅酶Q10注射液稳定性试验[0130] 试验项目：影响因素试验（高温60℃、高湿90%、强光4500lx、冻融试验）；[0131] 加速试验（40℃75%）；[0132] 检测样品：辅酶Q10肌内注射液（自制）、辅酶Q10注射液（市售）、辅酶Q10静脉注射液（市售）
[0133] 影响因素试验：[0134] 试验指导原则：
[0135] 此项试验是在比加速试验更激烈的条件下进行。其目的是探讨药物的固有稳定性、了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物，为制剂生产工艺、包装、贮存条件和建立降解产物分析方法提供科学依据。
高温试验：
[0137] 供试品开口置适宜的洁净容器中，60℃温度下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测。
[0138] 表2辅酶Q10肌内注射液在高温下（60℃）的稳定性
[0136] [0139]
检测项外观澄明度含量有关物质
[0140] [0141]
检测项外观澄明度含量有关物质
0天
淡黄色澄明液合格95.501.07
5天
淡黄色澄明液合格84.612.699
10天淡黄色澄明液合格79.834.83
0天
淡黄色澄明液合格99.70.35
5天
淡黄色澄明液合格95.80.37
10天淡黄色澄明液合格92.10.41
表3市售辅酶Q10注射液在高温下（60℃）的稳定性
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说 明 书
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从对比结果可以明显看出，在高温下，自制样含量稳定有关物质变化不大，市售注
射液含量下降非常明显，有关物质增加迅速，不到5天就已不合格。[0143] 强光照射试验：
[0144] 供试品开口放在装有日光灯的光照箱或其他适宜的光照装置内，于照度为45001x土500lx的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，特别要注意供试品的外观变化。
[0145] 表4辅酶Q10肌内注射液在强光下（4500xl）的稳定性
[0146]
检测项外观澄明度含量有关物质
[0147] [0148]
检测项外观澄明度含量有关物质
[0149]
0天
淡黄色澄明液合格95.500.31
5天
淡黄色澄明液合格58.4512.86
10天淡黄色澄明液合格30.5041.73
0天
淡黄色澄明液合格99.70.35
5天
淡黄色澄明液合格95.10.41
10天淡黄色澄明液合格90.80.51
表5市售辅酶Q10静脉注射液在强光下（4500xl）的稳定性
从对比结果可以明显看出自制样品在褐色安剖瓶和植物油的双重避光保护下，含量下降微小，有关物质增长不明显，市售样品在强光照射下含量严重下降，有关物质大幅增长，不到5天就已不合格。[0150] 冻融试验：
[0151] 对于易发生相分离、黏度减小、沉淀或聚集的药品需通过低温或冻融试验来验证其运输或使用过程中的稳定性，作为影响因素试验的一部分。[0152] 具体方法如下：[0153] 1）低温试验应包括三次循环，每次循环应在2～8℃条件下2天，然后在40℃加速条件下考察2天，取样检测。[0154] 2）冻融试验应包括三次循环，每次循环应在‐10～‐20℃条件下2天，然后在40℃加速条件下考察2天，取样检测。
[0155] 表6辅酶Q10肌内注射液在冻融过程中的稳定性
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说 明 书
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[0157] 表7市售辅酶Q10静脉注射液在冻融过程中的稳定性
[0158]
从对比试验可以看到在2轮冻融试验下自制样品不溶性微粒依然远低于国家标
准，而市售静脉注射液在第一轮循环后就已处于不合格，外观变化也异常明显，肉眼明显可以看到瓶内泛乳光，出现浑浊。[0160] 稳定性加速试验：
[0161] 表8辅酶Q10肌内注射液在40℃HR75%的加速试验条件下的稳定性
[0159] [0162]
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说 明 书
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表9市售辅酶Q10静脉注射液在40℃HR75%的加速试验条件下的稳定性
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加速试验证明了自制样品的稳定性高于市售样品。说明该配方、工艺能够生产出
安全性更高、稳定更强的合格的药品。
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