福建医科大学附属第二医院血液科 郭熙哲
骨髓增生异常综合征（MDS）是一组起源于造血干细胞的获得性克隆性病患，其特征性病理生理改变是克隆性造血干/祖细胞发育异常和无效造血，其基本临床特征是骨髓中造血细胞有发育异常的形态学表现和外周血细胞减少，以及转变为急性髓系白血病的危险性很高。MDS主要见于老年人，90％的患者年龄＞60岁。 一、发病机制
(一)细胞遗传学的研究对MDS确诊，临床判断预后及发病机制的探讨有着重要意义。细胞培养方法进行的核型分析发现，40％-70％的原发性MDS及95％的治疗相关性MDS可以检测到克隆性染色体异常，原发性MDS常见的细胞遗传学异常见图1。
(二)MDS的分子生物学异常
MDS可出现癌基因和抑癌基因异常；①10％-40％MDS患者可检出Ras基因突变；②15％左右的MDS患者有FMS基因突变，可能与细胞恶性转化有关；③少数患者检测到Evi-1、C-kit等基因的异常；④血管内皮细胞生长因子A（VEGF-A）是促进MDS血管增生的一种重要分子，不少研究发现，MDS、AML患者血浆中VEGF-A水平及骨髓组织中血管增生明显增加，而且随疾病进展而更加明显；⑤研究发现，端粒酶逆转录血酶(hTERT)与WT1基因在MDS患者中表达增加，并与高危MDS密切相关，可能可以作为MDS的预后判断指标与治疗的靶向。 二、临床表现
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主要见于老年人，也可见于青少年，性别差别无显著性，临床表现无有明显特异性，主要是血细胞减少而产生的相应症状和体征；可有脾轻度肿大，肝及淋巴结肿大少见。 三、诊断和分型
(一)诊断要点如下：
（1）不明原因的顽固性外周血细胞减少，常是全血细胞减少。 （2）骨髓髓系造血细胞增多或正常，有明确的病态造血形态学改变，常至少累及二系。
（3）骨髓原始细胞增多，但＜20％。
（4）常规抗贫血药物（如铁剂，维生素B6、B12及叶酸）治疗无效。 病态造血的细胞形态学
1、红系：骨髓中红系过多（＞60％）或过少（＜5％），多核、分叶核、核碎裂、核畸形、核形异常，异常核分裂及核/浆发育不平衡；幼红细胞巨幼样变，胞浆着色不匀，有不规则缺染区，嗜碱点彩和嗜多色性，可见巨大红细胞；环状铁粒幼红细胞少于15％。血片大红细胞增多，可见幼红细胞和巨幼红细胞，红细胞双色性。
2、粒系：粒系细胞核浆发育不平衡，核分叶过多或过少，核叶形状异常，有假Pelger-Huer畸形，较早期细胞颗粒稀少或缺失，巨大颗粒常见，较晚期细胞特异性颗粒减少或缺如，胞浆嗜碱性不均匀，原始细胞增多，但不超过20％。
3、巨核系：核分叶过多，巨大单个核型，多个小核巨核细胞，淋巴样巨核细胞，巨大血小板，血片见巨大和畸形血小板，偶可见小巨核细胞。
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通常有病态形态学改变的细胞至少占相应细胞系的10％或更多。
(二)分型：见WHO2001年MDS分型 三、治疗
(一)常用治疗方法 1、支持治疗
1.1红细胞输注和祛铁治疗：当HGB＜80g/L时输注红细胞，患者反复输红细胞约25u(铁超过5g)应采用祛铁治疗，祛铁胺20～40mg/kg。
1.2血小板输注：血小板＜10×109/L为预防性输血小板的指征，若有发热、感染血小板应＞20×109/L。
1.3感染的防治：严重中性粒细胞减少时小剂量G-CSF治疗以维持＞1.0×109/L，有感染时应用抗生素治疗。
1.4造血生长因子
1.4.1红细胞生成素(EPO)：体外试验证明EPO可促进MDS患者BFU-E、CFU-E的集落增殖，因而可改善部分患者的贫血。剂量1万u/d皮下注射，连续应用，大约 4-8周起效。
1.4.2粒细胞集落刺激因子和粒-巨噬细胞集落刺激因子（G-CSF和GM-CSF）：可明显促进CFU-GM增值，增强粒细胞功能，抑制线粒体释放细胞色素C，而细胞素C在部分早期RA病人中参与凋亡，G-CSF可抑制凋亡反应。
剂量：可从小剂量逐渐加大剂量，中性粒细胞升至正常水平后减量维持，有效率70%-80％。
1.4.3白介素11（IL-11）；10ug.kg-1.d-1、皮下注射，连续应用，有报告
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有效率可达38％。
2、免疫抑制治疗：
2.1抗胸腺细胞球蛋白（ATG）和抗淋巴细胞球蛋白（ALG）是针对淋巴细胞的特异性的混合抗体，可针地抗原CD2、CD5、CD8、CD25和HLA-DR，对淋巴细胞有直接杀伤作用，同时可抑制IL-2和IFN-r生成及降低IL-2受体表达，诱导T细胞凋亡；还可促进外周血单个核细胞分泌GM-CSF和IL-5；并可与骨髓造血前体细胞结合，促进酪氨酸激酶信号传递，有一定直接和间接促进造血作用。
剂量：ATG5mg.kg-1.d-1×5天，ALG10-20mg.kg-1.d-1×5天。
有效率：美国报告11/25例血液学改善，疗效多在用药后2-3个月出现。 2.2环孢菌素A（CSA）：可以阻止T细胞激活及TNF、IFN-r、FAS等细胞因子介导的凋亡，且无促进病程进展作用。
剂量;CSA3-5mg.kg-1.d-1，有效率：捷克、日本、美国均有治疗有效报告，但例数较少，国内多中心协作报道总有效率16/25（64％），有报道ATG或ALG+CSA治疗，提高疗效是70％，多在3-12周起效。
2.3肾上腺皮质激素：甲基强的松龙500-1000mg.d-1×3天，改为维持剂量，有人认为有效者可能系免疫相关MDS。
3、化疗： 3.1单药的化疗
3.1.1马法兰、羟基脲口服：马法兰2mg/d、羟基腺0.5-1.0g/d常作为抑制MDS患者的原粒细胞增多，或用于明显衰弱的老年人MDS患者。
3.1.2小剂量阿糖胞苷， 三尖杉酯碱、阿克拉霉素、足叶乙甙等单药治
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疗MDS。
阿糖胞苷10-15mg/d，连饿和10-14天，停2周。 高三尖形酯碱0.5～1.0mg/d，连用2周，停药2周。 阿克拉霉素3～14mg.kg-1.d-1连用1-2周，停7-10天。 足叶乙甙（VP-16）、25～35mg.kg-1.d-1连用7-10天，停2周。 3.1.3拓朴替康：1.75～2.5mg/m2，有效率12％。 3.1.4氟达拉宾和Clofarabine(安妥明)。 氟达拉宾：25mg.kg-1.d-1连用3-5天。 安妥明：40mg.kg-1.d-1连用5天。 据报道有一定疗效。
3.1.5 5-氮杂胞苷：FDA2004年5月19日批准第一个治疗MDS药物 75 mg/m2/d
3.1.6 5-杂氮-2，-脱氧胞苷:2006年5月2日批准，推荐治疗方案：45mg/m2/d,每天分三次（每八小时一次）静脉滴注，滴注时间〉三小时，连续治疗三天。每六周为一疗程，至少四个疗程。
3.1.7 雷利度胺：2005年12月27日批准用于治疗5q-伴或不伴细胞遗传学异常的输血依赖低危和中危-1MDS，推荐治疗方案为10 mg/d，应用21天后停药7天，每28天为一疗程。 3.2联合化疗 3.2.1 DA方案：
柔红霉素：25～40mg.m-2.d-1×3天。 阿糖胞苷：100-150mg.m-2.d-1×5～7天。
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新西兰报告有效率52％。 3.2.2 TA方案为基础：
TA方案：拓扑替康1.25mg.m2、24小时持续输注×5天。 中剂量阿糖胞苷：1g.m-2.d-1×5天。
TAD或TAM方案：TAM方案治疗32例，CR为59％，中位生存期19个月。
TAI：TA+去甲氧柔红霉素（12mg/ m2×3天）、CR率13％、有效率18％、另一组报告CR率40％。
3.2.3 FLA方案为基础：
氟达拉宾FL25～30mg.m-2.d-1、连用5天。 Ara-c 2.0g.m-2.d-1、分二次。连用3天。
FLAD方案 FLA+柔红霉素脂质体（80mg.m-2.d-1）×3天。 治疗5例，CR率69％、中数CR期5个月。
FLAG方案：FLA+G-CSF，治疗105例，CR59%，中位CR期11个月。 FLAM方案：29例中16例CR（CR率55％），化疗相关死亡率21％。 3.2.4 CAG方案： 4、造血干细胞移植：
4.1异基因骨髓移植：理论上是治愈MDS的唯一方法，但由于MDS发病年龄多较大，且病史长，反复多次输血，常没有机会接受ALLO-BMT。
4.2自体造血干细胞移植：可适用于＜65岁者，欧洲移植组79例高危MDS，第一次CR后自体BMT，2年生存期39％，约1/4者可存活2年以上。
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4.3非清髓性异基因造血干细胞移植：主要是应用异基因移植中的慢性移植物抗白血病（GVL）作用抑制排斥白血病克隆，国外试用于MDS，综合国外报告3年生存率30～35%。
(二)治疗方案选择：
MDS的国际预后积分系统（IPSS）
参数 分值
0 0.5 1.0 骨髓原始细胞 染色体核型 血细胞减少
＜0.05 好 0或1系
0.05～0.10 中等 2或3系
差
1.5
2.0
0.11～0.20 0.21～0.30
注：染色体核型：好;正常、-Y、-5q-，20q-1；差：复合染色体异常（≥3种异常）或7号异常；中等异常、其它异常。
危度评定：低危0分；中危Ⅰ：0.5-1.0分；中危Ⅱ：1.5～2.0分；高危：≥2.5分。
1、治疗策略：1）单纯支持治疗。
2）刺激正常残存造血干/祖细胞和/或改善病态造血克隆的造
血效率。
3）根除病态造血克隆并恢复正常造血。
2、治疗原则：1）年龄≥60岁者其标准治疗是支持治疗
2）需进行治疗的低危或中危Ⅰ患者，首选免疫抑制剂。 3）高危或中危Ⅱ，特别是有克隆性染色体异常者，年龄＜65岁但不适合SCT或AML样化疗者，可选择小剂量化疗。 4）年龄＜55岁或年龄在55～65岁但体能状况好（ECOGO-1）的中危Ⅱ及高危患者，如不适合行SCT应采用AML方案
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化疗。
5）年龄＜55岁的中危Ⅰ，中危Ⅱ或高危者建设采用HLA匹配的同胞供体allo-SCT，年龄＜40岁的中危Ⅰ、中危Ⅱ或高危者可采用HLA匹配的无关供体allo-SCT。
阶梯治疗：北京协和医院在多年对MDS临床研究基础上，提出MDS阶梯治疗，此方案综合考虑到患者病情及医疗费用，为临床常用的分级治疗方案。
中危Ⅱ+高危
中危Ⅰ+中危Ⅱ
低危+中危Ⅰ 低危
四、疗效标准：采用国际MDS工作会议制定的疗效标准。
IWG（国际MDS工作组）疗效标准
完全缓解
血红蛋白 血小板 中性粒细胞
反应停 小剂量化疗 Ara-C马法兰 AML化疗方案 移植 反应停 IFN-r(40%) 化疗方案 抗甲基化5氮杂胞嘧啶 CSA/ATG (40-60%) 应停 (30-40％) (30-50%) 氨磷腚 细胞 因子 雄激素+小剂量维甲酸（35％） 部分缓解 ＞110g/L ＞100×109/L
＞1.5×109/L
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改善
明显改善
增加 ＞30×109/L ＞0.5×109/L
微效 增加 10-30×109/L
无效 低于微效 低于微效
＞110g/L ＞100×109/L
＞1.5×109/L
增加＞20g/L 增加10-20g/L
较疗前增加》60％，低于微效
但绝对值增加＜0.5×109/L
原始细胞 骨髓
无病态造血
减少＞50％ 有病态造血
有病态造血
有病态造血
低于微效
注：上述指标须稳定2个月。注意有2％MDS患者可自行缓解多年。 五、靶向治疗
MDS生病的分子机制的阐明给MDS治疗带来了新的希望，初期研究显示，以生存信号及遗传完整性为靶向治疗有望阻断MDS的进展，现将部分正在研究的药物介绍如下。
(一)血管内皮细胞生长因子抑制剂。
Thalomid既有抗血管形成的作用，也有抑制肿瘤坏死因子（TNF-α）的作用，在一项Ⅱ期临床研究中，18％（15/83）的MDS患者治疗后可以不依赖输血或输血量减少50％以上，但在非红系造血改善不明显，且有神经毒作用。
Ienalidomide(CC5013)是一种新的thalidomide的4-氨基一戊二腈衍生物，也是一种有效的配体诱导的细胞应答调节剂，增强抗原抗体免疫反应、调节整合素亲和性、抑制血管增生分子的营养应答及提高前体细胞对促红素的反应。在一项研究中，67％（24/36）的患者红系有肯定疗效，但是不同核型的MDS疗效有差别，5q31.1缺失者有效率为91％，正常核型者有效率67％，其他核型异常者有效率只有17％。而且IPSS分级为低度恶性的患者有效率高于高度恶性的患者（72％vs25%）。
VEGF受体酪氨酸激酶（RTK）的分子抑制剂在MDS中的研究很少。SU5416是惟一进入Ⅱ期临床试验的此类药物，SU5416的特异性不高，可以同时抑制其他Ⅲ型受体，对于高危的MDS及AML，SU5416仅能使白血
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病负荷得到轻度减低。
二氧化二砷（Trisenox）是一种具有广泛生物学活性的化合物，除了可以共价结合并清除富巯基蛋白如谷胱甘肽之外，还具备抗血管增生的作用。三价砷剂可以抑制谷脱甘肽过氧化酶的氧化作用而中断线粒体呼吸，破坏线粒体膜的完整性，抑制抗凋亡蛋白及caspase介导的凋亡应答。三氧化二砷的抗增殖机制部分与其抑制原始细胞与VEGF-A的作用及其对肿瘤血管内皮细胞的直接细胞毒作用有关。临床研究的初步结果提示，三氧化二砷可使20％～28％低危和高危的MDS患者获得血液学改善，少数患者获得完全或部分缓解。
（二）法尼酰基转移酶抑制剂
法尼酰基转移酶抑制剂（FTI）是一类有效的口服Ras蛋白抑制剂，此类药物能调节MDS及CML发生及进展过程中病理机制中的多条信号传导途径，晚期MDS及不适合常规化疗的老年AML患者中，口服tipifarnib的完全缓解率（CR）达21％，中位持续有效时间为5.5月，治疗相关死亡率（7％）比常规化疗低。Ionafarnib疗效也与tipifarnib相当，Ⅱ期临床研究显示，在MDS及CML患者中红系有效率分别为35％、22％，血小板减少有改善，43％的患者原始细胞减少50％以上。 （三）酪氨酸蛋白酶抑制剂 （四）DNA甲基化抑制剂
5-氮杂胞嘧啶（AZA）和5-氮-2-脱氧杂胞嘧啶（DAC）是两个胞嘧啶衍生物，通过捕获DNA甲基转移酶（MTases）抑制DNA甲基化。 Ⅲ期随机对照临床试验显示，对于各期末经治疗的MDS患者，AZA的有
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效率达60％。其中CR7％，PR16％，血液学改善37％，副作用主要是中度骨髓抑制。2002年FDA已经批准AZA用于治疗MDS。Ⅱ期临床试验显示，DAC对MDS的有效率为50％，CR20％，其中有部分出现细胞遗传学缓解，副作用为轻度的非血液学毒性。
（五）组蛋白脱乙酰基酶抑制剂（HDACi）
许多HDAC抑制剂（HDACi）目前正在临床研究中，现发现许多短链脂肪酸在很小的浓度下就能抑制HDAC活性，如丁酸盐、苯氨羰基钠、丙戊酸。苯氨羰基钠能够诱导AML细胞组蛋白乙酰化、p21WAF/CIPI的表达、G1期细胞周期停滞、CD11b表达，部分MDS及AML患者有效。丙戊酸是一种神经精神类药物，最近发现具有HDAC抑制效应，能够调节基因表达，其对白血病细胞的药效与苯氨羰基钠相似，目前正在进行单药或联合其他药物治疗MDS及AML的研究。 （六）细胞表面分子抗原的单克隆抗体
造血细胞癌变后，其细胞表面表达特征性抗原分子，依此作为“靶点”应用特异性单克隆抗体与其结合，通过抗体介导的细胞毒作用（ADCC）或补体介导的细胞毒作用（CDC）及诱导细胞凋亡的机制杀灭肿瘤细胞，产生“生物导弹”样效应。Mylotarg为人源化的CD33单抗与calicheamicin（卡奇霉素）的连接物，已获FDA批准60岁以上的难治复发性AML及进展期的MDS。
（七）新的化学药物诱导分化剂
TLK199(Telintra)是一种脂质体谷胱甘肽衍生物，能选择性抑制谷胱甘肽S-转移酶P1-1（GSTP1-1）。GSTP1-1为细胞生长因子负调控因子，抑制
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骨髓前体细胞的增殖和分化。
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