小容量注射剂配制系统清洁验证方案

共 8 页 第 1 页

小容量注射剂生产线配制系统清洁

验证方案

文件编号：VAL-清-104-Ⅰ

编制人： 编制日期：

审核部门 设备工程部 制剂车间 生产技术部 质量管理部

批准人： 批准日期:

审核人 审核日期

共 8 页 第 2 页

目 录

1.验证目的 ·················································································································· 3 2.验证范围 ·················································································································· 3 3.职责 ························································································································· 3 4.验证概述 ·················································································································· 3 5.参考文件 ·················································································································· 4 6.验证内容 ·················································································································· 4 7.相关文件 ·················································································································· 7 8.偏差表 ······················································································································ 7

共 8 页 第 3 页

1.验证目的

通过采用目检、化学检测和微生物检测的方法，检查配液系统按照规程清洁后，配液系统上残留的污染物量是否符合规定的限度标准要求，证明所用设备和容器清洁规程的可行性和可靠性。 2.验证范围

适用于小容量注射剂生产线配制系统清洁验证。 3.职责 3.1 部门职责

车间负责起草验证方案，并按验证方案实施。 设备工程部负责设备性能确认的审核及仪器仪表校验。

质量管理部负责审核、批准验证方案、验证报告，并参与验证。 3.2 人员

序号 1 2 3 4 5 6 7 8

4.验证概述 4.1 设备概述

小容量注射剂生产线配液系统由配液罐、输送泵、过滤器组成。配液罐与药液接触部全部采用不锈钢制造，表面光滑。因系统用于多批产品生产，为避免污染与交叉污染，每次生产前应对配液系统进行必要的清洁消毒。 4.2 清洁概述 4.2.1 日常清洁

验证人员签名 签字日期

共 8 页 第 4 页

纯化水配液系统 → 冲去残留药液 4.2.2 间歇式生产清洁

纯化水配液系统 → 冲去残留药液 5.参考文件

5.1 《GMP实施指南》（2010版） 5.2 《药品生产验证指南》 6.验证内容

6.1选择清洗验证产品

2％氢氧化钠→ 浸泡浸泡30分钟 → 纯蒸汽 注射用水冲洗 → 121℃ 灭菌30分钟 纯蒸汽 → 纯化水冲至中性 → 注射用水冲洗 → 121℃ 灭菌30分钟 目前本车间小容量注射液只有枸橼酸芬太尼一种产品，所以选择枸橼酸芬太尼作为清洗验证产品。 6.2 取样方法

6.2.1 化学成分残留取样 （1）最终淋洗水取样

用洁净500ml取样瓶收集灭菌结束后注入小于最小生产量的注射用水循环5分钟后的水样。

（2）棉签擦拭取样

将洁净药签头按在取样表面上，用力使其稍弯曲，平稳而缓慢地擦拭取样表面。在向前移动的同时将其从一边移到另一边。擦拭过程应覆盖整个表面。翻转药签，让药签的另一面也进行擦拭。但与前次擦拭移动方向垂直，见下图：

擦拭完成后，将药签放入洁净试管，并用螺旋盖旋紧密封。 6.2.2 微生物污染取样 （1）最终淋洗水取样

用无菌500ml取样瓶收集灭菌结束后注入小于最小生产量的注射用水循环5分钟后的水样。

共 8 页 第 5 页

（2）棉签擦拭取样

将无菌药签头按在取样表面上，用力使其稍弯曲，平稳而缓慢地擦拭取样表面。在向前移动的同时将其从一边移到另一边。擦拭过程应覆盖整个表面。翻转药签，让药签的另一面也进行擦拭。但与前次擦拭移动方向垂直，见下图：

擦拭完成后，将药签放入无菌试管，并用螺旋盖旋紧密封。 6.3 取样工具

洁净取样瓶500ml、无菌取样瓶500ml、洁净药签、无菌药签、带螺旋盖洁净试管、带螺旋盖无菌试管 6.4 取样溶剂 注射用水 6.5 取样位置

6.5.1 最终淋洗水取样：罐底、过滤器终端 6.5.2 棉签擦拭取样：罐顶内壁 6.6取样计划 6.6.1 日常清洁

在生产枸橼酸芬太尼注射液后按清洁规程实施清洁。

灭菌结束后，注入小于最小生产量的注射用水循环5分钟后，在取样位置用洁净500ml取样瓶取循环水作为残留物样；用无菌500ml取样瓶取循环水作为微生物样。取微生物样品时注意避免取样造成的污染。

清洁完成后在擦拭取样位置先用无菌药签取表面微生物样，后在邻近位置用洁净药签取残留物样

样品应及时贴上标签，表明取样日期、取样位置号、产品名称与批号及取样目的。 验证试验应连续进行3个清洁周期。 6.6.2 间歇式生产清洁验证

间歇式生产枸橼酸芬太尼注射液前，按清洁规程实施清洁。

灭菌结束后，注入小于最小生产量的注射用水循环5分钟后，在取样位置用洁净500ml取样瓶取循环水作为残留物样；用无菌500ml取样瓶取循环水作为微生物样。取微生物样品时注意避免取样造成的污染。

清洁完成后在擦拭取样位置先用无菌药签取表面微生物样，后在邻近位置用洁净药签取残留物样

共 8 页 第 6 页

样品应及时贴上标签，表明取样日期、取样位置号、产品名称与批号及取样目的。 验证试验应连续进行3个清洁周期。 6.7 检测项目 6.7.1 日常清洁 （1）目测检查 （2）活性成分残留 （3）微生物污染 6.7.2 间歇式生产清洁 （1）目测检查 （2）活性成分残留 （3）清洁剂残留 （4）微生物污染 6.8 合格限度标准 6.8.1 目测检测标准

设备清洁后无见残留（包括所有类别的外来物质：如水、可见异物、试剂、溶剂、化学物质等）

6.8.2 活性成分残留

（1）活性成分在后续产品种出现应不超过10mg/kg （2）单位面积设备表面残留限度[mg/㎡]=MACO[mg/㎡]最大允许携带量 MBS 后一产品的最小批量[kg]

Atotal所有与产品接触的设备总表面积[㎡] 6.8.3 清洁剂残留限度：

最大允许携带量可（MACO）可通过清洁剂的安全量（NOEL）和可接受的每日涉入量（ADI）计算：

NOEL=NOEL [mg] 安全量

LD50(2%NaoH) [mg/kg] 清洁剂的半数致死量 70 70kg,成人平均体重 2000 安全参数

基于NOEL,计算清洁剂的可接受的每日涉入量（ADI）

LD50(2%NaoH)70

2000MACO×MBS

Atotal

共 8 页 第 7 页

ADI=

NOELLD50(2%NaoH)700.0005= SFSFADI [mg 清洁剂] 可接受的每日涉入量 SF 安全因子

如后以产品（Y）最大日剂量（MDD）已知，后一产品（Y）最大日服用量（MDD）中允许携带的清洁剂残留的最大量（MACO）按以下公式计算： MACO=

ADI1000000

MDD(Y)MACO [mg/kg]最大允许携带量

ADI [清洁剂，mg] 可接受的每日涉入量 1000000 mg与kg的换算因子 MDD(Y) [mg],最大日服用量 即清洁剂残留限度为：

MACO=

SF 安全因子1000-10000 6.8.4 微生物限度

（1）最终淋洗水取样：不大于10CFU/100ml （2）棉签擦拭取样：不大于1CFU/25cm2 6.8.5 记录结果 7.相关文件

7.1 《配液系统清洁操作规程》 8.偏差表

LD50(2%NaoH)×70500

SFMDD(Y)

共 8 页 第 8 页

偏差报告

偏差编号： 页码: 偏差说明 可能的原因 签名 改正措施/理由 验证组长签名 改正行动的结果 验证组长签名 日期 日期 日期 建议 □接受偏差 □不接受偏差 理由 验证组长签名 审核 审核 批准 日期 日期 日期 日期