[12]发明专利申请公开说明书
[21]申请号200510012377.X
[51]Int.CI.
A61K 31/4196 (2006.01)A61K 9/00 (2006.01)A61P 31/10 (2006.01)A61P 27/02 (2006.01)
[43]公开日2006年9月13日[22]申请日2005.03.11[21]申请号200510012377.X
[71]申请人华北制药集团新药研究开发有限责
任公司
地址050015河北省石家庄市和平东路388号[72]发明人王会娟 陈丽华 孙莉 张丽霞 张涛
[11]公开号CN 1830441A
权利要求书 1 页 说明书 9 页 附图 1 页
[54]发明名称
氟康唑眼用凝胶
[57]摘要
本发明公开了一种氟康唑眼用凝胶，含有氟康唑、环糊精和增稠剂。此制剂具有刺激性低、生物利用度高的优点。
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权 利 要 求 书
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1.一种氟康唑眼用凝胶，含有氟康唑、环糊精和增稠剂。 2.权利要求1的氟康唑眼用凝胶，还含有防腐剂。
3.权利要求2的氟康唑眼用凝胶，防腐剂为硫柳汞或氯甲酚。 4.权利要求1的氟康唑眼用凝胶，其中的环糊精可以为α-环糊精，β-环糊精，γ-环糊精，HP-α-环糊精，HP-β-环糊精，HP-γ-环糊精，二乙基-β-环糊精，甲基-β-环糊精，二乙基-γ-环糊精之一或其混和物。
5.权利要求1的氟康唑眼用凝胶，其中增稠剂可以是卡波姆，泊洛沙姆，HPMC，MC，GALLEN GUM之一或其混和物。
6.权利要求1至5任一所述的氟康唑眼用凝胶，各组分的比例为氟康唑0.1-2.5％，环糊精0.1-15％，增稠剂0.05-25％，含硫柳汞0.0005-1％，其余为水。
7.权利要求6的氟康唑眼用凝胶，各组分的比例为氟康唑为0.5-1.5％；环糊精0.5-10％，增稠剂0.1-5％，含硫柳汞0.005-0.1％，其余为水。
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说 明 书
氟康唑眼用凝胶
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技术领域
本发明涉及一种凝胶，更确切地说，本发明涉及一种眼用凝胶，用于眼科真菌感染治疗。 背景技术
真菌感染的发病率近年有明显增多的趋势，而能供眼科临床使用的药物为数不多，且以往多用的多烯类、嘧啶类和咪唑类药物等在抗真菌谱、毒性、水溶性、眼穿透性、制剂稳定性与疗效方面各自存在某些不足。
当前临床常用抗真菌感染的药物以滴眼液、眼膏等传统剂型出现，滴眼液作为眼科常用的给药剂型，滴入眼内后，数分钟内可被泪液稀释至原来浓度的0.1％，因此需要增加点眼频率。滴眼次数过少，低于有效浓度，造成重复感染；次数过多，会引起毒性。眼膏虽然释药缓慢，但由于用凡士林作基质，油腻感强，使用后影响视力及美观，夜间应用又易污染衣被，因而患者不太乐意使用。 氟康唑(fluconazole)【化学名】本品为α-(2，4-二氟苯基)-α-(1H-1，2，4-三唑
-1-基甲基)-1H-1，2，4-三唑-1-基乙醇，结构式如下：
氟康唑是一种双三氮唑衍生物，其抗菌谱广，毒副反应小，主治念珠菌、隐球菌等引起的深部真菌感染，临床效果好。氟康唑具有广谱、高效、低毒，性质稳定、半衰期长、眼穿透力强、眼内分布广等优点，基础和临床研究初步
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表明其可能成为目前治疗眼部真菌感染最有希望的药物(OZLEM EVREN
ABBASOGLUa，BANU M.HOSЁALa，BILGESЁENERb，Penetration of Topical Flu
conazole
into Human Aqueous Humor[J]，Exp.Eye Res.(2001)72，147-151)。 氟康唑微溶于水，虽然加热可以提高其溶解度和溶解速度，但温度降低时容易析出针状结晶；而利用乙醇、丙二醇等也可增加其溶解度，但用在眼科刺激性较大。目前市场上已有氟康唑眼用制剂，均为普通滴眼液。滴眼液用药后经泪液的冲刷或从鼻泪管流失，药效维持时间短，生物利用度低(1％-10％左右)，给药频繁，一般药典规定给药3-4次/天，但实际临床应用时可多达10-20次/天，从而造成诸多副作用；并且由于夜间给药不便，使得药理峰谷现象突出。软膏剂中的基质因其透明度和折光率的因素还可以造成视野模糊(吕慧侠，周建平，眼部给药系统的研究进展，药学进展.2004 28(3)104-107)。
如何将氟康唑做成刺激性低、生物利用度高的眼用制剂一直是本领域技术人员着力解决的问题。 发明内容
本发明公开了一种氟康唑眼用凝胶，含有氟康唑、环糊精和增稠剂。 本发明公开的氟康唑眼用凝胶，环糊精可以是α-环糊精，β-环糊精，γ-环糊精，HP-α-环糊精，HP-β-环糊精，HP-γ-环糊精，二乙基-β-环糊精，甲基-β-环糊精，二乙基-γ-环糊精之一或其混和物。
本发明公开的氟康唑眼用凝胶，增稠剂可以是卡波姆，泊洛沙姆，HPMC，MC，GALLEN GUM之一或其混和物。
本发明公开的氟康唑眼用凝胶，还含有防腐剂，可以为硫柳汞或氯甲酚。 本发明公开的氟康唑眼用凝胶，还含有pH调节剂、等渗调节剂。 本发明公开的氟康唑眼用凝胶，各组分的比例(重量百分比)氟康唑0.1-2.5％(w/w)，环糊精0.1-15％(w/w)，增稠剂(0.05-25％)(w/w)，防腐剂(0.0005-1％)(w/w)，其余为水。优选氟康唑0.5-1.5％(w/w)；环糊精0.5-10％(w/w)，增稠剂(0.1-5％)(w/w)，防腐剂(O.005-0.1％)(w/w)，其余为水。
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本发明中，等渗调节剂为眼用制剂中常用的本技术领域人员熟知的氯化钠或甘油等，pH调节剂为三乙醇胺或氢氧化钠等。
本发明还公开了氟康唑眼用凝胶的制备方法：包括将氟康唑与环糊精同时溶解，加入增稠剂溶解，加入pH调节剂、等渗调节剂、防腐剂等。上述制备工艺其核心技术是加入环糊精使氟康唑溶解度增加，加入增稠剂均匀分散而得。更具体地，制备方法可以如下： 方法一：
将增稠剂粉末均匀撒在水面上，放置过夜，使其充分溶胀，形成浓的粗胶。碱调pH值至中性后备用。
将氟康唑与增溶剂环糊精溶解在水中，防腐剂、等渗调节剂等通过滤膜过滤，再加入溶胀好的增稠剂，取样进行质量鉴定，合格后，在无菌条件下进行分装。
方法二：将氟康唑与增溶剂环糊精溶解在水中，加防腐剂，在搅拌条件下加增稠剂溶胀，加入碱调pH值至中性，加入等渗调节剂，高温高压灭菌，检验合格后无菌分装。
本发明制剂产品具有下述特点：
(1)为透明或半透明的半固体水凝胶，黏度随外应力的增加而降低。 (2)将氟康唑制成眼用凝胶剂，有较强的润滑感，粘附力强，可增加药物与眼的接触面积和时间，增加药物吸收，减少给药次数，提高生物利用度。
(3)本发明的氟康唑眼用凝胶为水性基质，有着良好的生物相容性，粘性适中，润滑性好，对眼部无刺激性。不仅具有眼膏剂的一些优点，如可以增加药物与患处的接触时间，延长药物的作用时间等，而且能减缓药物对眼球的摩擦和克服视力模糊的问题。且不影响视线，使用后不影响美观。凝胶滴入眼内后，均匀铺展，不会象滴眼液那样大部分流失，从而使药物缓慢释放，延长作用时间。
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(4)本发明加入环糊精作为增溶剂，不但解决了结晶析出问题，而且经动物试验证明，无刺激性，并可以提高生物利用度。
本发明公开的药物是氟康唑，但在水中溶解度差的其它化学药品，如吲哚美辛，加替沙星和其它抗生素类药物如伏立康唑，伊曲康唑，克拉霉素和甾体化合物如地塞米松，氢化泼尼松等，也可以用环糊精作为助溶剂，加以卡泊姆等增稠剂制成水凝胶，形成类似低刺激性的眼用凝胶。本发明的药用组合物也可应用于皮肤或妇科的凝胶。 附图说明
图1：家兔单剂量眼部给予氟康唑眼用凝胶和滴眼液后房水的药物浓度-时间曲线(n＝4)
具体实施方式
以下实施例、实验例仅仅对本发明进行进一步的说明，不应理解为对本发明的限制。
主要原辅料来源：氟康唑(常州兰陵制药有限公司)；环糊精(西安德立生物化工有限公司)；卡泊姆(美国诺誉化工有限公司)；泊洛沙姆(巴斯夫中国有限公司)；氟康唑对照品(中国药品生物制品检定所)；其余均为市售。 仪器：79-3型恒温磁力搅拌器(上海司乐仪器厂)；SW-CJ-2F双人双面净化工作台(苏州净化设备有限公司)；HS-3C酸度计(上海雷磁仪器厂)；LC-6A高效液相色谱仪(日本岛津)。
含量检测方法：采用高压液相色谱法，色谱柱为ODS柱(4.6mm×150mm)；流动相：磷酸盐缓冲液pH7.0(取磷酸二氢钾6.8g加水适量溶解，加0.1mol/L氢氧化钠约291ml，调pH至7.0，用水稀释至1000ml，混匀，即得)与甲醇，两者的体积比为55∶45；流速：1.0ml/min；检测波长：260nm。理论塔板数按氟康唑计算，
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应不低于2000。 实施例1
将1g卡泊姆1342撒于100ml注射用水中，分散均匀，放置过夜，使其自然溶胀，用1mol/L的氢氧化钠调pH值至7.0。分别称取1.5g β-环糊精和1.5g氟康唑，加入200ml注射用水中，搅拌至完全溶解，再加入6g甘油，混匀后用0.22μm微孔滤膜过滤，将滤液加入粗胶中，搅拌至均匀。称取1％的硫柳汞4g加入凝胶中，搅拌均匀。将配好的凝胶用牛皮纸封好，121℃高压湿热灭菌10min。在无菌实验室用紫外灯照射30min后，取样进行质量检验(包括但不限于含量)，合格后分装到眼用软管中，每只5g，封口。 实施例2
在无菌条件下分别称取1.5g HP-γ-环糊精和1.5g氟康唑，加入200ml注射用水中，搅拌至完全溶解，再加入6g甘油，混匀后用0.22μm微孔滤膜过滤。在搅拌条件下将1g卡泊姆940撒于90ml注射用水中，分散均匀，用1mol/L的氢氧化钠调pH值至7.0，与药液混和。称取1％的硫柳汞3g加入凝胶中，搅拌均匀。质量检验(包括但不限于含量)合格后分装到眼用软管中，每只5g，封口。 实施例3
在无菌条件下称取3.0g HP-β-环糊精溶解于200ml注射用水中，加入1.5g氟康唑加热搅拌至完全溶解，在搅拌条件下加入15g泊洛沙姆188溶解，再加入6g甘油，混匀后用0.22μm微孔滤膜过滤。1g卡泊姆980撒于75ml注射用水中，分散均匀，用1mol/L的氢氧化钠调pH值至7.0，与药液混和。称取1％的硫柳汞2g加入凝胶中，搅拌均匀。质量检验(包括但不限于含量)合格后分装到眼用软管中，每只5g，封口。 实施例4
在无菌条件下分别称取1.0g HP-β-环糊精和2.0g氟康唑，加入245ml注射用水中，搅拌至完全溶解，用0.22μm微孔滤膜过滤，在搅拌条件下(冰浴)将
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45g泊洛沙姆407分散均匀，再加入6g甘油，混匀后用1mol/L的氢氧化钠调pH值至7.0。称取1％的硫柳汞3g加入凝胶中，搅拌均匀。质量检验(包括但不限于含量)合格后分装到眼用软管中，每只5g，封口。 实验例1刺激性实验
制备实施例1-3中列出的制剂，用家兔(新西兰大耳白，河北省实验动物中心，雌雄兼有，体重2～3kg)进行眼刺激性试验。连续给药7天，每一受试物4只，每天4次，观察给药后6、24、48、72小时至7天眼的局部反应情况，停药后继续观察7天。裂隙灯下检查表明组织中无变化。根据《新药(西药)临床前研究指导原则汇编》，93版，第208页中眼刺激性反应评分和眼刺激性评价标准进行打分。打分结果如下表1-表3所示：
表1 实施例1氟康唑眼用凝胶眼刺激性试验结果(n＝4)
取样时间
角膜
(小时)6244872961201441688-14天
000000000
000000000
000000000
000000000
虹膜
结膜
积分情况
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表2 实施例2氟康唑眼用凝胶眼刺激性试验结果(n＝4)
取样时间
角膜
(小时)6244872961201441688-14天
000000000
000000000
0000.30.30.3000
0000.30.30.3000
虹膜
结膜
积分情况
表3 实施例3氟康唑眼用凝胶眼刺激性试验结果(n＝4)
取样时间
角膜
(小时)6244872961201441688-14天
000000000
000000000
000000000
000000000
虹膜
结膜
积分情况
给药期间，发现实施例2在兔眼中只造成轻微不适和轻微充血，最高平均
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积分为0.3分，实施例1和3最高平均积分均为0，裂隙灯下检查表明组织中无变化，停药后三者积分均为0，均未达到刺激程度标准(4分以下为无刺激性)，证明该眼用凝胶无刺激性。 实验例2药动学实验
家兔眼部生物利用度试验：采用新西兰大白兔(雌雄兼有，体重2～2.5kg，河北省实验动物中心)，用同浓度的眼用凝胶(实施例1)和滴眼液(正大福瑞达)分别作试验品和对照品，在家兔眼结膜囊滴入50μl的氟康唑眼用凝胶和滴眼液，在不同时间(0.25、0.5、1、1.5、2、2.5、3.5、4.5、5.5、6.5小时)用空气栓塞处死兔子，立即用一次性无菌注射器抽取房水约300μl。房水样品-20℃贮存待测。
样品处理：取房水100μl加1.5mol/L氢氧化氨100μl混匀，加醋酸乙酯振荡1min，3000r·min离心5min，取有机层，50℃氮气流下吹干，加流动相50μl振荡溶解，取2μl注入气相色谱仪中，测试样品浓度。
气相色谱法：用惠普6890+气相色谱仪(Hewlett-Packed公司)，带氮-磷检测器，铷珠电压5.1mV。色谱柱HP25大口径毛细管石英柱(长30m，内径550μm，硅胶键合液膜厚度1μm)。仪器操作条件：进样口温度225℃，检测器温度为275℃，柱温为190℃，外标法进行定量。 测定结果见表4：
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表4 家兔眼房水中氟康唑含量测定结果(n＝4)
普通滴眼液
时间(小时)
浓度(μg/ml)
0.250.511.522.53.54.55.56.57
*
凝胶浓度
标准偏差
(μg/ml)
2.82.63.952.72.21.60.70.55
5.212.520.2521.317.8515.329.856.524.212.151.75
1.454.33.93.32.63.453.653.952.40.950.43标准偏差
9.710.659.356.94.73.451.551NdNdNd
*
---
*
*
Nd：未检出
数据分析：绘制房水药物浓度～时间曲线，见附图1：家兔单剂量眼部给予氟康唑眼用凝胶和滴眼液后房水的药物浓度-时间曲线(n＝4)。用中国药学会数学药理专业委员会编写的药物动力学计算程序3p87计算主要药动学参数，进行生物利用度比较(采用t检验，以P＜0.05作为有显著差异的标准)。 参数拟合结果表明，氟康唑眼用凝胶的AUC是滴眼液的2.37倍。通过Excel4.0软件进行t检验，P＜0.05，说明氟康唑眼用凝胶的AUC和普通滴眼液的AUC有显著差异，证明生物利用度有显著提高。
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说 明 书 附 图
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图1
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