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β受体阻滞剂在慢性阻塞性气道疾患中应用的荟萃分析

2020-05-25 来源:步旅网
垦隧堕堕盘查!!!!生!旦笙!!鲞蔓!塑!!!』墨!!匹!:垒£堕!!!!!:y丛!!:竺旦:!.论著.13受体阻滞剂在慢性阻塞性气道疾患中应用的荟萃分析崔蓉王瑞芹通过荟萃分析总结B受体阻滞剂在合并有慢性肺部疾病及心血管疾病患者中的使【摘要】用利弊。方法目的榆索中西文数据库(PUBMED、MEDI。lNE、()VID、ELSEVlER,中国期刊数据库和万方数据库)。对入选文献做资料提取,片总结分析。结果共有76篇论文入选,英文72篇,中文4篇;关于在合并慢性阻塞性肺疾病及心血管疾病中使用口受体阻滞刺的流行病学调查。共有16篇,其中14篇认为在这些患者中使用B受体阻滞剂可以减少死亡率及再就诊率;还有60篇临床研究文献分别针对18种B受体阻滞剂药物迸行了93次对呼吸系统影响的评估的临床试验,47篇临床研究结果显示心脏选择住8受体阻滞剂不会造成这些患者的第1秒用力呼气容积及用力肺活量的显著下降。结论在合并有慢性肺部疾病的心脏病患者中使用心脏选择性B受体阻滞剂是安全的,可以降低死亡率,减轻心脏症状,而不会导致呼吸道症状加重。【关键词】8受体阻滞荆;慢性阻塞性气道疾病;心血管疾病systematj∞lreVi州of步bJockerandchronicajrwaydis朗辨c【,JR口行g,WnNGRPspira£oryR“i—qi挖.及加r£坍P咒fo,MeaicinP。幽PFirstHI堪pitulofTsinghtmUnil,Prsity,8cijing100016,(飘innR“i—qi”。Ew“jZ:缸rq^.r七@sj竹d.(umbeta_blockersSearchesuse(力r,Ys户u,l“i”譬n“f^or:W.A^,G【Abstract】objectiveTosystematicallyreviewinpatientswiIhchronicairwaydiseaseandconcomitantELSEVlER。CNKlandcardiovasculardisease.MethodsofPUBMED。MEDI,INE。()VlD,WANFANGdatawereperformedforbeta_blockers。chronicairwaydiseaseand76aniclesmetthethatinclusioncriteriacouId(72reducewithEnglishand4withofcardiovascuIardisease.R鹤uIts(:hinese).14of16studiesconsideredbeta—blockersmortalityandrateshospitalizationsinpatientswithC()PDand(or)asthma.47of60beta。blockersdidnotstudiesconsideredthatcardioselectiveevidenceofworseningofarenofreducefheFEVland(or)FVC,withnorespiratoryaresymptoms.ConclusionsⅣ【et矗一analysisshowthatcardiosefec—veheta—blockersbeneficialinpatientswithco—existingairwaysandcardiovasculardisease.onlysafehut【KeywordslBeta—blockers;Chronicobstructiveairwaydisease;Cardiovasculardisease心衄管疾病和慢性肺部疾病是目前工业发达国家中的两种主要疾患。在多数老年患者中同时合并有慢性阻塞性肺疾病和冠状动脉粥样硬化性心脏病和(或)高血压等心血管疾病。据调杏慢性阻塞件肺疾病患者中有23%~33%合并有慢性心力衰竭1。。近年来,8受体阻滞剂在治疗心血管疾病方面成为了一个最主要的药物,2001年美国心脏协会及美国心脏病学院指南推荐在所有心肌梗死后患者中使用8受体阻滞剂一],但是研究显示只有34%的心肌梗死后患者接受了G受体阻滞剂的治疗.因为一些合并症如糖尿病、慢性阻塞性肺疾病、抑郁症、或I)()I:IO.3760/cma.j.issn.1673—436X.2‘》11.()07.001年老的患者没有接受此类的治疗,而接受此药物治疗的患者则可大大减少死亡率n】。由于以往关于8受体阻滞剂对气道疾病有潜在不良反应的认识使这类药物在临床的应用受到了一定的限制‘“。因为一蝼研究报道了气道阻塞疾病患者在服用非心脏选择性B受体阻滞剂后会导致支气管痉挛,加重患者呼吸困难的症状。有试验证明非心脏选择性B受体阻滞剂与安慰剂比较会导致FEV。下降13.5%。对B受体激动剂的反应性下降22.5%。因此即使近年来同时患有阻塞性气道疾病和心血管病的患病率提高了,B受体阻滞剂的处方量增加了,但在慢性阻塞性肺疾病患者中的处方量还是较低或没有提高,仅18%的合并慢性阻塞性肺疾病和心力衰竭的患者使用了8受体阻滞剂,而同时在那些没有慢性阻塞性肺疾病的患者中有4l%作者单位:l00016北京.清华大学第一附属医院呼吸科通信作者:王瑞芹.Enlail:wrqhxk@sina.com万方数据・482・鱼堕堕咝登查垫!!笙!星簦!!鲞箜!塑!!!』曼竺区!:垒£垡垫!!:∑竺!:!!!型垒!的人使用了|3受体阻滞剂[5]。近年来有许多研究发现心脏选择性8受体阻滞剂在治疗合并有慢性阻塞性肺疾病和(或)支气管哮喘的心血管疾病患者中可以降低死亡率,减轻心脏症状,而不会导致呼吸道症状加重[6川。本文的目的是通过检索现有的文献资料,通过荟萃分析探讨8受体阻滞剂在慢性气道疾病[慢性阻塞性肺疾病和(或)支气管哮喘]患者中应用的利弊。l对象和方法1.1报道和仅有摘要的文献;③未公开发表的文献;④重复发表的文献。1.2统计学处理所有入选文献提取资料为研究对象,由于研究方法各异,评价指标不统一,对具体统计学数据不做合并效应量的定量分析。2结果以}述检索策略共检索出文献230篇,其中英文226篇,中文4篇,经l'脚读摘要或全文,共有76篇文献入选,英文70篇,中文4篇。入选文献中包含内容:①B受体阻滞剂在合并有慢性气道疾病患者中应用的流行病学调查;②p受体阻滞剂在慢性阻塞性肺疾病和(或)支气管哮喘患者中应用的临床试验。2.1对象和方法计算机检索MEDLINE,PUBMED,oVID,ELSEVIER等西文数据库及中国期刊网、万方数据库等中文数据库。采用主题词和关键词检索,英文检索词包括:肛blocker,chronicDbstructivepulmonarydisease,bronchialasthma,cardiovasculardisease,heart8受体阻滞剂在合并有慢性气道疾病患者中共有16篇义献,均为英文文failure等,中文检索词应用的流行病学凋查包括:B受体阻滞剂,慢性阻塞性肺疾病,支气管哮喘,心血管疾病,心力衰竭。时间跨度为1966年1月至2010年6月。阅读所得文献摘要。纳入文献标准为:①研究对象是成年人;②以肺功能检查结果(FEV。,FVC,FEV。/FVC)评价肺功能;③研究方法可以是前瞻性研究,横断面调查或病例对照研究。排除:①非中文或英文文献;②排除综述、病例献。这些涮查均以合并冠状动脉粥样硬化性心脏病及阻塞性气道疾病的患者为研究对象,研究这些患者的远期生存率(死亡率),再次就诊率;其中14项研究认为B受体阻滞剂在合并有慢性气道疾病患者中使用可以降低死亡率。降低再次就诊率,改善患者症状L8‘2“。仅有2项研究显示p受体阻滞剂对治疗无益或导致临床症状加重¨2删,见表1。表l口受体阻滞剂在慢性气道疾病患者中的流行病学调查作者/发表年份国家美国研究样本54962主要结果在54[8]chen/200l[9]GottKeb/1998[10]Rusinaru/2008962例患者中合并慢性阻塞性肺疾病或支气管哮喘的急性心肌梗死患者p受体阻滞刺使用率较低,但这些患者使用B受体阻滞刺口I以降低一年死亡率.与没有慢性阻褰性肺欢宿或支气管哮喘患者得AM】相似美目法国752长期接受8受体阻滞剂药物治疗的合并慢性阻塞性肺歃病的心脏病患者H,以降低40%的死亡率在心衰患者中合并慢性阻塞性肺跌病者为lg.5%,接受口受体阻滞剂治疗的是6%(vs27%非慢性阻塞性肺疾病组),5年生存率3l%(vs7l%非慢性阻塞性肺疾病)30名患者完成追踪调查,其中1名患肯出现支气管哮喘加重Iflj终IL治疗,其余患者用药期间没有小现支气管哮喘加蕈.但有lo%的患者增加了B2受体激动剂的使用量∞799[11]Khosla/2003[12]Dransfield/2008[13]Au/2004美国835美国美国52引66在慢性阻塞性肺疾病急性加蕈期的住院患者可以使用B受体阻滞刺可以降低死亡宰治疗合并慢性阻塞件肺疾病的高血K患者,服HI口受体阻滞荆比钙离了拈抗剂更能降低患者的死亡率.可以安全用于慢性阻塞性肺疾病患者[14]Barnett/2005美国¨引引O在慢性阻塞性肺坎病或支气管哮喘患者巾使用B受体阻滞刺与没有使用组比较其住院率及住院时间没有不同。住院辜以阿替洛尔组低于美托洛尔维[15]Brooks/z007美国一瑚跏黑㈣一nco理"'.在支气管哮喘患者使用选择件S受体阻滞剂的住院率(o.89)及急诊就诊率(1.40)使用非选择性的B受体阻滞剂分别是2,47和l,21.而存慢性阻塞性肺疾病患者中使用选择性B受体阻滞剂的住院宰和急诊就诊率分别是o.64和I,19,非选择性8受体阻滞剂组分别是1.02和o.51[16]Dransfield/2008美国825337l337lB受体阻滞剂的使用Ⅱnl降低慢性阻塞忡肺疾病急性加重期患者的住院死亡率心脏选择性的B受体阻滞剂可以降低慢性阻塞性肺戎病患肴的血管外科后的死亡率在337l例血管F术后的患者中有I[17]vanGestel/2008荷兰[18]van(;estel/2009荷兰3l(J例患慢件阳塞件肺疾病.其中326例长期生存的患者完成了shonForm一36(S卜36)健康问卷凋查。在这些患者巾服用口受体阻滞剂对他们的生活质量没有小同影响(P>O.05)[19]()lenchock/2009美同12967使用8受体阻滞剂药物治疗的患者在有性性阻塞忭肺疾病或哮喘组是66.j%(住院)和77.2%(出院后).而无慢件阻塞性肺疾病或支气管哮喘组是78.3%(住院)和88.7%(jIj院后).而a数据显示住院后24h接受B受体阻滞荆冶疗I,f降低合,f=有慢性阻塞性师疾病或支气管哮喘的心脏病患者的死亡率(P<o.I)1)1)[20]Mascarenhas/2008葡萄牙[21]Rutten/2010[22jKaiserman/2009荷兰以色列18622306597使用B受体阻滞剂在慢性阻塞性肺疾病组和非慢性阻塞性肺疾病组的心衰患者中的使用率及f15现的不良反应相似在慢性阻塞件肺疾病患者中使I}jB受体阻滞剂对戎病的加蓖和死TL率没有显著影响大部分有慢性肺病的青光眼患肯接受了B受体阻滞剂的治疗.多数患肯使用的非心脏选择性的噻吗洛尔.这些患者因心缔疾病加霞而就诊率增高[23]I。ainscak/2009斯洛文尼亚125ooo合并心=f了衰竭的慢性阻塞性怖疾病患者应用8受俸陌滞jfII不多,町能是导致这牲患苔死亡牟较其他心衰患昔增商的原因之.万方数据美国的Dransfield等n61曾回顾调查了1999年至2006年的一共825例慢性阻塞性肺疾病急性加重期使用B受体阻滞剂对住院死亡率的影响,通过多元回归分析发现,p受体阻滞剂的使用会减少住院死亡率。相似的报道还见于Chen等隅]及0lenchock等f19]的临床研究。而且vanGestel等【1718]调查了3371例心血管手术的患者,其中部分患者合并慢性阻塞性肺疾病,在这些患者中服用p受体阻滞剂既不会影响术后患者的生活质量,还会降低这些患者的术后死亡率。但是,Brooks等[15]调查了11592例慢性阻塞性肺疾病或支气管哮喘患者使用B受体阻滞剂的情况,发现在支气管哮喘患者中,无论是心脏选择性或非选择性的0受体阻滞剂均会增加此类患者的住院率及急诊就诊率的危险,而慢性阻塞性肺疾病患者服用心脏选择性8受体阻滞剂只会使急诊就诊率轻度升高但可减少住院率。而且Kaiserman等[22]调查了患典型慢性青光眼的6597例患者,发现在这些同时合并有慢性阻塞性肺疾病的患者中接受8受体阻滞剂(噻吗洛尔)治疗,会延长住院时间(20.7dvs10d)和增加急诊就诊率,此结果显示即使是局部用药,8阻滞剂的临床应用也大大提高了患者的住院率和就诊率。2.28受体阻滞剂在C()PI)和(或)支气管哮喘患者中应用的临床试验使用8受体阻滞剂后是否影响这屿患者的肺通气功能及是否加重这些患者的临床症状的临床研究文献有60篇,其中英文56篇,中文4篇。研究对象均为确诊有阻塞性肺疾病的患者,合并有冠状动脉粥样硬化性心脏病、心律失常、高血压、心力衰竭等心血管疾病,需要使用B受体阻滞剂。研究方法均为临床对照研究,其中8受体阻滞剂与安慰剂之间比较的文献有39篇;不同种类8受体阻滞剂之间的比较的研究文献有21篇。是否导致FEV。和FvC下降为评定药物不良反应的标准。总结所得文献,共有18种B受体阻滞剂进入93次临床研究试验,根据这些药物对受体亲和力的特点分为3组,第一组为心脏选择性口受体阻滞剂(美托洛尔、比索洛尔、阿替洛尔、艾司洛尔、兰地洛尔、奈必洛尔,妥拉洛尔、醋丁洛尔),认为会影响患者肺功能的临床试验有14次,不会影响肺功能的临床试验有44次(表2,图1)。第一组为非心脏选择性口受体阻滞剂(普萘洛尔、吲哚洛尔、噻吗洛尔、氧烯洛尔、索他洛尔、纳多洛尔),认为会影响患者肺功能的试验有19次,不会万方数据・483・影响肺功能的试验有6次。表2不同种类口受体阻滞剂对呼吸系统影响的临床研究统计分类药物导致FVC和(或)FEVl下降没有影响注:FVC:用力肺活彗;FEVl;第1秒用力呼气容积图1不同种类8受体阻滞剂对呼吸系统影响的临床研究义献统计第i组为兼顾a,J3受体阻滞剂(卡维地洛、拉贝洛尔、地来洛尔)。认为会影响患者肺功能的试验有2次,不会影响肺功能的试验有8次。3讨论慢性阻塞性肺疾病是导致死亡的第四大疾病。而且预计到2020年会上升到第三位的水平。慢性阻塞性肺疾病常合并冠状动脉粥样硬化性心脏病(27%),可能因为二者之间有着相似的危险因素和致病机制如全身炎性反应[2“。近年来B受体阻滞剂广泛应用并被证明对冠状动脉粥样硬化性心脏病的死亡率和患病率有益。在高血压、心绞痛、心肌梗死后、心律失常和充血性心力衰竭的治疗中是标准治疗方法。13受体阻滞剂也能降低心血管手术后的死亡率。但由于8受体阻滞剂町能会导致呼吸系统的一些不良反应而大大限制了它们在这些患者中的使用¨J。B受体阻滞剂最初是由诺贝尔获得者SirJamesBlack发现的口引,本类药物通过竞争性拮抗作用,阻・484・笪堕哩咝垄查;!!!至!旦笙!!鲞笪!塑!!!!墨塑趔!:垒£垒!垫!!:∑!!:!!:堕!:!断B受体对心血管、支气管平滑肌的效应。人体内有3种p受体。p。受体位于心肌纤维。当其被活化时,通过开放钙离子通道而导致心率增加和心肌收缩(正性肌力作用)。13:肾E腺受体主要位于支气管和血管平滑肌,如果活化,会导致支气管和血管扩张。另外可能存在的&肾上腺受体在心脏的作用还没有完全明了和承认。根据对受体的选择性,药物可分为:①p.、p:受体阻断药如普萘洛尔、索他洛尔、噻吗洛尔、纳多洛尔,可以同时阻滞口,和B。受体,主要影响心率、心脏的传导和收缩力,但同时也阻滞了&受体,导致平滑肌收缩,因此在敏感人群会导致支气管痉挛。②选择性口,受体阻断药,如阿替洛尔、比索洛尔、塞利洛尔、美托洛尔,在低剂肇的时候阻滞8。受体,高剂量时也可阻滞8。受体,在阻断8。受体的作用方面至少是&受体的20倍,因此在治疗剂量下,&阻断效应可以忽略不计Lz引。这种特点表现在一些药物在对呼吸系统影响存在剂量相关性,因此这类药物町以更适合于慢性肺病患者L27|。③兼有a受体阻断作用的B受体阻断药如拉贝洛尔、卡维地洛。我们的荟萃数据显示了,心脏选择性的8受体阻滞剂在慢性气道疾病的患者中的使用还是安全的,它可以应用于合并有心绞痛、心肌梗死、高血压、充血性心力衰竭、心律失常、甲状腺毒症等的慢性肺病的患者中【28。3¨,极少引起呼吸道症状和FEV。的下降,而且在治疗中即使出现轻微的气道痉挛的症状,在使用支气管扩张剂后也是可以迅速缓解的16’11‘。析且在降低患者死亡率及住院率方面还有良好的作用。1}心脏选择性的G受体阻滞剂如心得安可以引起明硅的肺通气功能的下降,表现为FEV,、FVC的下降及临床出现呼吸困难的症状门”,而且有些8受体阻滞剂在使用时对呼吸系统的影响有剂肇相关性L28’3引,不同途径的给药方法对呼吸系统的影响也明屁不同,如噻吗洛尔滴眼液治疗患有慢性阻塞性肺疾病的青光眼患者时会导致FEV-下降56%[3“。8受体选择性的不同、作用时间和内在拟交感活性的表达足选择B受体阻断药时所需要考虑的霞要因素m]。膏维地洛也是非选择性B受体阻滞剂。但在研究中发现与美托洛尔比较,在治疗合并慢性阻塞性肺疾病的心力衰竭患者时死亡率明显降低,而且很少出现呼吸系统的小良反应,所以在慢性阻塞性肺疾病患者中使用较为广泛,研究认为它的Q一受体阻滞作用有轻度的支气管扩张作用,从而抵消了其非万方数据选择性B受体阻滞剂导致的支气管痉挛的作用。帆觚3引。检索文献中还认为8受体阻滞剂会影响呼吸功能的研究主要集中在支气管哮喘患者,与慢性阻塞性肺疾病患者相比,支气管哮喘患者对此类药物更敏感,在应用j3受体阻滞剂时更易导致严重的气道阻塞,但存在药物剂量相关性[5。6。37|。慢性阻塞性肺疾病与支气管哮喘有时候不易严格区分,甚至有些患者合并存在两种疾病ⅢI,在这些患者中使用8受体阻滞剂就需要谨慎权衡利弊。与哮喘患者相比,慢性阻塞性肺疾病患者更易合并缺血性心脏病,从而能得益于B受体阻滞剂的使用。而且有研究认为长期使用心脏选择性的p受体阻滞剂可以提高患者对8受体激动剂的反应,并且可以消弱气道炎症[383引。Nguyen等[3钉等通过研究鼠哮喘模型在长期服用13受体阻滞剂后可以减少鼠气道嗜酸粒细胞数口和黏蛋FI的产生,减少细胞因子如IL—13、II,一lo、II。一5和T(;FB.的水平,从而减轻气道炎症反应,而且发现在这样的支气管哮喘鼠模型的气道上皮中口:受体显著增加,而8:受体的过度表达可能减轻r气道高反应性。由此可见B受体阻滞剂不仅有益于心m管疾病的治疗,从此实验也提示此类药物有利于对气道炎症的控制。我国在这方面的报道不多,但也认为心脏选择性G受体阻滞.齐II在慢件阻塞性肺疾病合并高血压或冠状动脉粥样硬化性心脏病患者中的使用足安全的ⅢⅢ]。当然,在这些研究中还有一定的局限性,因为大部分参与者比较年轻且只有轻中度气道阻塞,近期支气管哮喘急性加晕的患者被排除在研究以外。更进一步的是,这些研究仅限于已经发表的文献,因此有可能存在偏差。但是我们相信这些结果还是有价值的。认为有慢性气道疾病的患者在使用心脏选择性B受体阻滞剂时还是安全的。但是我国目前尚缺乏大规模的流行病学调查,不能肯定在我国合并有慢性肺部疾病及心血管疾病的患者使用B受体阻滞剂是否也会降低死亡率及住院率,改善患者的临床症状。参考文献[1]HavranckEP,MasuIl‘IiFA.westfallKA。cta1.spectrumofheartfaihlrPin‘,lderI'acients:rPsuhsfromthenationalhcartfailureI】rojecf.AmcricanHeartJ叭JrnaI.2002.143:412—417.[2]smithscJr.BlairsN.B【,n‘,wR().eta1.AHA/AccScientificStatcment:A}IA/ACCgui‘lPliIlesforpreventinghearta¨ackanddcathinpatienfswiIhafhProsclero“c旦匪堕咝盘查!!!!至!旦筮!!鲞蔓!塑!!!』墅!匹!!垒£!!!!!!!:∑型:!!:堕!:!・485・cardiovasculard主sease:2001up‘|ate:AstatementforheahhcafeprofessionaI*fromtheAmericanHeartAssociationandfheAmericanCollegeofCardiology.Circulatjon.200l。104:1577一1579.[3]Haw“nsNM,JhundPs.SimpsoncR,eta1.Primary∞reburdenandtreannentofnatientswithheanfaihlf℃andchl‘onicobstructivepuImonarydiseaseinS七otland.EurJHeartFail。20lO.12:17-24.[4]EgredM。shawS,MohammadB,eta1.under-useofbeta—blockersinpatientswithischaemicheartdiseaseandconcomitantchronicobstructivepulmonarydisease.叫fⅥ.2005.98:493—497.[5]Chatterjeess.’rhecardioselectiveandhypotensiveeffPctsofbisoprololinhypertensiveasthmatics.JCardiovascPharmacol,1986。8(Suppll1):S74一S77.[6]KotlyarE,KeoghAM.MacdonaldPs,etaI.TolerabilityofcarvediIolinpatientswithheartfailureandconcomitantchronicobstructivepuImonarydiseaseorasthnla.JHeartLungTransplant。2002。21:1290。1295.[7]JabbourA。MacdonaldPs。KeoghAM。eta1.Di“erencesbetweenbeta—blockersinDatientswithchronicheartfailureandchronicobstructivepIJlmonarydisease:arandomizedcrossovertrial.JAmCoIlCardi01.20lO,55:17801787.[8](:hPnJ.RadfordMJ.wangY,Pta1.Effectivcncssofbeta—blockcrtherapyaftefa‘.IltPmyocardialinfarctioninPldPrlypatiaentswithchronicobs”uctivepulmonarydiseaseorasthma.JAmCollCardioI.2001。37:1950—1956.[9]Gott“ebss.MccarterRJ.VogelRA.Effectofbeta—blockadeonmortaIityamonghigh—riskandlow—riskpatientsaftermyocardialinfarction.NEnglJMed.1998,339:489—497.[10]RusinaruD.saaidiI,(jodards。eta1.ImpactofchronicobstructivepulmonarydiseasconlongternIoutcomeofpatientshosl)ifalizedforheartfailure.AmJCardi01.2008,lOl:353—358.[11]Kh05Ias.KunjummenB.Kha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研究人员,町面对面与世界各国的科学家和临床医生交流经验和研究所得,对提高研究水平,加强合作是珍贵的学习机会。在钟南山院士和王辰主委的领导下,复巳大学呼吸病研究所所长白春学教授。作为唯一的一位ATs健康和卫生促进委员会的中国籍成员,为争取让更多的中国年轻人参加这个大会跟ATs进行了多次沟通。3月12日,ATs执行主席stephenc.crane亲自给白春学教授发信,确认了今年ATS要以研究奖励的形式(共33,000美元)赞助33位中国投稿的的年轻研究者和临床医生参加5月份在美同丹佛的ATS大会。这次会议资助是在科学评价投稿文摘的基础上择优选择33位获奖者,他们代表中国呼吸界的新生力量参会,对于进一步加强中国与ATS的密切合作,鼓励年轻人科技创新有巨大的推动作用。这是中国呼吸界首次受到ATS的大范围资助,标志着巾围呼吸界的实力渐被世界所认同和关注。这次支持的仅足201lATS已经接受投稿的青年医师,可能明年ATS还会有机会,因为他们很感必趣这个建}义,同意以后争取机会。如果想得到明年ATs会}义支持,需要在10月末投稿。(复旦大学呼吸病研究所洪群英)万方数据

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