(12)发明专利申请
(10)申请公布号 CN 107823161 A(43)申请公布日 2018.03.23
(21)申请号 201711280328.3(22)申请日 2017.12.05
(71)申请人 昆药集团股份有限公司
地址 650106 云南省昆明市高新技术产业
开发区科医路166号(72)发明人 王洪静 黄照昌 曾涛 方芳
文纳 张敏 李 (74)专利代理机构 北京集佳知识产权代理有限
公司 11227
代理人 刘伟 赵青朵(51)Int.Cl.
A61K 9/20(2006.01)A61K 31/357(2006.01)A61K 47/38(2006.01)A61P 33/06(2006.01)
(54)发明名称
一种双氢青蒿素的片剂及其制备方法(57)摘要
本发明属于医药技术领域，公开了一种双氢青蒿素的片剂及其制备方法。本发明所述双氢青蒿素的片剂由如下重量份原料组成：双氢青蒿素5份-20份、乳糖10份-60份、微晶纤维素10份-50份、羧甲基淀粉钠3份-30份、十二烷基硫酸钠0份-3份、聚乙烯吡咯烷酮1份-5份、硬脂酸镁0.1份-1份。本发明所述双氢青蒿素的片剂的制备方法为将乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠、聚乙烯吡咯烷酮混合后制粒；将所得颗粒与双氢青蒿素、硬脂酸镁混合后压片。与现有技术相比，本发明制备得到的双氢青蒿素片剂杂质含量低，溶出度高，稳定性好，可更好地保证双氢青蒿素片的安全性和有效性。
A61P 35/00(2006.01)A61P 29/00(2006.01)A61P 9/06(2006.01)A61P 31/10(2006.01)A61P 15/16(2006.01)A61P 15/18(2006.01)A61P 33/00(2006.01)A61P 37/02(2006.01)A61P 3/10(2006.01)A61P 31/06(2006.01)A61P 11/00(2006.01)
权利要求书2页 说明书12页 附图2页
CN 107823161 ACN 107823161 A
权 利 要 求 书
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1.一种双氢青蒿素的片剂，其特征在于，由如下重量份原料组成：
2.根据权利要求1所述的片剂，其特征在于，由如下重量份原料组成：
3.根据权利要求1所述的片剂，其特征在于，由如下重量份原料组成：
4.一种双氢青蒿素片剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：1)乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠、聚乙烯吡咯烷酮混合制粒；2)步骤1)所得颗粒与双氢青蒿素、硬脂酸镁混合后压片。5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述双氢青蒿素粒径为D90＜100μm。6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，混合制粒前还包括将乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁过60-120目筛的步骤。
7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述制粒为干法制粒或湿法制粒。8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述干法制粒为加入干法制粒机中制粒，压辊压力为30-90kg，收集20-80目的干颗粒，颗粒量不低于总量的50％；所述湿法制粒
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权 利 要 求 书
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为黏合剂进行湿法制粒，干燥、整粒即得颗粒。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述湿法制粒中的黏合剂为水、乙醇水溶液、无水乙醇、聚乙烯吡咯烷酮的水溶液或聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液。
10.权利要求4-9所述的制备方法制得的双氢青蒿素片剂。
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说 明 书
一种双氢青蒿素的片剂及其制备方法
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技术领域
[0001]本发明属于医药技术领域，具体涉及一种双氢青蒿素的片剂及其制备方法。背景技术
[0002]双氢青蒿素是从青蒿(Herba Artemisiae Annuae)中提取分离出的抗疟有效单体-青蒿素的衍生物，其化学名为(3R，5aS，6R，8aS，9R，12S，12aR)-八氢-3，6，9-三甲基-3，12-桥氧-12H-吡喃并[4，3-j]-1，2-苯并二塞平-10(3H)-醇，分子式为C15H24O5，分子量为284.35，结构式如下。
[0003]
随着对双氢青蒿素研究的不断深入，发现其生物活性呈现多样性。研究表明，双氢青蒿素除具有确切的抗疟活性外，还具有抗肿瘤、抗炎、抗纤维化、抗心律失常、抗真菌、抗孕、抗心律失常、抗寄生虫、放疗增敏作用、免疫调节、克服多种药物的耐药性等多种药理活性，可治疗糖尿病、肺结核等。
[0005]目前双氢青蒿素主要为固体制剂。公开号为CN1092291A的中国专利公开了双氢青蒿素制剂及制剂工艺，处方由双氢青蒿素、淀粉、糖粉、淀粉浆、羧甲基淀粉组成。制备工艺为双氢青蒿素20mg结晶研细，过120目筛，淀粉50mg，糖粉10mg分别过120目筛，上述细粉混合过筛三次，使之充分均匀。8％淀粉浆将混粉制成软材，过20目尼龙筛制粒，湿颗粒60℃以下干燥后，加入干颗粒重量5％的羧甲基淀粉和0.5％硬脂酸镁，过20目筛整粒，混匀。常规法压片，外型白色圆片、每片重85.0mg。
[0006]上述方法中原料双氢青蒿素采用研磨的方式研细，但是由于双氢青蒿素的性质其非常难研细，而且在研磨过程会产生热量，也会产生杂质，从而影响产品的安全性。双氢青蒿素难溶于水，其粒径对溶解度影响较大，双氢青蒿素原料只是单纯过120目筛，加工得的片剂在规定时间内溶出不充分，虽然符合《中国药典》规定，30分钟溶出不低于70％即可，但可能影响产品的有效性。另外由于双氢青蒿素对温度比较敏感，而该方法采用湿法制粒，制粒后需对湿颗粒进行干燥(一般干燥温度不低于40℃)，干燥过程产生的杂质可能影响产品的安全性。随着双氢青蒿素新的适应症不断地被开发，但现有的双氢青蒿素固体制剂水平对其有诸多限制，不利于双氢青蒿素片剂的开发利用。发明内容
[0007]有鉴于此，本发明的目的在于针对现有技术的缺陷提供一种双氢青蒿素的片剂及
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其制备方法，以克服上述双氢青蒿素的片剂杂质含量高、溶出差问题。[0008]为实现本发明的目的，本发明采用如下技术方案：[0009]一种双氢青蒿素的片剂，由如下重量份原料组成：
[0010]
[0011]
作为优选，所述双氢青蒿素的片剂由如下重量份原料组成：
[0012]
[0013]
[0014]
进一步，作为优选，所述双氢青蒿素的片剂由如下重量份原料组成：
[0015]
本发明还提供了一种双氢青蒿素片剂的制备方法，包括以下步骤：[0017]1)乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠、聚乙烯吡咯烷酮混合制粒；[0018]2)步骤1)所得颗粒与双氢青蒿素、硬脂酸镁混合后压片。
[0019]本发明所述双氢青蒿素片剂的制备方法首先将辅料中的乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠、聚乙烯吡咯烷酮制成颗粒。
[0020]本发明所述双氢青蒿素片剂的制备方法在混合制粒前还包括对原料及辅料进行过筛的步骤。
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作为优选，所述制备方法中所述双氢青蒿素粒径为D90＜100μm。更优选为双氢青蒿
素粒径为D90＜50μm。最优选双氢青蒿粒径为D90＜30μm。[0022]所述辅料过筛具体为将乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁过60-120目筛。[0023]作为优选，本发明所述双氢青蒿素片剂的制备方法所述制粒为干法制粒或湿法制粒。
[0024]进一步的，所述干法制粒优选为加入干法制粒机中制粒，压辊压力为30-90kg，收集20-80目的干颗粒，颗粒量不低于总量的50％。[0025]进一步的，所述湿法制粒为黏合剂进行湿法制粒，干燥、整粒即得颗粒。[0026]其中，所述湿法制粒中的黏合剂优选为水、乙醇水溶液、无水乙醇、聚乙烯吡咯烷酮的水溶液或乙醇水溶液。所述乙醇水溶液可以为不同浓度的乙醇水溶液，包括但不限于30％乙醇、50％乙醇、75％乙醇、95％乙醇。
[0027]本发明所述双氢青蒿素片剂的制备方法将除硬脂酸镁外辅料制成颗粒后将原料双氢青蒿素和辅料硬脂酸镁加到颗粒中，混匀后进行压片，制得双氢青蒿素片剂。[0028]本领域技术人员可以理解，本发明对压片方法没有限制，采用常规方法即可。该压片工艺无特殊要求，常规压片工艺即可满足。
[0029]本发明还提供了上述制备方法制得的双氢青蒿素片剂。[0030]由上述技术方案可知，本发明提供了一种双氢青蒿素的片剂及其制备方法。本发明所述双氢青蒿素的片剂由如下重量份原料组成：双氢青蒿素5份-20份、乳糖10份-60份、微晶纤维素10份-50份、羧甲基淀粉钠3份-30份、十二烷基硫酸钠1份-3份、聚乙烯吡咯烷酮1份-5份、硬脂酸镁0.1份-1份。本发明所述双氢青蒿素的片剂的制备方法为将乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠、聚乙烯吡咯烷酮混合制粒；将所得颗粒与双氢青蒿素、硬脂酸镁混合后压片。与现有技术相比，本发明制备得到的双氢青蒿素片剂杂质含量低，溶出度高，稳定性好，可更好地保证双氢青蒿素片的安全性和有效性。附图说明
[0031]为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍。[0032]图1示不同原料粒径对溶出的影响；[0033]图2示实施例5溶出曲线；其中系列1-6表示本实施例中6片双氢青蒿素片的溶出行为；
[0034]图3示实施例6溶出取曲线；其中系列1-6表示本实施例中6片双氢青蒿素片的溶出行为；
[0035]图4示实施例7溶出曲线；其中系列1-6表示本实施例中6片双氢青蒿素片的溶出行为。
具体实施方式
[0036]本发明公开了一种双氢青蒿素的片剂及其制备方法。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术
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人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及产品已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。[0037]为了进一步理解本发明，下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。[0038]如无特殊说明，本发明实施例中所涉及的试剂均为市售产品，均可以通过商业渠道购买获得。其中所用主要试药试剂及仪器设备如下：[0039]试药试剂：双氢青蒿素，重庆华立武陵山制药有限公司生产；乳糖，Foremost Farms USA生产；微晶纤维素，湖州展望药业有限公司生产；羧甲淀粉钠，湖州展望药业有限公司生产；十二烷基硫酸钠，湖州展望药业有限公司生产；聚乙烯吡咯烷酮，BASF SE生产；硬脂酸镁，湖州展望药业有限公司生产；双氢青蒿素对照品，中国药品生物制品检定所；乙醇(药用)，湖南尔康制药，甲醇(色谱纯)，Merck公司；乙腈(色谱纯)，Merck公司；其余分析用试剂均为分析纯。[0040]仪器设备：料斗混合机(HBD-200)，浙江迦南科技股份有限公司；干法制粒机(LGS150)，北京国药龙立科技有限公司；湿法混合制粒设备(HLSH2-6A)，中航工业北京航空制造工程研究所；电热鼓风箱(702-4)，大连实验设备厂；旋转式压片机(ZP-10A)，北京国药龙立科技有限公司；片剂硬度仪(YD一20KZ)，天大天发科技有限公司；溶出试验仪(RC1208D)，天大天发科技有限公司；高效液相色谱仪(1260)，Agilent公司；分析电子天平(CP225D)，赛多利斯(Sartorius)公司。[0041]实施例1：不同制粒方式对双氢青蒿素片有关物质的影响[0042]1.试验方法
[0043]分别称取处方量的原辅料，使双氢青蒿素(D90＜50μm)含10％，乳糖含35％，微晶纤维素含35％，羧甲基淀粉钠含15％，十二烷基硫酸钠含1.5％，聚乙烯吡咯烷酮含3％，硬脂酸镁含0.5％。辅料均过80目筛。共称取5份，分别按下述方法制粒：[0044]第一份，除硬脂酸镁以外的原辅料混合后，以60kg的压力进行干法制粒，制粒过程保持压辊上出水口的温度低于15℃，所得颗粒与剩余50％的硬脂酸镁混合后进行压片(干压制粒(一次))；[0045]第二份，除硬脂酸镁以外的原辅料混合后，用75％乙醇为黏合剂，采用湿法制粒，湿颗粒在45℃鼓风干燥，所得颗粒与硬脂酸镁混合后进行压片(75％乙醇湿法)；[0046]第三份，除硬脂酸镁以外的原辅料混合后，用50％乙醇为溶剂，采用湿法制粒，湿颗粒在45℃鼓风干燥，所得颗粒与硬脂酸镁混合后进行压片(50％乙醇湿法)；[0047]第四份，除硬脂酸镁以外的辅料混合后，以60kg的压力进行干法制粒，所得颗粒与原料(双氢青蒿素)、硬脂酸镁混合后进行压片(干法制粒(一次)+原料后加)；[0048]第五份，除硬脂酸镁以外的辅料混合后，用50％乙醇为溶剂，采用湿法制粒，湿颗粒在60℃鼓风干燥，所得颗粒与原料(双氢青蒿素)、硬脂酸镁混合后进行压片(湿法制粒+原料后加)。
[0049]取颗粒和片剂进行检测。
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(1)颗粒得率：取颗粒100g，经20目筛整粒，手动筛分至80目筛中(筛下配有密合的
接受容器)，筛上加盖，按水平方向旋转振摇至少3分钟，并不时在垂直方向轻叩筛，取筛上颗粒，称定重量，计算其所占比例，即为颗粒成型率。[0051](2)休止角：指物料在水平面堆积形成的料堆表面与水平面之间的夹角。采用漏斗法，固定漏斗与桌面坐标纸的高度，将物料从漏斗缓缓加入，至物料堆积形成的圆锥体顶端与漏斗底端接触，停止加料。量出此圆锥体高度与半径，根据公式tanθ＝h/r，计算休止角。[0052](3)堆密度：利用粉体密度测定仪(ELECTROLAB ETD-1020，India)，测定堆密度。[0053](4)有关物质：[0054]色谱条件：C18色谱柱(4.6mm×15cm，5μm)；检测波长210nm；柱温25℃；以乙腈为流动相A，水为流动相B，按表1进行梯度洗脱；流速1ml/min。[0055]表1 梯度洗脱程序
[0056]
时间(分钟)流动相A(％)流动相B(％)1～30406030～5040→10060→0[0057]有关物质测定法：取颗粒或片剂，研细，约4.5g，精密称定，加甲醇50ml，超声处理10分钟使双氢青蒿素溶解，滤过，取续滤液作为供试品溶液；精密量取上述供试品溶液5ml，置100ml量瓶中，加甲醇稀释并定容至刻度，摇匀，作为对照溶液(5.0％)。照上述色谱条件及方法，精密吸取对照溶液10μl，注入高效液相色谱仪，记录主峰面积；另精密吸取供试溶液10μl，注入色谱仪，记录色谱图。供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，将各杂质峰面积之和与对照溶液主峰面积比对，计算有关物质含量。[0058]2.实验结果
[0059]不同制粒方法对颗粒得率、流动性及有关物质的影响，结果见表2。[0060]表2 不同制粒方法对颗粒得率、流动性及有关物质的影响
[0061]
3.实验结论
[0063]辅料制粒(干法或湿法)，所得颗粒堆密度较大，休止角较小，流动性好，适于压片。干法制粒颗粒收率虽然较低，根据需要，可筛分细粉和颗粒，将细粉反复压制提高颗粒收
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率，进行3-4次制粒后，收率可达90％以上。[0064]辅料制粒(干法或湿法)后，再与原料混合进行压片，可以最大程度避免因操作过程产生的热量导致原料有关物质的增加，且操作方便。[0065]实施例2：双氢青蒿素的粒径对片剂溶出的影响[0066]1.试验方法
[0067]分别称取处方量的原辅料，使双氢青蒿素含10％，乳糖含35％，微晶纤维素含35％，羧甲基淀粉钠含15％，十二烷基硫酸钠含1.5％，聚乙烯吡咯烷酮含3％，硬脂酸镁含0.5％，共称取5份，分别按下述方法对原料双氢青蒿素进行处理：第一份原料未过筛，第二份原料粉碎过120目筛(D90＜125μm)，第三份原料粒径为D90＜100μm，第四份原料粒径为D90＜50μm，第五份原料粒径为D90＜30μm，辅料均过80目筛。除硬脂酸镁以外的辅料混合后，均以60kg的压力进行干法制粒，所得颗粒与原料(双氢青蒿素)、硬脂酸镁混合后进行压片，制粒和压片的参数均一致。取压制的双氢青蒿素片，测定溶出度。[0068]溶出度测定：色谱条件：C18色谱柱(4.6mm×15cm，5μm)；乙腈-水(40：60)为流动相，流速1ml/min；检测波长210nm；柱温25℃。测定法：取本品，照溶出度测定法(《中国药典》溶出度测定法第二法)，以0.25％十二烷基硫酸钠水溶液250ml为溶出介质，温度为37℃±0.5℃，转速为100转/min，依法操作，经30分钟时，取溶液2ml，滤过，取续滤液作为供试品溶液；另取双氢青蒿素对照品适量，精密称定，加甲醇溶解并制成每1ml中含1mg的溶液，摇匀，作为对照品溶液。分别精密量取对照品溶液10μl和供试品溶液100μl，注入液相色谱仪，记录峰面积，按外标法以峰面积计算每片的溶出度。2.实验结果
[0069]不同粒径的双氢青蒿素压制的片剂溶出度测定结果见表3，溶出曲线见图1。[0070]表3 不同粒径的溶出度测定结果(％)(n＝6)
[0071]
时间/min未处理D90＜125μmD90＜100μmD90＜50μmD90＜30μm512.4818.3420.4524.9525.711041.8261.2471.9271.9776.921556.5276.187.3189.1490.222061.3882.290.0591.0392.663075.484.5891.8591.7495.354574.4785.6292.6393.6793.66[0072]3.实验结论
[0073]双氢青蒿素原料的粒径对双氢青蒿素片的溶出影响较大，粒径越小溶出越快，且溶出较充分。
[0074]实施例3：干法制粒时不同压力制得的颗粒对双氢青蒿素片质量的影响[0075]1.试验方法
[0076]分别称取处方量的原辅料，使双氢青蒿素(D90＜50μm)含10％，乳糖含35％，微晶纤维素含35％，羧甲基淀粉钠含15％，十二烷基硫酸钠含1.5％，聚乙烯吡咯烷酮含3％，硬脂酸镁含0.5％，辅料均过80目筛。共称取5份，除硬脂酸镁以外的辅料分别按下述方法进行干法制粒：第一份压辊压力为30kg，第二份压辊压力为40kg，第三份压辊压力为60kg，第四份压辊压力为80kg，第五份压辊压力为90kg。所得颗粒与原料(双氢青蒿素)、硬脂酸镁混合，
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取样进行颗粒收率、堆密度和休止角检测。所得颗粒再进行压片。所得的片进行硬度和溶出度检测。
[0077]颗粒收率、堆密度、休止角、溶出度(30分钟)检测同实施例1和2，硬度检测在片剂硬度仪中进行检测。[0078]2.实验结果
[0079]不同压力制得的颗粒的收率、休止角、堆密度及片剂的硬度和溶出测定结果见表4。
[0080]表4 不同压力制得的颗粒对双氢青蒿素片质量的影响
[0081]
[0082]
3.实验结论
[0084]在进行干法制粒时，压辊上不同的压力对颗粒收率有较大的影响，当压辊的压力为30kg时，所得颗粒的堆密度较小，休止角较大，颗粒流动性稍差，但原料是外加，对压片影响不大。因原料外加的关系，压辊上不同的压力对颗粒收率有较大的影响，但对片剂的溶出影响不明显。
[0085]实施例4：不同颗粒收率对双氢青蒿素片溶出的影响[0086]1.试验方法
[0087]分别称取处方量的原辅料，使双氢青蒿素(D90＜50μm)含10％，乳糖含35％，微晶纤维素含35％，羧甲基淀粉钠含15％，十二烷基硫酸钠含1.5％，聚乙烯吡咯烷酮含3％，硬脂酸镁含0.5％，辅料均过80目筛。共称取10份，除硬脂酸镁以外的辅料混合后分别按下述方法进行制粒：第一份，轧辊压力为60kg，进行一次干法制粒；第二份，轧辊压力为60\\，进行二次干法制粒；第三份，轧辊压力为60kg，进行三次干法制粒；第四份，轧辊压力为60kg，进行四次干法制粒；第五份，轧辊压力为60kg，进行五次干法制粒；第六份，以水为溶剂进行湿法制粒，干燥温度为60℃；第七份，以30％乙醇为溶剂进行湿法制粒，干燥温度为60℃；第八份，以50％乙醇为溶剂进行湿法制粒，干燥温度为60℃；第九份，以75％乙醇为溶剂进行湿法制粒，干燥温度为60℃；第十份，以无水乙醇为溶剂进行湿法制粒，干燥温度为60℃。所得颗粒进行颗粒收率、堆密度和休止角检测后，与原料(双氢青蒿素)、硬脂酸镁混合后进行压片。所得的片剂进行溶出度检测。[0088]颗粒收率、堆密度、休止角、溶出度(30分钟)检测同实施例1和2，硬度检测在片剂硬度仪中进行检测。[0089]2.实验结果
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[0083]
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不同颗粒收率对片剂的硬度及溶出度测定结果见表5。表5 不同颗粒收率对双氢青蒿素片溶出的影响
[0093]
3.实验结论
[0095]不管采用干法制粒还是湿法制粒，颗粒收率有所差异，特别是进行一次干法制粒时，颗粒收率偏低，流动性稍差，但对压片影响不大，可能是因原料后加的关系，不同制粒方式、不同颗粒量对片剂的溶出的影响不显著。[0096]实施例5：
[0097]分别称取处方量的原辅料，使双氢青蒿素(D90＜100μm)含10％，乳糖含35％，微晶纤维素含35％，羧甲基淀粉钠含15％，十二烷基硫酸钠含1.5％，聚乙烯吡咯烷酮含3％，硬脂酸镁含0.5％。乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠、聚乙烯吡咯烷酮过60目筛。将除硬脂酸镁以外的辅料加入混合机料斗中混合。将上述混合后物料在干法制粒机进行干法制粒，压辊压力为30Kg。将上述制得颗粒、剩余细粉与原料、硬脂酸镁加入混合机中混合，混合后进行压片。[0098]实施例6：
[0099]分别称取处方量的原辅料，使双氢青蒿素(D90＜30μm)含15％，乳糖含35％，微晶纤维素含30％，羧甲基淀粉钠含15％，十二烷基硫酸钠含2％，聚乙烯吡咯烷酮含2.2％，硬脂酸镁含0.8％。乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠、聚乙烯吡咯烷酮过80目筛。将除硬脂酸镁以外的辅料加入混合机料斗中混合。将上述混合后物料在干法制粒机进行干法制粒，压辊压力为40Kg。将上述制得颗粒、剩余细粉与原料、硬脂酸镁加入混合机中混合，混合后进行压片。[0100]实施例7：
[0101]分别称取处方量的原辅料，使双氢青蒿素(D90＜50μm)含18％，乳糖含50％，微晶纤
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维素含20％，羧甲基淀粉钠含7％，十二烷基硫酸钠含1％，聚乙烯吡咯烷酮含3.8％，硬脂酸镁含0.2％。乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠、聚乙烯吡咯烷酮过120目筛。
[0102]将除硬脂酸镁以外的辅料加入混合机料斗中混合。将上述混合后物料在干法制粒机进行干法制粒，压辊压力为90Kg。将上述制得颗粒、剩余细粉与原料、硬脂酸镁加入混合机中混合，混合后进行压片。[0103]实施例8：
[0104]分别称取处方量的原辅料，使双氢青蒿素(D90＜100μm)含5％，乳糖含60％，微晶纤维素含20％，羧甲基淀粉钠含10％，十二烷基硫酸钠含2.4％，聚乙烯吡咯烷酮含2％，硬脂酸镁含0.6％。乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠、聚乙烯吡咯烷酮过60目筛。将除硬脂酸镁以外的辅料加入混合机料斗中混合。将上述混合后物料在干法制粒机进行干法制粒，压辊压力为80Kg。将上述制得颗粒、剩余细粉与原料、硬脂酸镁加入混合机中混合，混合后进行压片。[0105]实施例9：
[0106]分别称取处方量的原辅料，使双氢青蒿素(D90＜30μm)含20％，乳糖含18％，微晶纤维素含50％，羧甲基淀粉钠含3％，十二烷基硫酸钠含3％，聚乙烯吡咯烷酮含5％，硬脂酸镁含1％。乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠、聚乙烯吡咯烷酮过80目筛。将除硬脂酸镁以外的辅料加入混合机料斗中混合。将上述混合后物料在干法制粒机进行干法制粒，压辊压力为70Kg，筛分后，细粉进行二次制粒，二次制粒后再进行筛分，细粉进行第三次制粒。将上述制得颗粒、剩余细粉与原料、硬脂酸镁加入混合机中混合，混合后进行压片。[0107]实施例10：
[0108]分别称取处方量的原辅料，使双氢青蒿素(D90＜50μm)含8％，乳糖含14％，微晶纤维素含45％，羧甲基淀粉钠含30％，十二烷基硫酸钠含1.9％，聚乙烯吡咯烷酮含1％，硬脂酸镁含0.1％。乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠、聚乙烯吡咯烷酮过120目筛。将除硬脂酸镁以外的辅料加入混合机料斗中混合，以水为粘合剂进行湿法制粒，干燥温度为60℃，整粒后，将上述制得颗粒与原料、硬脂酸镁加入混合机中混合，混合后进行压片。[0109]实施例11：
[0110]分别称取处方量的原辅料，使双氢青蒿素(D90＜50μm)含11.1％，乳糖含36.7％，微晶纤维素含33.3％，羧甲基淀粉钠含13.9％，十二烷基硫酸钠含1.7％，聚乙烯吡咯烷酮含2.7％，硬脂酸镁含0.6％。乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠、聚乙烯吡咯烷酮过60目筛。将除硬脂酸镁以外的辅料加入混合机料斗中混合，以30％乙醇为粘合剂进行湿法制粒，干燥温度为60℃，整粒后，将上述制得颗粒与原料、硬脂酸镁加入混合机中混合，混合后进行压片。[0111]实施例12：
[0112]分别称取处方量的原辅料，使双氢青蒿素(D90＜30μm)含20％，乳糖含11.4％，微晶纤维素含50％，羧甲基淀粉钠含17％聚乙烯吡咯烷酮含1％，硬脂酸镁含0.6％。乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、聚乙烯吡咯烷酮过80目筛。将除硬脂酸镁以外的辅料加入混合机料斗中混合，以75％乙醇为粘合剂进行湿法制粒，干燥温度为60℃，整粒后，将上述制得颗粒与原料、硬脂酸镁加入混合机中混合，混合后进行压片。
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实施例13：
[0114]分别称取处方量的原辅料，使双氢青蒿素(D90＜50μm)含8％，乳糖含14％，微晶纤维素含45％，羧甲基淀粉钠含30％，十二烷基硫酸钠含1.9％，聚乙烯吡咯烷酮含1％，硬脂酸镁含0.1％。乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠、聚乙烯吡咯烷酮过120目筛。将除硬脂酸镁以外的辅料加入混合机料斗中混合，以95％乙醇为粘合剂进行湿法制粒，干燥温度为60℃，整粒后，将上述制得颗粒与原料、硬脂酸镁加入混合机中混合，混合后进行压片。
[0115]实施例14：
[0116]分别称取处方量的原辅料，使双氢青蒿素(D90＜100μm)含10％，乳糖含35％，微晶纤维素含35％，羧甲基淀粉钠含15％，十二烷基硫酸钠含1.5％，聚乙烯吡咯烷酮含3％，硬脂酸镁含0.5％。乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、聚乙烯吡咯烷酮过60目筛。将除硬脂酸镁以外的辅料加入混合机料斗中混合，以无水乙醇为润湿剂进行湿法制粒，干燥温度为60℃，整粒后，将上述制得颗粒与原料、硬脂酸镁加入混合机中混合，混合后进行压片。[0117]实施例15：
[0118]按照上述方法对实施例5-14制得的颗粒的休止角、堆密度及片剂的硬度、有关物质含量和溶出度进行测定，结果见表6。[0119]表6 实施例5-14颗粒及片剂质量检测结果
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实施例567891011121314
[0121]
休止角(°)34.334.732.532.232.631.932.433.935.234.8
堆密度(g·mL-1)0.5310.5440.6320.6790.6650.4880.4720.4570.4450.456
硬度(N)47.744.541.841.942.847.345.745.943.143.5
片剂有关物质含量(％)0.110.210.170.110.150.160.140.110.140.13
溶出度(％)92.4599.8195.5391.42101.2494.7897.3495.4997.8892.42
由表6可知，将除硬脂酸镁以外的辅料进行干法或湿法制粒，再与原料药双氢青蒿素及硬脂酸镁混合后压片，制得的双氢青蒿素片剂杂质含量较低、溶出较好，便于工业化生产。且原料药粒径越小，表面活性剂十二烷基硫酸钠用量越大，双氢青蒿素片溶出越完全。[0122]实施例16：实施例样品稳定性考察
[0123]为了进一步证实本发明的处方工艺稳定、可控，选取实施例5、实施例6和实施例7的样品，按《中国药典》要求，进行加速和长期试验，试验结果表明，均符合质量标准要求，加速试验结果见表7，长期试验结果见表8-10。[0124]实施例5-7的溶出曲线见图2-4。[0125]表7 实施例5-7加速试验结果
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表8 实施例5长期24个月的试验结果
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表9 实施例6长期24个月的试验结果
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表10 实施例7长期24个月的试验结果
[0133]
上述加速试验和长期试验结果表明，本发明所述双氢青蒿素的片剂稳定性好。
[0135]以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
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