组蛋白去乙酰化酶抑制剂的研究进展

ｌ｝　２２　ｌ　ＬＩ１国处　药第ｌ４卷　２蝴　・综述・　组蛋白去乙酰化酶抑制剂的研究进展　苗方　，。　（１山东大学药学院，济南２５００００；２菏泽医学专科学校药学教研室，山东菏泽２７４０００）　【摘要】表观遗传修饰中组蛋白乙酰转移酶（ＨＡＴ）和组蛋白去乙酰化酶（ＨＤＡＣ）之间的动态平衡控制着基因表达和调控，与肿瘤的发生发展　有着密切的关系。组蛋白去乙酰化酶抑制剂（ＨＤＡＣＩ）作为新的靶向抗肿瘤药，成为近些年来药学研究的热点。　【关键词】组蛋白；去乙酰化酶抑制剂；研究进展　癌症严重威胁着人类的生命健康，其发病涉及到多种因素　乙酰化可能具有如下作用：①通过中和赖氨酸残基的有关正电　多个步骤的病理过程。肿瘤的产生与核小体核心组蛋白的赖氨　荷，减少了ＤＮＡ组蛋白之间的亲和力，促进了转录因子激活　。　酸残基发生乙酰化与去乙酰化的失衡有着密切联系。人类染色　②通过降低核小体间的相互作用，使染色质中的结构变得不稳　体的基本组成单位是核小体，核小体中部由４种组蛋白形成八　定。有关实验均证明了组蛋白尾部是发生乙酰化的主要作用靶　聚体，核小体表面的修饰与基因表达与调控密切相关。组蛋白　点，并在基因调控转录中起重要作用　］。　乙酰化是其中一种重要的共价修饰。组蛋白乙酰转移酶（ＨＡＴ）　和组蛋白去乙酰化酶（ＨＤＡＣ）相互制约，负责调节核心组蛋白　对于真核细胞的染色质的重组和基因的表达有着重要的影响。　１　ＨＡＴ、ＨＤＡＣ和ＨＤＡＣｌ的作用　１．３　ＨＡＴ、ＨＤＡＣ及其作用与肿瘤发生的关系　目前研究证实，在肿瘤细胞中组蛋白大多呈低乙酰化状态，　生和发展有密切关系。ＨＤＡＣ通过组蛋白的去乙酰化（去除乙　酰基），使ＤＮＡ更紧地缠绕在组蛋白上，从而导致这些ＤＮＡ不　乙酰化和去乙酰化的动态平衡，组蛋白乙酰化和去乙酰化水平　而其中ＨＤＡＣ异常导致的组蛋白乙酰化状态失衡与肿瘤的发　１．１　ＨＡＴ和ＨＤＡＣ的作用　易被基因转录因子接触，导致与细胞分化、细胞周期阻滞、肿瘤　ＨＡＴ能够使位于核心组蛋白Ｎ端的赖氨酸残基的ｅ一氨　免疫、受损细胞凋亡等有关的蛋白的表达受到抑制。这些因素　基过度乙酰化，并促使组蛋白与ＤＮＡ的结合变得松弛，从而激　都会促使癌症的发展。组蛋白的乙酰化程度与胃癌的分期和浸　活基因的转录；而ＨＤＡＣ催化组蛋白的去乙酰化过程，使组蛋　润深度密切相关，在肿瘤细胞严重扩散的部位，组蛋白乙酰化含　白与ＤＮＡ结合紧密，进而抑制转录因子的表达。　１．２乙酰化的作用　核心组蛋白尾部有多个乙酰化酶位点，这些位点与调控转　量很低。说明肿瘤细胞的浸润和转移与组蛋白乙酰化水平可能　有直接关系。　１．４　ＨＤＡＣ｝的抗肿瘤效应　录、基因表达、细胞分化增殖、细胞凋亡等相关活性有关。转录　ＨＤＡＣ可直接参与阻碍肿瘤的发生与发展，所以近年来　抑制与低乙酰化有关，而高乙酰化与染色质转录活跃有关Ⅲ。　ＨＤＡＣＩ逐渐成为抗肿瘤药研究的新靶点。ＨＤＡＣＩ通过抑制　４在其他方面的应用　效果提升，药物在靶部位释放延缓，作用时间延长，疗效充分发　在开发泡腾制备技术初期，主要优势在于泡腾片含有泡腾　挥，药物临床效果提高。因此，可以继续深入探究泡腾制备技术　崩解剂，使得药物在遇水时释放二氧化碳，导致药物在短时间内　在药物中的应用，从而为药物研发提供新思路。　溶解，且二氧化碳的存在可以使得药物在液体内翻滚，溶解速度　参考文献　加快，药物生物利用度增加。随着技术进展和生物制剂技术丰　有研究　州对盐酸环丙沙星漂浮片的控释泡腾性进行研究，迟滞　［１］刘卫，张强，孙昕，等．聚维酮碘泡腾滴丸与醋酸洗必泰泡腾滴　富，其他制备技术与泡腾制剂技术结合实现了控释泡腾制剂。　丸的制备及其稳定性考察．中国药房，２０１１，２２（５）：４３１—４３３．　［２］陈茂伟．药物制剂新技术概述及其药剂制作中的实例研究．中　聚合物选择羟丙甲基纤维素或是海藻酸钠，起泡剂选择碳酸钙、　国当代医药，２０１１，１８（７）：１５—１６．　碳酸氢钠，胃漂浮技术与泡腾制剂技术结合，并利用机体内的生　药物释放减缓，避免环丙沙星消除半衰期短、吸收窗窄等缺点影　响药效发挥。　５结论　［３］王学军，蔺兴遥．凹凸棒泡腾消毒片制备工艺研究．西北农林科　【４］杨明．中药药剂学学科研究进展与发展思路．中药与临床，　２０１１，２（４）：１—７．　物黏附性，使得药物在胃内漂浮能力提高，胃部迟滞时间延长，　技大学学报（自然科学版），２０１１，３９（４）：１８９—１９３．　１５王爱萍，５］郑茂东，李祯．紫草素的提取ｌＴ艺及制剂研究概况．中　【６李红成．干法制粒技术在药物研究中的应用进展．中国药业，６］　２０１３，２２（６）：１２７—１２８．　目前，随新技术、新理论、新剂型发展，泡腾制备技术可以更　国医药指南，２０１３，１　ｌ（４）：９０—９３．　广泛地应用于不同剂型药物中，从而实现制剂制备技术与泡腾　制备技术的完美结合，将不同药物问的不足之处解决，避免不同　药物制剂在制备、保存、应用过程中的不足而影响药物临床效　［７］包强，刘效栓，李喜香，等．中药固体速释制剂及其工艺设计研　果。将内服药物采用泡腾制备技术制剂，可以有效提高药物在　究进展．中国药房，２０１３，２４（４３）：４１０８—４１１１．　机体内的生物利用度，外敷泡腾制备技术则可以通过产生气泡，　［８］张真真，冯郑珂，林敏，等．常山胡柚果皮果渣提取物泡腾片制　使得药物与用药部位充分接触，药物疗效增强，而胃内漂浮制剂　备工艺研究．安徽农业科学，２０１４，４２（２９）：１０２９１—１０２９３，１０３２５．　导致患者胃排空时间延长，药物滞留在患者胃内时间增长，药物　［９］寸冬梅，李炜，孙琳，等．儿科药物制剂设计及新剂型开发．中国　吸收时间延长。　药学杂志，２０１２，４７（１０）：７６０—７６５．　综上所述，多种新药物剂型与泡腾制备技术结合，使得采用　单一技术制备药物制剂中存在的缺点弱化，药物在机体内释放　［１０１何梅．头孢氨苄口服泡腾制剂的工艺探讨．中国医药指南，　２０１５，】３（】０）：７０－７１．　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｃｈｉｎａ　Ｐｒｅｓｃｒｉｐｔｉｏｎ　Ｄｒｕｇ　Ｖｏ１．１４　Ｎｏ．２　・综述・Ｉ　ＨＤＡＣ的活性，使组蛋白乙酰化率增高，从而增加正常染色体中　片Ⅱ／Ⅲ期临床研究批号　】，另外该公司另一个药物ＣＳ０２４０—　乙酰化组蛋白的含量和改变少量基因的转录活性，从而达到促　０６００也开始临床前研究。这一系列成绩将填补我国Ｔ细胞淋　进特定基因活化表达的作用。　巴瘤治疗药物的空白，标志着我国基于结构的分子设计、靶点研　组蛋白去乙酰化酶抑制剂（ＨＤＡＣＩ）通过控制ＤＮＡ缠绕于　究、安全评价、临床开发到实现产业化全过程的整合核心技术与　组蛋白的松紧程度，引起细胞周期的阻断，导致肿瘤细胞选择性　能力均得到显着提升，是我国医药史上的重要突破。　凋亡。ＨＤＡＣＩ能有选择性地恢复癌症抑制因子和其它抗癌基　３展望　因的表达。ＨＤＡＣＩ还可以间接地抑制血管生成因子的表达，帮　ＨＤＡＣＩ作为新型抗肿瘤药物，具有高效低毒的特点，目前已　助阻断对肿瘤的血液供应。ＨＤＡＣＩ还可以利用通过改变细胞　广泛用于实体肿瘤、白血病等各类肿瘤治疗，同时也可作为增效　周期调节基因如：ｃｙｅｌｉｎｓＡ、ｃｙｃｌｉｎｓＤ和Ｐ２７ＫＩＰ１、Ｐ１６的表达，引　剂与传统化疗药物合用，已达到增加疗效延长时间的作用，但有　起细胞周期蛋白激酶２和４的活性下降，从而进一步引起细胞　些领域及未解决的问题仍然很多。如：组蛋白乙酰化与其他表观　周期停滞　Ｊ。　此外，ＨＤＡＣＩ不仅对多种血液系统肿瘤和实体瘤具有良好　的治疗作用，而且具有肿瘤细胞相对较高选择性和低毒的优点。　２抗肿瘤药物ＨＤＡＣＩ临床研究进展　因此，ＨＤＡＣ是调控基因表达的关键蛋白酶，ＨＤＡＣ成为肿　瘤治疗的靶蛋白，通过抑制组蛋白去乙酰化酶的活性可以有效　治疗肿瘤发生和发展。近年来，作为新型具有非细胞毒性肿瘤　靶向治疗药物ＨＤＡＣＩ倍受关注。在实体瘤和血液系统肿瘤的　治疗范围中，ＨＤＡＣＩ在体内外试验中的相关作用均得到证实。　ＨＤＡＣＩ因其有高效低毒多途径给药的优点已广泛进入抗肿瘤　治疗的Ｉ期和Ⅱ期临床　］。但上市较早的ＴＳＡ、ｄｅｐｓｉｐｅｐｔｉｄｅ、苯　丁酸盐等药物由于半衰期长，中毒剂量和有效剂量相接近，副作　用较明显而导致近年来临床应用受限。近年来已不断发现和开　发了大量新型的ＨＤＡＣＩ。　Ｖｏｒｉｎｏｓｔａｔ（商品名Ｚｏｌｉｎｚａ）于２００６年被ＦＤＡ批准上市，　由默克公司开发，用于病情恶化或病情反复者的皮肤Ｔ细胞淋　巴瘤ＣＴＣＬ的治疗，当其他药物治疗效果不佳时，该药表现出很　好的耐受性。除此之外还可以治疗乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌。　研究还表明：Ｖｏｒｉｎｏｓｔａｔ和卡铂及紫杉醇还可联合治疗晚期非小　细胞肺癌　Ｊ。　Ｐａｎｏｂｉｎｏｓｔａｔ（ＬＢＨ５８９）由诺华公司开发，用于多种血液肿　瘤和实体肿瘤的临床治疗。另外本品对治疗ＣＴＣＬ的Ⅱ期临床　研究也已经完成。　ｂｅｌｉｎｏｓｔａｔ（ＰＸＤ１０１）由ＴｏｐｏＴａｒｇｅｔ公司开发，研究表明本　品对多种肿瘤均有很强的抑制作用。多数药物的Ｉ期和Ⅱ期临　床研究已经基本完成　】。另外用该药物治疗骨髓增生异常综合　症（ＭＤＳ）的Ⅱ期临床试验也完成　］。　ＳＢ９３９由新加坡的Ｓ＊ＢＩＯ公司研制开发，已进入骨髓纤维　化病的Ｉ期和Ⅱ期临床研究试验中　。该药表现出良好的耐受　性和优良的药效和药动学特征。目前该药的Ⅱ期临床用于治疗　前列腺癌也已基本完成。　我国目前唯一一个被国家食品药品监督管理局ＳＦＤＡ批准　的ＨＤＡＣＩ类药物是ＣＳ０５５／ＨＢＩ一８０００通用名为西达本胺。是　全球首个获准上市的亚型选择性组蛋白去乙酰化酶口服抑制　剂，该药由深圳微蕊生物科技有限公司自主研发　…，属于新型　靶向表观遗传项目，已获得国际专利的使用权并已授权给美国　ＨＵＹＡ公司，实现了中国小分子化学领域首次对国外制药企业　的专利使用。目前，该类药物已完成Ｉ期临床研究［１ｌｌ￣研究表　明：西达本胺的适应证为复发级难治性外周Ｔ细胞淋巴瘤，同时　还对一些实体肿瘤如：肺癌、肾癌、大肠癌等具有稳定病情的作　用。该类药物于２００９年２月获得ＳＦＤＡ颁发的口服西苯达胺　遗传修饰方式关系仍然需要研究；组蛋白乙酰化与肿瘤和其他疾　病的发生发展关系还需进一步研究阐明；该类药物的用药安全与　有效性仍需更深一步讨论。相信随着肿瘤学研究的进一步深入，　会有更多种类的ＨＤＡＣ抑制剂药物进入临床试验，ＨＤＡＣ抑制　剂作为治疗肿瘤的新靶点一定会有更广阔的应用空间。　参考文献　［１】Ｄｏｎｇ　Ｍ，Ｎｉｎｇ　ｚＱ，Ｘｉｎｇ　ＰＹ，ｅｔ　ａ１．Ｐｈａｓｅ　Ｉ　ｓｔｕｄｙ　ｏｆ　ｃｈｉｄａｍｉｄｅ　（ＣＳ０５５／ＨＢＩ－８０００），ａ　ｎｅｗ　ｈｉｓｔｏｎｅ　ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ｉｎ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ａｄｖａｎｃｅｄ　ｓｏｌｉｄ　ｔｕｍｏｒｓ　ａｎｄ　ｌｙｍｐｈｏｍａｓ．ＣａｎｃｅｒＣｈｅｍｏｔｈｅｒＰｈａｒｍａｃｏｌ，２０１２，　６９（６）：１４１３—１４２２．　［２］ＨｅＲ，ＣｈｅｎＹ，ＣｈｅｎＹ，ｅｔ　ａ１．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　ａｎｄ　ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ　ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｔｒｉａｚｏｌ－ｄ－ｙｌｐｈｅｎｙｌ－ｂｅａｒｉｎｇ　ｈｉｓｔｏｎｅ　ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ　ａｓ　ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ　ａｇｅｎｔｓ．Ｊ　Ｍｅｄ　Ｃｈｅｍ，２０１０，５３（３）：１３４７－１３５６．　［３】Ｓｉｕ　ＬＬ，Ｐｉｌｉ　Ｒ，Ｄｕｒａｎ　Ｉ，ｅｔ　ａ１．Ｐｈａｓｅ　Ｉ　ｓｔｕｄｙ　ｏｆ　ＭＧＣＤ０１０３　ｇｉｖｅｎ　ａｓ　ａ　ｔｈｒｅｅ－ｔｉｍｅｓ－ｐｅｒ—ｗｅｅｋ　ｏｒａｌ　ｄｏｓｅ　ｉｎ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ａｄｖａｎｃｅｄ　ｓｏｌｉｄ　ｔｕｍｏｒｓ　．Ｊ　ＣｌｉｎＯｎｃｏｌ，２００８，２６（１２）：１９４０—１９４７．　［４］Ｅｏｔ－ＨｏｕｌｌｉｅｒＧ，Ｆｕｌｃｒａｎｄ　Ｇ，Ｍａｇｎａｇｈｉ—Ｊａｕｌｊｎ　Ｌ，ｅｌ　ａ１．Ｈｉｓｔｏｎｅ　ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ　ａｎｄ　ｇｅｎｏｍｉｃ　ｉｎｓｔａｂｉｌｉｔｙ．Ｃａｎｃｅｒ　Ｌｅｔｔ，２００９，２７４：１６９－　１７６．　【５］Ｓｉｋａｎｄａｒ　Ｓ，Ｄｉｚｏｎ　Ｄ，Ｓｈｅｎ　Ｘ，ｅｔ　ａ１．Ｔｈｅ　ｃｌａｓｓ　Ｉ　ＨＤＡＣ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　ＭＧＣＤＯ１０３　ｉｎｄｕｃｅｓ　ｃｅｌｌ　ｃｙｃｌｅ　ａｒｒｅｓｔ　ａｎｄ　ａｐｏｐｔｏｓｉｓ　ｉｎ　ｃｏｌｏｎ　ｃａｎｃｅｒ　ｉｎｉｔｉａｔｉｎｇ　ｃｅｌｌｓ　ｂｙ　ｕｐｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ　ｄｉｃｋｋｏｐｆ－１　ａｎｄ　ｎｏｎ－ｃａｎｏｎｉｃａｌ　ｗｎｔ　ｓｉｇｎａｌｉｎｇ．　Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ，２０１０，１（７）：５９６－６０５．　【６１　Ｍｏｌｉｆｅ　ＬＲ，ｄｅ　Ｂｏｎｏ　ＪＳ．Ｂｅｌｉｎｏｓｔａｔ：ｃｌｉｎｉｃａｌ　ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ　ｉｎｓｏｌｉｄ　ｔｕｍｏｒｓ　ａｎｄ　ｌｙｍｐｈｏｍａ．Ｅｘｐｅｒｔ　Ｏｐｉｎｌｎｖｅｓｔｉｇ　Ｄｒｕｇｓ２０１　１，２０（１２）：１７２３－　ｌ７３２．　［７１　Ｎｅｎｃｉｏｎｉ　Ａ，Ｂｅｃｋ　Ｊ，Ｗｅｒｔｈ　Ｄ，ｅｔ　ａ１．Ｈｉｓｔｏｎｅ　ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ　ａｆｆｅｃｔ　ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ　ｃｅｌｌ　ｄｉｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｉｃｉｔｙ．Ｃｌｉｎ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ，　２００７，１３（１３）：３９３３～３９４１．　［８１　Ｃａｓｈｅｎ　Ａ，Ｊｕｅｋｅｔｔ　Ｍ，Ｊｕｍｏｎｖｉｌｌｅ　Ａ，ｅｔ　ａ１．Ｐｈａｓｅ　ＩＩｓｔｕｄｙ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｈｉｓｔｏｎｅ　ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　ｂｅｌｉｎｏｓｔａｔ（ＰＸＤ１０１）ｆｏｒ　ｔｈｅ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｆ　ｍｙｅｌｏｄｙｓｐｌａｓｔｉｃ　ｓｙｎｄｒｏｍｅ（ＭＤＳ）．Ａｎｎ　Ｈｅｍａｔｏｌ，２０１２，９１（１）：３３—３８．　［９１　Ｍｉｎａｍｉｙａ　Ｙ，Ｏｎｏ　Ｔ，Ｓａｉｔｏ　Ｈ，ｅｔ　ａ１．Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　ｈｉｓｔｏｎｅ　ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ　１　ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ　ｗｉｔｈ　ａ　ｐｏｏｒ　ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ　ｉｎ　ｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ　ｏｆｔｈｅ　ｌｕｎｇ．Ｌｕｎｇ　Ｃａｎｃｅｒ，２０１１，７４（２）：３００－３０４．　【１０］Ｄｏｎｇ　Ｍ，Ｎｉｎｇ　ＺＱ，Ｘｉｎｇ　ＰＹ，ｅｔ　ａ１．Ｐｈａｓｅ　Ｉ　ｓｔｕｄｙ　ｏｆ　ｃｈｉｄａｍｉｄｅ　（ＣＳ０５５／ＨＢＩ－８０００），ａ　ｎｅｗ　ｈｉｓｔｏｎｅ　ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ｉｎ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ａｄｖａｎｃｅｄ　ｓｏｌｉｄ　ｔｕｍｏｒｓ　ａｎｄ　ｌｙｍｐｈｏｍａｓ．Ｃａｎｃｅｒ　ＣｈｅｍｏｔｈｅｒＰｈａｒｍａｃｏｌ，２０１２，　６９（６）：１４１３—１４２２．　【１１】Ｋｅｌｌ　Ｊ，Ｓｅｒｒａｄｅｌｌ　Ｎ．ＭＧＣＤ－０１０３：ｈｉｓｔｏｎｅ　ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　ａｐｏｐｔｏｓｉｓ　ｉｎｄｕｃｅｒ　ｏｎｃｏｌｙｔｉｃ．Ｄｒｕｇｓ　Ｆｕｔｕｒｅ，２００８，３３：３２３—３２７．