甲状腺疾病与骨质疏松关系的研究进展

马文杰;易茜璐

【摘 要】甲状腺激素(thyroid hormone,TH)对骨代谢有调节作用,不仅影响骨骼生长、发育和成熟,还影响骨重建.部分甲状腺疾病,如甲亢、甲减,因循环中甲状腺激素水平异常,影响骨的正常代谢,导致骨质疏松和骨折风险增加；促甲状腺激素的外源性抑制治疗对骨代谢亦存在不利影响,尤其对绝经后妇女,应定期追踪骨密度变化,审慎调整用药剂量.%Thyroid hormones (THs) can accommodate the metabolism of bone. They can not only influence the process of growth, development and maturation of bone, but also influence bone remodeling cycle. Some of THs thyroid diseases,such as hyperthyroidism and

hypothyroidism, with the abnormality of circulating THs interfere in normal bone metabolism, give rise to osteoporosis and increase the risk of fracture. The exogenous thyrotropin-suppressive therapy also has harmful effects on bone metabolism, especially for postmenopausal women. Therefore, clininians should follow up the changes of bone mineral density regularly and adjust drug dose carefully. 【期刊名称】《复旦学报（医学版）》 【年(卷),期】2012(039)004 【总页数】5页(P418-421,432)

【关键词】骨质疏松;甲状腺功能亢进;甲状腺功能减退;甲状腺激素(TH) 【作 者】马文杰;易茜璐

【作者单位】复旦大学附属中山医院内分泌科 上海 200032;复旦大学附属中山医院内分泌科 上海 200032 【正文语种】中 文 【中图分类】R581

甲状腺疾病是内分泌系统常见病，也是引起继发性骨质疏松的重要病因之一［1］。适当水平的甲状腺激素（thyroid hormone，TH）对骨骼的生长发育和重建至关重要，部分甲状腺疾病如甲状腺功能亢进症（hyperthyroidism，简称甲亢）、甲状腺功能减退症（hypothyroidism，简称甲减）以及促甲状腺激素（thyroid－stimulating hormone，TSH）外源性抑制治疗时，因正常骨代谢受到干扰，导致骨质疏松和骨折风险增加。随着骨代谢诊断技术和TSH测定技术的发展，促进了甲状腺功能与骨代谢之间内在联系的研究，其中甲状腺疾病所致骨质疏松症日益受到临床医师重视。本文对该方面研究进展作一综述。

TH与骨代谢 TH是酪氨酸的碘化物，主要包括三碘甲腺原氨酸（T3）和甲状腺素（T4）两种形式，其中T3为活性形式，T4需在外周组织中转变为T3后，才能发挥生物效能。TH对骨代谢有调节作用，不仅影响骨骼的生长、发育和成熟，还影响骨重建。

TH的合成与结构特点 TH由甲状腺腺泡上皮细胞合成，主要原料是碘和甲状腺球蛋白（thyrogolbulin，TG）。碘主要来源于食物，TG由腺泡上皮细胞分泌，其酪氨酸残基碘化后合成TH。TH的合成包括碘的浓聚、碘的活化、酪氨酸碘化和碘化酪氨酸耦联等步骤。活化的碘取代TG酪氨酸残基苯环上的氢，生成单碘酪氨酸（monoiodotyrosine，MIT）和双碘酪氨酸（diiodotyrosine，DIT），然后一分子MIT与一分子DIT耦联生成T3，两分子DIT耦联生成T4。TH通过血液

作用于靶器官。

T3受体及其分布 TH属亲脂性激素，可穿越细胞膜和细胞核膜，与定位于细胞核内的TH受体（TR）结合，通过调节靶基因的转录而产生生物效应。TRs有多种亚型，其中 TRα1、TRβ1和 TRβ2可结合T3，为功能性受体［2］。TRα1和 TRβ1在组织中的表达较为广泛，在骨组织中，TRα1表达高于TRβ1［3］，提示骨是TRα1反应性T3靶组织。而TRβ2主要表达于下丘脑和垂体，控制下丘脑－垂体－甲状腺轴的设定点，决定循环中TH水平。

TH与骨骼生长和成熟 TH在骨发育过程中有重要影响，可刺激骨化中心的发育和成熟，使软骨骨化，促进长骨和牙齿生长。TH缺乏的儿童骨骼发育延迟、骨龄延后、生长停滞并伴有骨骺发育不全［4］。而儿童期TH过多则表现为骨骼发育加速、骨龄提前，但由于干骺端过早融合，患儿较早出现生长停止，最终可致身材矮小。严重病例由于颅缝提前融合可发生颅骨硬化［5］。

TH对骨生长和代谢的作用既包括对软骨细胞、成骨细胞及破骨细胞在内等骨细胞的直接作用，又有TH所产生全身效应的间接后果。目前，骨组织对TH的应答是以直接效应为主抑或间接效应为主，仍不清楚。

直接作用：软骨细胞、成骨细胞等多种骨细胞均可表达TR，TH可通过多条信号通路影响骨的代谢。对于软骨细胞，TH可以通过生长激素／胰岛素样生长因子－1（GH／IGF－1）、成纤维细胞生长因子（FGF）、甲状旁腺激素相关肽（PTHrP）／IHH 反馈回路等多条信号通路抑制细胞增殖、促进细胞分化，从而促进骨的纵向生长［6－7］。对于成骨细胞，T3可以通过成纤维细胞生长因子受体1（FGFR1）的活化来促进细胞的增殖与分化。对于破骨细胞，虽然有研究报道破骨细胞亦可表达TR［8］，但其影响骨吸收的效应源于T3的直接作用，抑或是通过成骨细胞介导的间接反应，目前仍不清楚。

间接作用：T3可增强GH的基因转录，使GH的生成增加；TH和GH具有协同

作用，TH缺乏时可影响GH正常发挥作用，导致儿童长骨生长缓慢和骨骺愈合延迟［4］；此外，TH还能刺激骨细胞分泌胰岛素样生长因子－1（IGF－1），并能提高机体对IGF－1的反应性，促进成骨细胞的分化和增殖［9］。

TH和骨矿物质代谢 骨矿物质代谢受TH、甲状旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）、1，25（OH）2D3的共同调控。这些激素相互协调共同维持骨细胞的活性、骨骼的重建和钙的代谢平衡。在甲亢患者，骨转换加速，骨吸收超过骨形成［10］。骨吸收的激活导致血钙水平升高，从而抑制了PTH和1，25（OH）2D3的合成及钙的吸收。甲亢患者可观察到血清钙浓度的异常：20%的甲亢患者可有轻微的高钙血症；50%的甲亢患者可有游离钙活性的升高；部分患者还常伴有高磷血症、高尿钙和高尿磷。这可能与肾小管钙重吸收减少，尿钙排出增多有关。 TSH与骨代谢 研究发现，成骨细胞与破骨细胞均可表达TSH受体（TSHR），TSH对骨的转化和矿化可能发挥着独立于TH的直接作用。在体外研究中，TSH抑制破骨细胞骨吸收陷窝，促进其凋亡；TSH可以通过结合前成骨细胞和破骨细胞上的TSHR，抑制破骨细胞的形成和存活，抑制成骨细胞的分化和Ⅰ型胶原的产生，对骨重建过程发挥负性调节作用［11］。在体内，由于下丘脑－垂体－甲状腺轴的相互调控，TSH与TH水平呈负性相关，TSH对骨细胞是否具有直接调节作用尚未得到肯定［12］。

甲亢与骨质疏松 甲亢系由多种病因导致TH分泌过多，引起以神经、循环、消化等系统兴奋性增高和代谢亢进为主要表现的一种临床综合征。TH过多时，患者存在负钙平衡和骨丢失，甚至发生继发性骨质疏松，甲亢导致的骨质疏松典型表现为高骨转换型骨质疏松［10］。甲亢性骨质疏松表现为腰腿痛、全身痛及周身无力与酸软症状，少数患者可有骨畸形，如驼背、骨盆变形等，严重时可出现病理性骨折。

甲亢引起骨质疏松的病理机制尚不清楚，可能与下列因素有关：

高骨转换 TH升高可致破骨细胞和成骨细胞活性均增加，但由于破骨细胞活性占主导，结果导致骨量丢失，即甲亢所造成的骨质疏松源自于高骨转换。研究发现甲亢患者的血清碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，AKP）、骨钙素（bone gla protein，BGP）和I型前胶原氨基末端前肽（PINP）水平增加，提示甲亢时成骨细胞活性增强；同时，血I型胶原交联羧基末端肽（ICTP）水平明显升高［13］，尿钙、尿吡啶啉和脱氧吡啶啉排泄均增加，说明甲亢同时伴有过度骨吸收，导致高骨转换性骨质疏松。

负钙平衡 甲亢患者处于高代谢状态，代谢亢进促进蛋白质分解排泄，亦消耗了钙、磷、镁等元素，使之呈负平衡状态。高尿钙在甲亢患者中非常常见，同时肠内钙吸收减少，粪便钙排出增加，其净作用是导致钙的负平衡。机体为维持正常血钙浓度，动员骨钙入血，造成骨吸收增加。

促骨吸收细胞因子增加 甲亢时，促进骨吸收的多种细胞因子（如IL－1、IL－6和 TNF－α等）水平升高。IL－6对骨转换有重要影响，可通过与成骨细胞胞膜上的受体结合后发生信息传递，引起Ras－Map激酶级联反应，最终激活多种转录因子，调节多种细胞因子合成与分泌，使得破骨细胞分化因子（osteoclast differentiation factor，ODF）表达增加，从而诱导破骨细胞分化成熟，导致骨吸收增加［14］。

TSH水平受抑制 有研究者认为TSH可以抑制骨吸收［11，15］，甲亢性骨质疏松可能与 TSH 水平受抑制有关；也有一些动物实验和人群中的研究不支持此观点，认为极低的TSH水平对骨代谢无明显不良影响［16－17］。

其他 如雌激素水平、维生素D代谢及遗传背景等。有关维生素D受体多态性与甲亢所致骨质疏松症易患性之间关联的研究目前尚无定论，针对日本妇女的研究报道VDR－FokI等位基因F与骨质疏松发病风险增高有关。基因组研究发现与循环血游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）、游离甲状腺素（FT4）及TSH水平相关的多个特

定基因位点，提示甲状腺功能状况受多基因遗传影响［18］。另有研究发现TSH受体基因多态性与骨密度之间可能存在一定关联，van der Deure等［19］在健康人群中的流行病学调查发现TSHR－Glu 727等位基因的携带者（基因型为Glu／Glu或Asp／Glu）较非携带者（基因型为Asp／Asp）具有相对较高的股骨颈骨密度水平。上述研究皆提示在下丘脑－垂体－甲状腺轴的设定点、TH对靶组织的作用中基因发挥重要的作用。

甲减与骨质疏松 甲减是由多种原因引起的TH合成、分泌或生物效应不足所致的一种临床综合征。按起病年龄可分为呆小病、幼年型甲减、成人型甲减3种类型。以成人型甲减多见。甲减可累及骨代谢，导致骨转化减慢，骨折风险增加［20］。有关甲减患者的骨密度水平变化，目前仍缺乏大型的流行病学资料，部分研究认为，甲减可引起骨量丢失，骨密度下降［21］。经TH替代治疗后，血清骨钙素和尿脱氧吡啶酚排出增加，可能会加重骨丢失，但也有学者认为，TH替代治疗对骨密度无明显不良影响［22］。

甲减时主要通过以下途径影响骨代谢，导致骨代谢障碍、骨量减少或骨质疏松。 TH对成骨细胞及破骨细胞的刺激作用均减弱，骨转化减慢，骨矿化周期延长。甲减患者功能性成骨细胞数目减少，血清BGP降低，同时破骨细胞活性也降低，骨吸收速度减慢，引起低转化型骨质疏松。

许多甲减患者存在降钙素（caltonin，CT）水平降低，CT能抑制破骨细胞活性，使溶骨过程减弱，同时还能使成骨过程增强，骨组织中钙、磷沉积增加，当缺乏时必然会引起骨量流失。

TH的缺乏使其对GH的刺激作用减弱，GH的夜间分泌减少；同时，血浆中IGF－1的浓度和活性减低。IGF－1是最重要的骨骼生长因子之一，可以刺激成骨祖细胞的出现，促进成骨细胞的分化和增殖，其缺乏时可引起成骨障碍。

甲减患者常伴有性功能减退，或伴有高泌乳素血症（hyperprolactinemia，HP），

可能也参与骨质疏松的发生。持续性的HP常导致骨吸收增加，骨量丢失和骨折风险增加［23］。HP引起骨量丢失的机制尚未完全明确，一方面可能与其伴发的性腺功能减退有关，另一方面，泌乳素可能对骨代谢发挥直接的调节作用，Wongdee等［24］的研究发现，泌乳素可以作用于成骨样细胞，使某些成骨细胞介导的溶骨因子表达上调，导致骨量丢失。

TSH的外源性抑制治疗与骨质疏松 予以外源性左旋甲状腺素对TSH完全抑制被广泛应用于甲状腺乳头状或滤泡状癌等甲状腺肿瘤治疗中。完全性TSH抑制一般指TSH水平被抑制到0．1mIU／L以下。TSH部分性抑制称之为外源性亚临床甲亢，常用于抑制良性甲状腺结节或甲状腺肿的进展，TSH常常被抑制至正常下限（0．2～0．5mIU／L）。

予以TSH抑制治疗是否影响骨代谢、增加骨折风险，目前尚有争议。在一些横断面调查中，绝经前和绝经后外源性亚临床甲亢妇女有多部位骨密度减低［25］，但在其他的一些研究中未得出相同的结论［26］。两项Meta分析提示外源性亚临床甲亢与骨丢失相关，但这种关联性仅出现在绝经后妇女而非绝经前妇女［27－28］。事实上，甲状腺恶性肿瘤治疗中抑制TSH的左旋甲状腺素剂量现已大为减少，剂量不同可能影响临床研究的最终结果。研究提示予以左旋甲状腺素抑制治疗时审慎调整剂量可降低骨量丢失的风险，此为外源性抑制治疗所致亚临床甲亢与骨质疏松之间的联系提供了间接证据。

Bauer等［29］的研究观察了686名65岁以上的女性，病例组TSH水平降低。在校正年龄、既往甲亢史、雌激素使用和TH治疗等因素后，发现当受抑制的TSH≤0．1mIU／L时，髋部骨折的发生率是正常对照组的3倍，椎骨骨折的发生率为正常对照组的4倍。如果TSH水平在正常范围内，应用TH并不增加骨折风险，提示TH抑制治疗对骨的负面作用与TSH受抑制水平密切相关。临床医师应根据患者的情况，审慎调整左旋甲状腺素用量，将TSH抑制在适当范围内，有助

于降低患者骨质疏松和骨折风险。

小结 甲状腺疾病可以影响骨代谢，导致骨量丢失、骨折风险增加。因此，临床医师应重视甲状腺疾病患者，尤其是患有甲状腺疾病的绝经后妇女，应予以骨代谢相关检查，以便尽早发现与治疗骨质疏松。目前，TH影响骨代谢的确切作用机制尚待进一步研究。 参考文献

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