Nrf2调控抗氧化酶与慢性阻塞性肺疾病

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・１２０・　国际内科学杂志２００８年２月第３５卷第２期　Ｎｒｆ２调控抗氧化酶与慢性阻塞性肺疾病　王梅芳　综述；　戴爱国　，胡瑞成　审校　摘要：氧化／抗氧化失衡是慢性阻塞性肺疾病（ＣＯＰＤ）的主要发病饥制之一。　一谷氨酰半胱氨酸合酶　是肺内重要的抗氧化酶。核因子相关因子一２（Ｎｒｆ２）是上凋抗氧化基因表达的关键性转录因子，而ＢＴＢ—　ＣＮＣ异体同源体１（Ｂａｃｈ１）是与Ｎｒｆ２竞争下调抗氧化基因表达的主要因子。本文综述了调控抗氧化酶　转录因子的作用及机制，尤其是氧化应激时Ｎｒｆ２、Ｂａｃｈｌ调节靶基因转录的分子机制，对认识ＣＯＰＤ的发　病和治疗有重要意义。　关键词：核冈子相关因子一２；　ＢＴＢ—ＣＮＣ异体同源体１；　慢件阻塞性肺疾病　中图分类号：Ｒ５６３．３　文献标识码：Ａ文章编号：１００４—２３６９（２００８）０２－０１２０－０４　Ｔｈｅ　ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ　ｏｆ　ａｎｔｉｏｘｉｄａｓｅ　ｂｙ　Ｎｒｆ２　ａｎｄ　ｃｈｒｏｎｉｃ　ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ　ｐｕｌｍｏｎａｒｙ　ｄｉｓｅａｓｅ　ＷＡＮＧ　Ｍｅｉ—ｆａｎｇ　，　ＤＡＩ　Ａｉ—ｇｕｏ　，ＨＵ　Ｒｕｉ—ｃｈｅｎｇ　．１　Ｄｅｐａｆｌｍｅｎｔ　ｏｆ　Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ　Ｄｉｓｅａｓｅ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｈｕｎａｎ　Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ　ｏｆ　Ｇｅｒｏｎｔｏｌｏｇｙ，　Ｈｕｎａｎ　Ｇｅｒｉａｔｉｒｃ　Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｃｈａｎｇｓｈａ　４１０００１；２　Ｎａｎｈｕａ　ＵｎｉｖｅｒｓｉｔＹ，Ｈｅｎｇｙａｎｇ　４２１００１，Ｃｈｉｎａ　Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｏｘｉｄａｔｉｖｅ　ｓｔｒｅｓｓ　ｉｓ　ｏｎｅ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｍａｊｏｒ　ｆａｃｔｏｒｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ　ｏｆ　ｃｈｒｏｎｉｃ　ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ　ｐｕｌｍｏｎａｙｒ　ｄｉｓ—　ｅａｓｅ（ＣＯＰＤ）　一ｇｌｕｔａｍ）ｒｌ　ｃｙｓｔｅｉｎｅ　ｓｙｎｔｈｅｔａｓｅ（　一ＧＣＳ）ｉｓ　ａｎ　ｉｍｐｏｒｔａｎｔ　ａｎｔｉｏｘｉｄａｓｅ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｌｕｎｇ．ＮＦ—Ｅ２一ｒｅｌａｔｅｄ　ｆａｃｔｏｒ　２（Ｎｒｆ２）ｐｌａｙｓ　ａ　ｋｅｙ　ｒｏｌｅ　ｉｎ　ｕｐ—ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ　ｏｆ　ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔ　ｅｎｚｙｍｅｓ　ｇｅｎｅ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ，ｗｈｉｌｅ　ＢＴＢ—ＣＮＣ　ｈｏ—　ｍｏｌｏｙｇ　１（Ｂａｃｈ１）ｃｏｍｐｅｔｅｓ　ｗｉｔｈ　ｉｔ　ｔｏ　ｄｏｗｎ—ｒｅｇｕｌａｔｅ　ａｎｔｉｏｘｉｄａｓｅ．Ｗｅ　ｈｅｒｅ　ｒｅｖｉｅｗｅｄ　ｍｏｓｔ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ　ｆａｃｔｏｒｓ　ｔｈａｔ　ｒｅｇｕｌａｔｅ　ａｎｔｉｏｘｉｄａｓｅｓ，ｅｓｐｅｃｉａｌｂｒ　ｔｈｅ　ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　ｍｅｃｈａｎｉｓｍ　ｏｆ　Ｎｒｆ２　ａｎｄ　Ｂａｃｈｌ　ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ　ｔａｒｇｅｔ　ｇｅｎｅｓ’ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｏｘｉｄａｔｉｖｅ　ｓｔｒｅｓｓ　ｓｔａｔｅ，ｗｈｉｃｈ　ｐｌａｙ　ａ　ｋｅｙ　ｒｏｌｅ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ　ａｎｄ　ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ　ｏｆ　Ｃ０ＰＤ．　Ｋｅｙ　ｗｏｒｄｓ：ＮＦ—Ｅ２一ｒｅｌａｔｅｄ　ｆａｃｔｏｒ　２；ＢＴＢ—ＣＮＣ　ｈｏｍｏｌｏｇｙ　１：Ｃｈｒｏｎｉｃ　ｏｂｓｔｕｒｃｔｉｖｅ　ｐｕｌｍｏｎａｒｙ　ｄｉｓｅａｓｅ　（Ｉｎｔ　Ｊ　Ｉｎｔｅｒｎ　Ｍｅｄ，２００８，３５：１２０—１２３）　吸烟是慢性阻塞性肺疾病（ＣＯＰＤ）的主要致病　分子，导致细胞膜受体和酶失活，细胞膜功能受损，　因素。香烟烟雾中含有大量的氧化剂和亲电子体，　渗透性增加，多组织损伤。脂质过氧化物介导生物　吸人体内将导致氧化／抗氧化失衡。氧化应激启动　活性分子如４一ｈｙｄｒｏｘｙ一２一ｎｏｎｅｎａｌ（４．ＨＮＥ）及丙烯醛　机体防御反应，＾ｙ一谷氨酰半胱氨酸合酶（＾ｙ—ＧＣＳ）是　（Ａｃｒｏｌｅｉｎ）等的生成。４一ＨＮＥ及丙烯醛是活性醛类　体内重要的抗氧化酶。核因子相关因子．２（Ｎｒｆ２）在　的代表，对亮氨酸、组氨酸、赖氨酸残基有很高的亲　此过程中起关键性的作用。　合力，能结合细胞内外蛋白质如组蛋白脱乙酰基酶　１　ＣＯＰＤ与氧化应激　（ＨＤＡＣ）．２、胶原蛋白、纤维连接蛋白等，使这些蛋　ＣＯＰＤ是一种慢性进展的气道炎症性疾病，患　白质功能发生改变而影响细胞的功能¨’　。同时　者肺组织内氧化剂持续增长，氧化／抗氧化失衡，出　ＲＯＳ通过蛋白质硝化作用诱导组织损伤：ＮＯ与Ｏ主　现氧化应激。氧化剂刺激肺泡巨噬细胞释放一系列　发生反应生成过氧亚硝酸盐阴离子（ＯＮＯＯ　），使酪　的炎症介质趋化中性粒细胞及其它炎症细胞在肺组　氨酸硝化。ＨＤＡＣ失活，影响酶的活性¨　；ＯＮＯＯ　还　织聚集；肺泡巨噬细胞、中性粒细胞通过还原型烟酰　抑制肺泡表面活性物质的生成，诱导脂质过氧化反　胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（ＮＡＤＰｔｔ）系统等产生活性　应，改变酪氨酸和丝裂酶原活化蛋白激酶活性，损伤　氧（ＲＯＳ）。此外。研究还发现吸烟者及ＣＯＰＤ急性　肺上皮细胞。此外ＲＯＳ还诱导花生四烯酸磷脂降　加重期患者循环中的中性粒细胞也释放Ｏｉ。这些　解生成前炎症因子，它们促进炎性介质的释放，增强　内源性ＲＯＳ的释放进一步加重了ＣＯＰＤ患者的氧　单核细胞、中性粒细胞与内皮细胞间的相互作用，在　化剂负荷。ＲＯＳ氧化细胞膜磷脂产生脂质过氧化　慢性炎症性疾病中起重要作用。总之，氧化应激是　收稿日期：２００７－０８４）６：修回日期：２００７—１２—３０　作者单位：１湖南省老年医院一湖南省老年医学研究所呼吸疾病研究室，湖南　长沙４１０００１；２南华大学，湖南　衡阳４２１００１　维普资讯 http://www.cqvip.com 国际内科学杂志２００８年２月第３５卷第２期　ＣＯＰＤ重要的发病机制。　２肺内重要的抗氧化酶　２．１＾ｙ—ＧＣＳ　＾ｙ．ＧＣＳ是体内还原型谷胱甘肽（ＧＳＨ）合成的限　速酶，是一个由催化亚基（ＧＣＬＣ）和调节亚基　（ＧＣＬＭ）组成的二聚体。ＧＣＬＣ具有全酶的催化功　能。ＧＣＬＭ无催化活性，但对ＧＣＬＣ的活性起调节　作用。正常情况下不同组织ＧＣＬＣ与全酶（ＧＣＬ）比　例保持一定，在肺组织中大约为３．５：１。ＧＣＩ　Ｃ与　ＧＣＬＭ在转录水平具有相似的调节机制。不同的氧　化剂通过不同的途径激活转录因子如Ｎｒｆ２，从而上　调ＧＣＬＣ　ｍＲＮＡ与ＧＣＬＭ　ｍＲＮＡ的表达；组织细胞　中ＧＣＬＣ　ｍＲＮＡ与ＧＣＬＭ　ｍＲＮＡ比例减少，导致　ＧＣＬＣ与ＧＣＬ全酶比例下调，增加＾ｙ—ＧＣＳ的含量和　活性，促进ＧＳＨ的合成，增强组织细胞抗氧化的能　力　。　２．２其它抗氧化酶　血红素加氧酶．１（ＨＯ一１）、谷胱甘肽过氧物酶　（ＧＰｘ）、过氧化氢酶（Ｃａｔａｌａｓｅ）、硫氧还蛋白（Ｔｈｉｏｒｅ—　ｄｏｘｉｎ）、超氧化物歧化酶（ＳＯＤ）等也是肺内重要的　抗氧化酶。目前对它们研究比较透彻，它们在转录　水平也受Ｎｒｆ２的调控，在此不再赘述。　３上调抗氧化酶的转录因子　３．１　Ｎｒｆｌ　一种内质网质膜蛋白，依赖其Ｎ．末端跨膜结构　域定位于细胞质。成纤维细胞Ｎｒｆｌ缺失分析表明　Ｎｒｆｌ参与氧化应激反应。Ｗａｎｇ等　研究表明内质　网应激时Ｎｒｆｌ被释放出来，转位至胞核，介导抗氧　化酶基因表达。但是，Ｎｒｆｌ抗氧化应激能力较Ｎｒｆ２　弱。目前内质网应激时Ｎｒｆｌ激活的分子机制及内　质网应激与氧化应激的关系尚不清楚。　３．２　Ｎｒｆ２　Ｎｒｆ２有６个高度保守的结构域Ｎｅｈ１．Ｎｅｈ６　（Ｎｒｆ２一ＥＣＨ同源物）。Ｎｒｆ２　Ｃ．末端的Ｎｅｈ１结构域　是小Ｍａｆ蛋白形成二聚体及与ＡＲＥ结合上调抗氧　化基因表达的部位，Ｎ．末端有高度保守的Ｎｅｈ２结　构域是抑制性蛋白Ｋｅａｐ１（Ｋｅｌｃｈ．１ｉｋｅ　ＥＣＨ．ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ　ｐｒｏｔｅｉｎ　１）识别介导Ｎｒｆ２的泛素化及２６Ｓ蛋白酶体　对其降解的部位。ＮｅＭ和Ｎｅｈ５是ｃＡＭＰ反应结合　蛋白（ＣＲＥＢ）结合蛋白（ＣＢＰ）的结合部位　。大量　研究表明Ｎｒｆ２在抗氧化基因的基础表达及诱导性　表达中起关键性的作用　。　３．２．１　Ｎｒｆ２调节靶基因转录的分子机制：Ｎｒｆ２调节　靶基因的转录活性主要依赖于三个环节：Ｎｒｆ２蛋白　・ｌ２ｌ・　含量的增加、核转位及与ＤＮＡ结合。Ｌｉ等　的研　究表明柴油机废气微粒（ＤＥＰ）刺激人支气管上皮细　胞株ＢＥＡＳ－２Ｂ细胞能增加Ｎｒｆ２蛋白的含量，但不改　变Ｎｒｆ２　ｍＲＮＡ的水平。我室前期研究也发现支气　管哮喘豚鼠肺组织中Ｎｒｆ２蛋白含量增加，但Ｎｒｆ２　ｍＲＮＡ却无明显变化　。这说明氧化应激对Ｎｒｆ２　蛋白含量的调节主要发生于转录后。　３．２．２　Ｎｒｆ２与Ｋｅａｐｌ：Ｋｅａｐｌ是一种降解Ｎｒｆ２的Ｅ３　泛素连接酶。静息状况下Ｎｒｆ２主要在胞液中进行　依赖Ｋｅａｐｌ的泛素化降解，半衰期很短。Ｋｅａｐｌ有４　个结构域：ＢＴＢ、插人区（ＩＶＲ）或连接区，双甘氨酸　重复区（ＤＧＲ），羧基末端区（ＣＴＲ）。ＢＴＢ与Ｋｅａｐ１　二聚化有关；ＤＧＲ、ＣＴＲ（Ｋｅａｐ１．ＤＣ）是与Ｎｒｆ２　Ｎｅｈ２　结构域ＥＴＧＥ、ＤＬＧ模体识别结合的部位；ＩＶＲ是一　些高度保守的氨基酸序列，呈　螺旋结构。Ｎｅｈ２富　含赖氨酸，ＥＴＧＥ与Ｋｅａｐｌ的亲合力高，ＤＬＧ与　Ｋｅａｐ１的亲合力低。研究表明Ｋｅａｐｌ是一个双功能　蛋白；一方面是ｃｕ１３依赖性Ｅ３泛素连接酶的适配　底物，另一方面是氧化应激的感受器。内环境稳定　时，ＥＴＧＥ、ＤＬＧ交叉识别Ｋｅａｐ１．ＤＣ，暴露Ｎｒｆ２　Ｎｅｈ２　特定的赖氨酸残基，促进Ｎｒｆ２泛素化…　。蛋白酶　体对蛋白质降解关键的一步是泛素化，底物蛋白质　上的赖氨酸残基的空间构象是泛素在泛素结合酶及　底物蛋白质上转移的关键。氧化应激或亲电子应激　时ＩＶＲ中特定的半胱氨酸残基（Ｃｙｓ２７３、Ｃｙｓ２８８）被　活化，Ｋｅａｐｌ的构象发生改变，低亲合力的ＤＬＧ与　Ｋｅａｐ１分离，Ｎｒｆ２的泛素化受到抑制，新合成的Ｎｒｆ２　逃脱依赖Ｋｅａｐｌ的泛素化降解。。“　，从而导致Ｎｒｆ２　蛋白含量的升高。也有研究表明氧化应激通过磷酸　化Ｎｒｆ２或改变Ｋｅａｐｌ空间构象导致Ｎｒｆ２与Ｋｅａｐ１　分离。总之，氧化应激时Ｎｒｆ２主要进行不依赖　Ｋｅａｐｌ的降解，半衰期延长。　３．２．３　Ｎｒｆ２调节靶基因转录活性的信号通路：近来　研究表明，Ｎｒｆ２的核定位信号（ＮＬＳ）和富含亮氨酸　的核输出信号（ＮＥＳ）之间的平衡调节Ｎｒｆ２在细胞　中穿梭运动¨　。氧化应激时这种平衡被破坏，信号　通路中的蛋白激酶参与Ｎｒｆ２的核转位。ＭＡＰＫ途　径是目前研究最多的也是最重要的信号通路。研究　表明ＭＡＰＫ能磷酸化ＣＢＰ的Ｃ．末端活性区，而ＣＢＰ　能直接或通过ｐ１６０蛋白家族成员ＡＲＥ．结合蛋白．１　结合Ｎｒｆ２基因的反式激活区，导致转录活性的增　强。ｘｕ等¨　研究表明ＰＣ３细胞暴露于苯乙基异硫　氰酸盐（ＰＥＩＴＣ）时，ＥＲＫ和ＪＮＫ通路激活，磷酸化　Ｎｒｆ２，诱导其核转位，上调靶基因表达。Ｚｉｐｐｅｒ等　Ｊ　维普资讯 http://www.cqvip.com ・１２２・　国际内科学杂志２００８年２月第３５卷第２期　发现ＨｅｐＧ２细胞暴露于吡咯烷二硫代氨基甲酸盐　（ＰＤＴＣ）时，ＥＲＫ和ｐ３８通路激活，Ｎｒｆ２核转位增　结合后并没有导致染色体增强子窗的关闭，认为　Ｂａｃｈ１介导的ＨＯ．１基因转录抑制的机制可能是　加，上调靶基因表达，而ＥＲＫ或ｐ３８抑制因子阻止　Ｎｒｆ２核转位。说明Ｎｒｆ２的核转位需要ＭＡＰＫ的激　Ｂａｃｈ１．ＭＡＲＥ染色质凝聚体与基因座控制区（Ｌｏｃｕｓ　ｃｏｎｔｒｏｌ　ｒｅｇｉｏｎ，ＬＣＲ）结合有关。　４．１．１　Ｂａｃｈｌ调节靶基因转录的分子机制：Ｉｓｈｉｋａ．　ｗａ等　用含巯基的氧化剂二酰胺刺激ＨｅｐＧ２和　ＣＯＳ－７细胞发现它诱导ＧＦＰ探针标记的Ｂａｃｈｌ胞质　活。ｗｕ等　副研究表明内皮细胞暴露于丙烯醛（香　烟烟雾中高度亲电子　、Ｂ不饱和乙醛）时，ＪＮＫ通　路激活，Ｎｒｆ２核转位增加，上调ＧＳＨ和ＨＯ－１的表　达；而我室前期研究表明在ＣＯＰＤ大鼠模型及患者　易位，逆转外源性表达的Ｂａｃｈｌ对ＡＲＥ介导基因的　肺组织中　－ＧＣＳ　ｍＲＮＡ、　－ＧＣＳ蛋白含量及活性增　加，ｐ－ＥＲＫ及ｐ－Ｐ３８增加，而Ｐ－ＪＮＫ变化不明　显Ｈ　。　，提示ＥＲＫ、ｐ３８通路参与Ｎｒｆ２的激活。以　上说明不同的氧化剂通过不同的信号通路诱导Ｎｒｆ２　的核转位。研究表明蛋白激酶Ｃ（ＰＫＣ）、磷脂酰肌　醇（．３）激酶（ＰＩ３Ｋ）、蛋白激酶Ｂ（ＰＫＢ）、酪氨酸激　酶、内质网１型跨膜蛋白激酶ＰＥＲＫ（ＰＫＲ－ｌｉｋｅ　ｅｎｄｏ－　ｐｌａｓｍｉｃ　ｒｅｔｉｃｕｌｕｍ　ｋｉｎａｓｅ）、丝氨酸／苏氨酸激酶家族　的Ａｋｔ、ＧＳＫ．Ｂ等也参与氧化应激状态下Ｎｒｆ２的核　转位。Ｐａｐａｉａｈｇａｒｉ【ｔ８］研究表明鼠肺上皮细胞氧负荷　过重时通过ＲＯＳ．ＥＧＦＲ（上皮生长因子受体）－ＰＩ３Ｋ－　Ａｋｔ／ＥＲＫ　ＭＡＰＫ通路激活Ｎｒｆ２，说明这些途径不是　孤立的，而是错综复杂交叉的。　３．３其它转录因子　其它转录因子如ＡＰ．１、ＮＦ．ＫＢ等也上调抗氧化　酶的表达。但目前研究表明它们在上调抗氧化酶表　达的同时也上调炎症因子的表达，对抗氧化酶的表　达调控缺乏特异性。　４下调抗氧化酶的转录因子　４．１　Ｂａｃｈ家族转录因子　包括Ｂａｃｈｌ、Ｂａｃｈ２，两者高度同源。Ｂａｃｈｌ在体　内广泛表达，而Ｂａｃｈ２只在单核细胞及神经元细胞　中表达。Ｂａｃｈｌ除包含与Ｎｒｆ２相同的ｂＺＴＰ、ＣＮＣ结　构域外；Ｎ－末端有一个ＢＴＢ（Ｂｒｏａｄ　ｃｏｍｐｌｅｘ，　Ｔｒａｍｔｒａｃｋ．Ｈ１　ａｎｄ　ｂｒｉｅ．Ｃ．ｂｒａｃ）结构域，Ｃ－末端有一　个胞质定位信号区ＣＩＳ（Ｃｙｔｏｐｌａｓｍｉｃ　ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ　ｓｉｇ－　ｎａ１）。研究表明ＢＴＢ结构域与Ｂａｃｈｌ的核输入有　关。Ｂａｃｈｌ具有ＣＰ（Ｃｙｓｔｅｉｎｅ－ｐｒｏｌｉｎｅ）模体，对Ｈｅｍｅ　有很高的亲合力。Ｈｅｍｅ抑制Ｂａｃｈｌ与ＤＮＡ结合，　促进其核输出　。转染分析发现Ｂａｃｈｌ能与Ｎｒｆ２　竞争性结合Ｍａｆ识别元件（ＭＡＲＥ）下调抗氧化酶的　基因表达。使用转染技术改变核内Ｂａｃｈｌ、Ｎｒｆ２的　蛋白水平，Ｂａｃｈｌ核内聚集下调ＡＲＥ介导的基因表　达，导致抗氧化物酶生成减少，Ｂａｃｈｌ与Ｎｒｆ２在核内　的动态平衡关系影响着ＡＲＥ介导的基因转录　。　Ｄｏｈｉ等　研究发现Ｂａｃｈ１．Ｍａｒｋ二聚体与ＭＡＲＥｓ　抑制作用而基本不影响Ｎｒｆ２的核转位；然而Ｂａｃｈｌ　ＤＮＡ结合区５７４位保守的半胱氨酸突变为丝氨酸　后这种作用流产。这表明氧化还原状态调控Ｂａｃｈｌ　是介导氧化应激时靶基因表达的另一机制。　４．１．２　Ｂａｃｈ１与透明质酸酶结合蛋白（ＩＨＡＢＰ）：　ＩＨＡＢＰ是一种微管相关蛋白，Ｎ．末端拥有微管结合　结构域，调节着微管与肌动蛋白的相互作用；Ｃ－末端　５０３—７２４氨基酸残基是Ｂａｃｈｌ结合域。ＩＨＡＢＰ与　微管稳定结合，通过直接与Ｂａｃｈｌ结合将其锚定于　微管。ＩＨＡＢＰ通过将Ｂａｃｈｌ固定于胞液的作用对　抗其对ＨＯ．１表达的抑制。Ｂａｃｈｌ与微管结合是一　个动态平衡的过程。Ｂａｃｈｌ受核输出信号的调节，　ＩＨＡＢＰ有利于其在胞浆中积聚。ＩＨＡＢＰ在细胞中　可以根据不同的应激而作出反应。使用ＰＣ１２细胞　研究发现，ＩＨＡＢＰ通过ＥＲＫ而参与信号转导。　４．１．３　Ｂａｃｈｌ调节靶基因转录活性的信号通路：镉　通过激活ＥＲＫ１／２信号通路诱导Ｂａｃｈｌ的核输出，　导致其抑制靶基因转录活性的作用下降。目前研究　表明Ｈｅｍｅ及ＩＨＡＢＰ作为信号分子调节着Ｂａｃｈｌ对　靶基因转录活性的抑制作用，但具体的信号通路尚　待进一步研究。　４．２　Ｎｒｆ３　Ｎｒｆ３编码基因位于染色体７ｐ１４－１５。Ｓａｎｋａｒａｎａ－　ｒａｙａｎａｎ等　研究指出过表达Ｎｒｆ３的Ｈｅｐ－Ｇ２细胞，　半醌还原酶１（ＮＱＯ１）基因表达受抑制，而沉默Ｎｒｆ３　基因则上调ＮＱＯ１的表达，过表达Ｎｒｆ２解除Ｎｒｆ３对　ＡＲＥ介导基因的表达抑制作用。Ｎｒｆ３可能竞争结　合ＡＲＥ下调抗氧化酶的表达。目前关于Ｎｒｆ３在氧　化应激中的表达和作用鲜见报道。　５　Ｎｒｆ２调控抗氧化酶与ＣＯＰＤ　Ｒａｎｇａｓａｍｙ等　研究指出，在同等浓度慢性香　烟烟雾暴露的情况下（时间均为６个月），Ｎｒｆ２基因　缺失鼠肺气肿症状更明显。Ｉｉｚｕｋａ等　研究表明　Ｎｒｆ２基因缺失小鼠香烟烟雾诱导性肺气肿的发生较　野生型小鼠明显提前，ＡＲＥ介导的抗氧化／抗炎症　基因表达不足，支气管肺泡灌洗液中性白细胞弹性　维普资讯 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国际内科学杂志２００８年２月第３５卷第２期　・１２３・　蛋白酶活性、巨噬细胞、氧化应激产物明显增加。采　用微阵列法对经支气管活检取得的气道上皮细胞进　行分析，检测４４种抗氧化基因的表达，发现与不吸　烟者相比，吸烟者有１６种上调　。Ｇｅｂｅｌ等　采　用微阵列法发现Ｎｒｆ２及其介导编码的ＨＯ一１、　ＮＱＯ１、ＧＣ１ｃ参与急、慢性香烟烟雾暴露鼠鼻和肺部　疾病的发病过程。在体外实验中发现暴露于丙烯醛　的Ⅱ型肺泡上皮细胞Ｎｒｆ２上调，ＮＱＯ１、ＧＣ１ｃ表达　ｇｅｎ－－ａｃｔｉｖａｔｅｄ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ｋｉｎａｓｅ　ｃａｓｃａｄｅｓ　ａｎｄ　ｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃ　ｓｔｉｍｕ－－　ｌａｔｏｒｙ　ｅｆｆｅｃｔ　ｏｆ　Ｒａｆ　ａｎｄ　ＣＲＥＢ—ｂｉｎｄｉｎｇ　ｐｒｏｔｅｉｎ．Ｊ　Ｂｉｏｌ　Ｃｈｅｍ．　２００４，２７９（２２）：２３０５２—２３０６０．　７　Ｉｉｚｕｋａ　Ｔ，Ｉｓｈｉｉ　Ｙ，Ｉｔｏｈ　Ｋ，ｅｔ　ａ１．Ｎｒｆ２一ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ　ｍｉｃｅ　ａｒｅ　ｈｉｇｈｌｙ　ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｌｅ　ｔｏ　ｃｉｇａｒｅｔｔｅ　ｓｍｏｋｅ—ｉｎｄｕｃｅｄ　ｅｍｐｈｙｓｅｍａ．　Ｇｅｎｅｓ　Ｃｅｌｌｓ，２００５，１０（１２）：１１１３—１１２５．　８　Ｋｈｏｒ　ＴＯ，Ｈｕａｎｇ　ＭＴ，Ｋｗｏｎ　ＫＨ，ｅｔ　ａ１．Ｎｒｆ２一ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ　ｍｉｃｅ　ｈａｖｅ　ａｎ　ｉｎｃｒｅａｓｅｄ　ｓｕｓｅｐｔｉｉｌｉｆｔｙ　ｔｏ　ｄｅｘｔｒａｎ　ｓｕｌｆａｔｅ　ｓｏｄｉｕｍ－－ｉｎ－－　ｄｕｃｅｄ　ｃｏｌｉｔｉｓ．Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ，２００６，６６（２４）：１１５８０—１１５８４．　增加　。以上研究结果表明：Ｎｒｆ２及其调控的抗氧　化基因产物参与香烟烟雾导致的肺部疾患症状的调　节，Ｎｒｆ２在ＣＯＰＤ的发生发展中起着重要的作用。　６展望　由于吸烟、空气污染等因素，ＣＯＰＤ患病率仍有　逐渐增加的趋势。氧化应激状态下Ｎｒｆ２、Ｂａｃｈｌ活　性调节分子机制的研究为防治这一顽固性疾病开辟　新的途径，可将其抑制蛋白或信号通路中的信号受　体作为靶位，研制出一些新的药物以增强肺组织抵　抗氧化应激的能力，从而改变ＣＯＰＤ患者的氧化／抗　氧化失衡状态。当然，分子水平的调节是十分精细　而又复杂的，将其真正应用于ＣＯＰＤ的临床治疗，尚　需要更深入的研究。　参考文献：　１　Ｍａｒｗｉｃｋ　ＪＡ，Ｋｉｒｋｈａｍ　ＰＡ，Ｓｔｅｖｅｎｓｏｎ　ＣＳ，ｅｔ　ａ１．Ｃｉｇａｒｅｔｔｅ　ｓｍｏｋｅ　ａｌｔｅｒｓ　ｃｈｒｏｍａｔｉｎ　ｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ　ａｎｄ　ｉｎｄｕｃｅｓ　ｐｒｏｉｎｆｌａｍｍａ—　ｔｏｒｙ　ｇｅｎｅｓ　ｉｎ　ｒａｔ　ｌｕｎｇｓ．Ａｍ　Ｊ　Ｒｅｓｐｉｒ　Ｃｅｌｌ　Ｍｏｌ　Ｂｉｏｌ，２００４，３１　（６）：６３３－６４２．　２　Ｋｉｒｋｈａｍ　ＰＡ，Ｓｐｏｏｎｅｒ　Ｇ，Ｒａｈｍａｎ　Ｉ，ｅｔ　ａ１．Ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ　ｐｈａｇｏｃｙｔｏｓｉｓ　ｏｆ　ａｐｏｐｔｏｔｉｃ　ｎｅｕｔｏｒｐｈｉｌｓ　ｉｓ　ｃｏｍｐｒｏｍｉｓｅｄ　ｂｙ　ｍａ—　ｔｒｉｘ　ｐｒｏｔｅｉｎｓ　ｍｏｄｉｆｉｅｄ　ｂｙ　ｃｉｇａｒｅｔｔｅ　ｓｍｏｋｅ　ａｎｄ　ｌｉｐｉｄ　ｐｅｉｏｘｉｄａ—　ｔｉｏｎ　ｐｒｏｄｕｃｔｓ．Ｂｉｏｃｈｅｍ　Ｂｉｏｐｈｙｓ　Ｒｅｓ　Ｃｏｍｍｕｎ，２００４，３　１　８　（１）：３２—３７．　３　Ｉｔｏ　Ｋ，Ｈａｎａｚａｗａ　Ｔ，Ｔｏｍｉｔａ　Ｋ，ｅｔ　ａ１．Ｏｘｉｄａｔｉｖｅ　ｓｔｒｅｓｓ　ｒｅ—　ｄｕｃｅｓ　ｈｉｓｔｏｎｅ　ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ　２　ａｃｔｉｖｉｔｙ　ａｎｄ　ｅｎｈａｎｃｅｓ　ＩＬ一８　ｇｅｎｅ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ：ｒｏｌｅ　ｏｆ　ｔｙｒｏｓｉｎｅ　ｎｉｔｒａｔｉｏｎ．Ｂｉｏｃｈｅｍ　Ｂｉｏｐｈｙｓ　Ｒｅｓ　Ｃｏｍｍｕｎ，２００４，３１５（１）：２４０—２４５．　４　Ｄａｓｇｕｐｔａ　Ａ，Ｄａｓ　Ｓ，Ｓａｒｋａｒ　ＰＫ．Ｔｈｙｒｏｉｄ　ｈｏｒｍｏｎｅ　ｐｒｏｍｏｔｅｓ　ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ　ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　ｉｎ　ａｓｔｒｏｃｙｔｅｓ　ｂｙ　ｕｐ　ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｇｌｕｔａ—　ｍａｔｅ　ｃｙｓｔｅｉｎｅ　ｌｉｇａｓｅ　ｔｈｒｏｕｇｈ　ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ　ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｉｔｓ　ｃａｔ—　ａｌｙｔｉｃ　ａｎｄ　ｍｏｄｕｌａｔｏｒ　ｓｕｂｕｎｉｔ　ｍＲＮＡｓ．Ｆｒｅｅ　Ｒａｄｉｃ　Ｂｉｏｌ　Ｍｅｄ，　２００７，４２（５）：６１７－６２６．　５　Ｗａｎｇ　Ｗ．Ｃｈａｎ　ＪＹ．Ｎｒｆｌ　ｉｓ　ｔａｒｇｅｔｅｄ　ｔｏ　ｔｈｅ　ｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃ　ｒｅｔｉｃ—　ｕｌｕｍ　ｍｅｍｂｒａｎｅ　ｂｙ　ａｎ　Ｎ—ｔｅｒｍｉｎａｌ　ｔｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅ　ｄｏｍａｉｎ．　Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ　ｏｆ　ｎｕｃｌｅａｒ　ｔｒａｎｓｌｏｃａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｔｒａｎｓａｃｔｉｎｇ　ｆｕｎｃｔｉｏｎ．Ｊ　Ｂｉｄ　Ｃｈｅｍ，２００６，２８１（２８）：１９６７６—１９６８７．　６　Ｓｈｅｎ　Ｇ，Ｈｅｂｂａｒ　Ｖ，Ｎａｉｒ　Ｓ，ｅｔ　ａ１．Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｎｒｆ２　ｔｒａｎｓ—　ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ　ｄｏｍａｉｎ　ａｃｔｉｖｉｔｙ，Ｔｈｅ　ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ　ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｆ　ｍｉｔｏ一　９　Ｌｉ　Ｎ，Ａｌａｍ　Ｊ，Ｖｅｎｋａｔｅｓａｎ　ＭＩ，ｅｔ　ａ１．Ｎｒｆ２　ｉｓ　ａ　ｋｅｙ　ｔｒａｎ—　ｓｃｒｉｐｔｉｏｎ　ｆａｃｔｏｒ　ｔｈａｔ　ｒｅｇｕｌａｔｅｓ　ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔ　ｄｅｆｅｎｓｅ　ｉｎ　ｍａｃｒｏ—　ｐｈａｇｅｓ　ａｎｄ　ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ　ｃｅｌｌｓ：ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ　ａｇａｉｎｓｔ　ｔｈｅ　ｐｒｏｉｎｆｌａｍ—　ｍａｔｏｒｙ　ａｎｄ　ｏｘｉｄｉｚｉｎｇ　ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｆ　ｄｉｅｓｅｌ　ｅｘｈａｕｓｔ　ｃｈｅｍｉｃａｌｓ．Ｊ　Ｉｍｍｕｎｏｌ，２００４，１７３（５）：３４６７—３４８１．　１０朱运福，戴爱国，胡瑞成．支气管哮喘豚鼠肺组织中Ｎｒｆ２　对　一ＧＣＳ的作用．中国应用生理学杂志，２００６，１０（４）：　４９２－４９６．　１１　Ｔｏｎｇ　ＫＩ，Ｋａｔｏｈ　Ｙ，Ｋｕｓｕｎｏｋｉ　Ｈ，ｅｔ　ａ１．Ｋｅａｐｌ　ｒｅｃｒｕｉｔｓ　Ｎｒｆ２　ｔｈｒｏｕｇｈ　ｂｉｎｄｉｎｇ　ｔｏ　ＥＴＧＥ　ａｎｄ　ＤＬＧ　ｍｏｔｉｆｓ：ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｔｗｏ—ｓｉｔｅ　ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ　ｍｏｄｅ１．Ｍｏｌ　Ｃｅｌｌ　Ｂｉｏｌ，　２００６，２６（８）：２８８７－２９００．　１２　Ｊａｉｎ　ＡＫ，Ｂｌｏｏｍ　ＤＡ，Ｊａｉｓｗａｌ　ＡＫ．Ｎｕｃｌｅａｒ　ｉｍｐｏｒｔ　ａｎｄ　ｅｘｐｏｒｔ　ｓｉｇｎａｌｓ　ｉｎ　ｃｏｎｔｒｏｌ　ｏｆ　Ｎｒｆ２．Ｊ　Ｂｉｏｌ　Ｃｈｅｍ，２００５，２８０（３２）：　２９１５８—２９１６８．　１３　Ｘｕ　Ｃ，Ｙｕａｎ　Ｘ，Ｐａｎ　Ｚ，ｅｔ　ａ１．Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ　ｏｆ　ａｃｔｉｏｎ　ｏｆ　ｉｓｏ—　ｔｈｉｏｃｙａｎａｔｅｓ：ｔｈｅ　ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ　ｏｆ　ＡＲＥ—ｒｅｇｕｌａｔｅｄ　ｇｅｎｅｓ　ｉｓ　ａｓｓｏｃｉ—　ａｔｅｄ　ｗｉｔｈ　ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ　ｏｆ　ＥＲＫ　ａｎｄ　ＪＮＫ　ａｎｄ　ｔｈｅ　ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｎｕｃｌｅａｒ　ｔｒａｎｓｌｏｃａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｎｒｆ２．’Ｍｏｌ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｔｈｅｒ，２００６，５　（８）：１９１８—１９２６．　１４　Ｚｉｐｐｅｒ　ＬＭ，Ｍｕｌｃａｈｙ　ＲＴ．Ｅｒｋ　ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ　ｉｓ　ｒｅｑｕｉｒｅｄ　ｆｏｒ　Ｎｒｆ２　ｎｕｃｌｅａｒ　ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ　ｄｕｒｉｎｇ　ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅ　ｄｉｔｈｉｏｃａｒｂａｍａｔｅ　ｉｎｄｕｃ—　ｔｉｏｎ　ｏｆ　ｇｌｕｔａｍａｔｅ　ｃｙｓｔｅｉｎｅ　ｌｉｇａｓｅ　ｍｏｄｕｌａｔｏｒｙ　ｇｅｎｅ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｉｎ　Ｈｅｐ　Ｇ２　ｃｅｌｌｓ．Ｔｏｘｉｃｏｌ　Ｓｃｉ，２００３，７３（１）：１２４—１３４．　１５　Ｗｕ　ＣＣ，Ｈｓｉｅｈ　ＣＷ，Ｌａｉ　ＰＨ，ｅｔ　ａ１．Ｕｐｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｅｎｄｏｔｈｅ—　ｌｉａｌ　ｈｅｍｅ　ｏｘｙｇｅｎａｓｅ—ｌ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｔｈｒｏｕｇｈ　ｔｈｅ　ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｔｈｅ　ＪＮＫ　ｐａｔｈｗａｙ　ｂｙ　ｓｕｂｌｅｔｈａｌ　ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ　ｏｆ　ａｃｒｏｌｅｉｎ．Ｔｏｘｉｃｏｌ　Ａｐｐｌ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２００６，２１４（３）：２４４—２５２．　１６申严，戴爱国．丝裂原活化蛋白激酶与　一谷氨酰半胱　氨酸合成酶在大鼠慢性阻塞性肺疾病肺组织中的表达．　中华结核和呼吸杂志，２００５，２８（４）：２７６．２７７．　１７申严，戴爱国．丝裂原活化蛋白激酶、蛋白激酶Ｂ和　一　谷氨酰半胱氨酸合成酶在慢性阻塞性肺疾病患者肺组织　中的表达．中华结核和呼吸杂志，２００５，２８（１０）：７２５—７２６．　１８　Ｐａｐａｉａｈｇａｒｉ　Ｓ，Ｚｈａｎｇ　Ｑ，Ｋｌｅｅｂｅｒｇｅｒ　ＳＲ，ｅｔ　ａ１．Ｈｙｐｅｒｏｘｉａ　ｓｔｉｍｕｌａｔｅｓ　ａｎ　Ｎｒｆ２　ＡＲＥ　ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ　ｒｅｓｐｏｎｓｅ　ｖｉａ　ＲＯＳ—ＥＧ－　ＦＲ—ＰＩ３Ｋ—Ａｋｔ／ＥＲＫ　ＭＡＰ　ｋｉｎａｓｅ　ｓｉｇｎａｌｉｎｇ　ｉｎ　ｐｕｌｍｏｎａｒｙ　ｅｐｉ—　ｔｈｅｌｉａｌ　ｃｅｌｌｓ．Ａｎｔｉｏｘｉｄ　Ｒｅｄｏｘ　Ｓｉｇｎａｌ，２００６，８（１－２）：４３－５２．　（下转封３）　维普资讯 http://www.cqvip.com 临床症状、体征、实验室检查和治疗反应作出诊断，　痛３大特征，都有胸腔积液、心包积液、白细胞升高，　并排除任何感染、恶性肿瘤或系统性疾病　。目前　符合成人Ｓｔｉｌｌ病的诊断标准。该病临床表现较多，　采用的诊断标准主要有两个：①Ｙａｍａｇｕｃｈｉ标准　易误诊为其它疾病，所以临床医生应全面综合分析，　（１９９２年）：主要标准为发热高于３９ｃｃ、关节疼痛时　才能得出正确诊断。治疗早期使用糖皮质类固醇激　间超过２周、特征性皮疹、中性粒细胞增多性白细胞　素，可迅速改善症状，防止病情进一步加重。本病的　增多；次要标准为咽痛、淋巴结或脾脏肿大、肝功能　预后较好，但复发率较高，若出现复发，再次使用糖　异常、类风湿因子和抗核抗体阴性。具备５项以上　皮质类固醇激素仍然有效　Ｊ。　标准（包括２项主要标准）并排除感染、恶性肿瘤　参考文献：　（尤其是恶性淋巴瘤）及结缔组织病（特别是结节性　１　Ａｒｌｅｔ　ＪＢ，Ｌｅ　ＴｈｉＨｕｏｎｇ　ＤＢ，Ｐｏｕｃｈｏｔ　Ｊ，ｅｔ　ａ１．Ｃｕ￣ｅｎｔ　ｃｏｎ—　多动脉炎、恶性关节风湿症）者可确诊；②Ｆａｕｔｒｅｌ标　ｃｅｐｔｓ　ｏｎ　ｔｈｅ　ｐｈｙｓｉｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ　ｏｆ　ａｄｕｌｔ—ｏｎｓｅｔ　Ｓｔｉｌｌ’Ｓ　ｄｉｓｅａｓｅ．　准（２００２年）：主要标准为发热（不低于３９ｃｃ）、关节　Ｒｅｖ　Ｍｅｄ　Ｉｎｔｅｒｎ，２００５，２６（７）：５４９—５５６．　疼痛、一过性红斑、咽炎、多核中性粒细胞不少于　２曹照龙，李跃龙，何权瀛．成人Ｓｔｉｌｌ’Ｓ病５９例临床分析．　８０％、糖化铁蛋白水平不超过２０％；次要标准为斑　临床内科杂志，２００３，２０（４）：１９８—１９９．　丘疹、白细胞数不少于１０×１０　／Ｌ。具备４项及以　３王学文，卢侃．成人Ｓｔｉｌｌ病的发病机制、诊断和治疗学　上主要标准，或３项主要标准加２项次要标准即可　进展．现代医学，２００６，３４（４）：２８８—２９１．　诊断，无需排除诊断。例１中因患者有双侧胸腔积　４铃木康夫，若林孝章，大桥喜代理．成人Ｓｔｉｌｌ病．内科，　２００５，９５（３）：５１１—５１４．　液、发热及胸痛，易误诊为结核性胸膜炎，但该病一　般不会出现皮疹和关节痛，ＰＰＤ试验常为阳性，经试　５雷小妹，李守新．血清铁蛋白检测在成人Ｓｔｉｌｌ病诊断和　治疗中的临床价值．临床内科杂志，２００６，２３（１０）：６６７—　验性抗痨治疗不见好转，可除外结核性胸膜炎。例　６６９．　２患者因有发热、皮疹、肝脾肿大易误诊为“败血　６樊慧珍，于化鹏，杨振峰，等．成人Ｓｔｉｌｌ病４５例临床分析　症”，此病往往有寒战、休克等表现，骨髓培养、血细　和诊治体会．广东医学，２００５，２６（１２）：１６８７—１６８９．　菌培养可发现致病菌，但不会出现关节疼痛，经抗菌　（编辑：刘建华）　治疗后病情能缓解。２例患者均有发热、皮疹、关节　（上接第１２３页）　ｇｅｎｅ．Ｊ　Ｂｉｏｌ　Ｃｈｅｍ，２００４，２７９（４９）：５０８１０—５０８１７．　１９　Ｉｇａｒａｓｈｉ　Ｋ，Ｓｕｎ　Ｊ．Ｔｈｅ　ｈｅｍｅ—ｂａｃｈｌ　ｐａｔｈｗａｙ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｒｅｇｕｌａ—　２４　Ｒａｎｇａｓａｍｙ　Ｔ，Ｃｈｏ　ＣＹ，Ｔｈｉｍｍｕｌａｐｐａ　ＲＫ，ｅｔ　ａ１．Ｇｅｎｅｔｉｃ　ｔｉｏｎ　ｏｆ　ｏｘｉｄａｔｉｖｅ　ｓｔｒｅｓｓ　ｒｅｓｐｏｎｓｅ　ａｎｄ　ｅｒｙｔｈｒｏｉｄ　ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ．　ａｂｌａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｎｒｆ２　ｅｎｈａｎｃｅｓ　ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ　ｔｏ　ｃｉｇａｒｅｔｔｅ　ｓｍｏｋｅ—　Ａｎｔｉｏｘｉｄ　Ｒｅｄｏｘ　Ｓｉｇｎａｌ，２００６，８（１－２）：１０７—１１８．　ｉｎｄｕｃｅｄ　ｅｍｐｈｙｓｅｍａ　ｉｎ　ｍｉｃｅ．Ｊ　Ｃｌｉｎ　Ｉｎｖｅｓｔ，２００４，１１４（９）：　２０　Ｄｈａｋｓｈｉｎａｍｏｏｒｔｈｙ　Ｓ，　Ｊａｉｎ　ＡＫ，　Ｂｌｏｏｍ　ＤＡ，　ｅｔ　ａ１．　Ｂａｃｈｌ　１２４８—１２５９．　ｃｏｍｐｅｔｅｓ　ｗｉｔｈ　Ｎｒｆ２　ｌｅａｄｉｎｇ　ｔｏ　ｎｅｇａｔｉｖｅ　ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｔｈｅ　ａｎ—　２５　Ｈａｃｋｅｔｔ　ＮＲ，Ｈｅｇｕｙ　Ａ，Ｈａｒｖｅｙ　ＢＧ，ｅｔ　ａ１．Ｖａｒｉａｂｉｌｉｔｙ　ｏｆ　ａｎ—　ｔｉｏｘｉｄａｎｔ　ｒｅｓｐｏｎｓｅ　ｅｌｅｍｅｎｔ（ＡＲＥ）一ｍｅｄｉａｔｅｄ　ＮＡＤ（Ｐ）Ｈ：　ｔｉｏｘｉｄａｎｔ—ｒｅｌａｔｅｄ　ｇｅｎｅ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｉｎ　ｔｈｅ　ａｉｒｗａｙ　ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ　ｏｆ　ｑｕｉｎｏｎｅ　ｏｘｉｄｏｒｅｄｕｃｔａｓｅ　１　ｇｅｎｅ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ａｎｄ　ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ　ｉｎ　ｃｉｇａｒｅｔｔｅ　ｓｍｏｋｅｒｓ．Ａｍ　Ｊ　Ｒｅｓｐｉｒ　Ｃｅｌｌ　Ｍｏｌ　Ｂｉｏｌ，２００３，２９（３　ｒｅｓｐｏｎｓｅ　ｔｏ　ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔｓ．Ｊ　Ｂｉｏｌ　Ｃｈｅｍ，２００５，２８０（１７）：　Ｐｔ　１）：３３１－３４３．　１６８９１—１６９００．　２６　Ｇｅｂｅｌ　Ｓ，Ｇｅｒｓｔｍａｙｅｒ　Ｂ，Ｂｏｓｉｏ　Ａ，ｅｔ　ａ１．Ｇｅｎｅ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　２１　Ｄｏｈｉ　Ｙ，Ａｌａｍ　Ｊ，Ｙｏｓｈｉｚｕｍｉ　Ｍ．ｅｔ　ａ１．Ｈｅｍｅ　ｏｘｙｇｅｎａｓｅ一１　ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ　ｉｎ　ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ　ｔｉｓｓｕｅｓ　ｆｒｏｍ　ｒａｔｓ　ｅｘｐｏｓｅｄ　ｔｏ　ｍａｉｎ—　ｇｅｎｅ　ｅｎｈａｎｃｅｒ　ｍａｎｉｆｅｓｔｓ　ｓｉｌｅｎｃｉｎｇ　ａｃｔｉｖｉｔｙ　ｉｎ　ａ　ｃｈｒｏｍａｔｉｎ　ｅｎ—　ｓｔｒｅａｍ　ｃｉｇａｒｅｔｔｅ　ｓｍｏｋｅ．Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ，２００４，２５（２）：１６９—　ｖｉｒｏｎｍｅｎｔ　ｐｒｉｏｒ　ｔｏ　ｏｘｉｄａｔｉｖｅ　ｓｔｒｅｓｓ．Ａｎｔｉｏｘｉｄ　Ｒｅｄｏｘ　Ｓｉｇｎａｌ，　１７８．　２００６，８（１－２）：６０＿６７．　２７　Ｔｉｒｕｍａｌａｉ　Ｒ，Ｒａｊｅｓｈ　Ｋｕｍａｒ　Ｔ，Ｍａｉ　ＫＨ，ｅｔ　ａ１．Ａｃｒｏｌｅｉｎ　２２　Ｉｓｈｉｋａｗａ　Ｍ，Ｎｕｍａｚａｗａ　Ｓ．Ｙｏｓｈｉｄａ　Ｒｅｄｏｘ　ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｃａｕｓｅｓ　ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ　ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ　ｏｆ　ｐｈａｓｅ　ＩＩ　ｇｅｎｅｓ　ｂｙ　ａｃｔｉｖａ－　ｔｈｅ　ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ　ｒｅｐｒｅｓｓｏｒ　Ｂａｃｈ１．Ｆｒｅｅ　Ｒａｄｉｃ　Ｂｉｏｌ　Ｍｅｄ．　ｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｎｒｆ２　ｉｎ　ｈｕｍａｎ　ｌｕｎｇ　ｔｙｐｅ　ｌＩ　ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ（Ａ５４９）ｃｅｌｌｓ．　２００５，３８（１０）：１３４４．１３５２．　Ｔｏｘｉｃｏｌ　Ｌｅｔｔ，２００２，１３２（１）：２７—３６．　２３　Ｓａｎｋａｒａｎａｒａｙａｎａｎ　Ｋ，Ｊａｉｓｗａｌ　ＡＫ．Ｎｒｆ３　ｎｅｇａｔｉｖｅｌｙ　ｒｅｇｕｌａｔｅｓ　（编辑：朱小玉）　ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔ—ｒｅｓｐｏｎｓｅ　ｅｌｅｍｅｎｔ—ｍｅｄｉａｔｅｄ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ａｎｄ　ａｎ－　ｔｉｏｘｉｄａｎｔ　ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ　ｏｆ　ＮＡＤ（Ｐ）Ｈ：ｑｕｉｎｏｎｅ　ｏｘｉｄｏｒｅｄｕｃｔａｓｅｌ