癌性疲乏发病机制及干预措施研究进展
马 岩,葛 莹,韩今华,宋新灵
Researchprogressofthepathogenesisandinterventionofcancer-relatedfatigue
MaYan,GeYing,HanJinhua,SongXinling
DepartmentofRadiationOncology,SecondHospitalofJilinUniversity,JilinChangchun130041,China.
【Abstract】Cancer-relatedfatigueisverycommoninclinicalpractice.Althoughtherearemoreandmorestudieson,thepathogenesisofcanceraryfatigueisstillnotclear,anditssystemicinterventionsarenotcancer-relatedfatigueperfect.Thisarticlewillreviewthepathogenesisofcancer-relatedfatigue,screeningassessment,interventionmeasuresandotheraspects.
【Keywords】cancer-relatedfatigue,pathogenesis,intervention
ModernOncology2020,28(17):3081-3085
【指示性摘要】癌性疲乏临床十分常见,尽管目前有关癌性疲乏的研究越来越多,但癌性疲乏发病机制仍不十分清楚,其系统性干预措施也不完善。本文将从癌性疲乏的发病机制、筛查评估、干预措施等几个方面进行综述。
【关键词】癌性疲乏;发病机制;干预措施
【中图分类号】R730.6 【文献标识码】A DOI:10.3969/j.issn.1672-4992.2020.17.037【文章编号】1672-4992-(2020)17-3081-05
癌性疲乏(cancer-relatedfatigue,CRF)最早于1979年由美国护理人员Haylock和Hark提出。美国国立综合癌症NationalComprehensiveCancerNetwork,NCCN)定义CRF网(
是指一种痛苦的、持续的、主观上的,关于躯体、情感或认知上的疲乏感或疲惫感,与近期活动量不符,与肿瘤本身或肿瘤治疗有关,妨碍患者日常活动的临床症状。Piper从护理学角度将CRF定义为一种受生物节律影响的主观疲惫感。相比正常人的疲劳,CRF则更为严重,更为痛苦,且较难从休息中得到缓解。
CRF是肿瘤患者最常见的临床症状之一,很少独立发生,常常伴随疼痛、失眠、抑郁、贫血等,且失眠、过度劳累可加重肿瘤患者CRF的严重程度。CRF可发生在肿瘤患者治疗前,并在肿瘤治疗中加重,可一直持续至治疗结束后,严重RF往往是肿瘤患者疾影响肿瘤患者的工作、社交、情绪。C
1-3]病进展和不良预后的征兆[。肿瘤患者在接受治疗期间,
CRF一般可在肿瘤治疗结束后1年左右逐渐减轻,但仍有相当一部分患者在治疗结束后数年仍存在CRF。有研究表明,对于长期存活的乳腺癌患者来说,约有25%~33%的患者在
10]
诊断为恶性肿瘤10年后仍受CRF困扰[。
1 CRF的发病机制
尽管有关CRF发病机制的研究已经进行多年,但CRF确切发病机制目前仍不明确,仍缺乏对CRF发病机制的系统性研究。目前认为,CRF的发生是多因素作用的结果,如免疫反应、内分泌因素、个人行为、药物、营养因素和心理因素等皆可能导致CRF的发生;参与CRF发生的生物学机制垂体-肾上腺轴(HPA)功包括细胞因子调节异常、下丘脑-能失调、5-羟色胺(5-HT)神经递质失调、细胞免疫调节失调等。目前研究最多也最受关注的是细胞因子调节异常,重点是促炎细胞因子。肿瘤本身及肿瘤治疗过程中引发的细胞因子调节异常和免疫反应是CRF发生的基础。目前认为,与CRF相关的炎症、感染等生理因素以及焦虑、抑郁等心理因素都与免疫相互作用和神经激素变化有关,而这些变
11,12]化都是通过促炎细胞因子介导的[,如在心理压力和身体
因研究人群、治疗方法和评估手段的不同,CRF的发病率为
4]
25%~99%[。CRF的发生和严重程度与肿瘤患者的抗肿
瘤治疗密切相关,既往接受化疗的晚期肿瘤患者更易发生严
[5-7]
RF。化疗引起的血液学、胃肠道和神经系统毒性重的C
压力作用下,HPA轴会发生应激反应,导致体内皮质醇水平发生变化,压力的持续存在会出现皮质醇耗竭,临床上出现肾上腺功能不全,引发疲劳、无力。1.1 促炎细胞因子与CRF的关系
有关神经-免疫信号相关研究已经证明外周炎性细胞因子可以向中枢神经系统传递信号,从而引起疲劳症状及其
13,14]
。与CRF有关的促炎因子主要包括IL-1、他行为改变[
等不良反应是引起肿瘤患者CRF的重要因素。对于接受放疗的肿瘤患者来说,CRF逐渐加重是放疗剂量累积最严重的
8][9]
。此外,肿瘤患者术后亦可出现CRF。不良反应之一[
【收稿日期】 2019-10-24
【作者单位】 吉林大学第二医院放疗科,吉林 长春 130041【作者简介】 马岩(1987-),男,黑龙江大庆人,主治医师,主要从
事肿瘤综合治疗的研究工作。E-mail:729958847@qq.com
TNF-、IL-6及其相应受体如IL-1受体拮抗剂(IL-1reαceptorantagonist,IL-1RA)、可溶性TNF受体(thesolubleTNFreceptor,sTNFR)、可溶性IL-6受体(thesolubleIL-6
·3082·
receptor,sIL-6R)及C反应蛋白(Creactiveprotein,CRP)等。
在肿瘤治疗前、肿瘤治疗过程中和治疗结束后,炎症细胞因子均可参与到CRF的发生过程中。相关研究已经揭示了肿瘤治疗前炎症因子与CRF的关系,在肿瘤治疗前,肿瘤
15]细胞本身是炎症细胞因子的来源。Meyers等[入组了54
马 岩,等 癌性疲乏发病机制及干预措施研究进展相比于良性肿瘤和正常女性,夜间皮质醇和皮质醇变异性在
31]
chrepf等[的研究也得出卵巢癌患者中显著失调。随后S
了类似的结论,并认为治疗1年后卵巢癌患者疲乏状态的改善和皮质醇分泌正常化有关。此外,长期生存的肿瘤患者皮
32]
质醇水平亦影响CRF的发生。Cuneo等[随访了30例平均
生存期为5年的卵巢癌患者皮质醇水平与疲劳的关系。结果发现平坦昼夜皮质醇斜坡与较高的疲劳水平相关,提示幸存者经历持续疲劳与HPA轴功能失调有关。1.3 细胞免疫调节失调与CRF的关系
肿瘤治疗过程可以长期和显著的改变机体的免疫系统,这可能是炎症活动和相关疲劳症状改变的基础。免疫反应调节主要依靠T辅助细胞亚群,其中Th2分泌的细胞因子主例新诊断的急性骨髓性白血病和骨髓增生综合征的患者,在化疗前,65%的患者出现严重的疲乏,患者血清中的IL-1RA、IL-6及TNF-和患者的疲α水平较对照组明显升高,
16]
levenger等[于手术前检查了136例卵巢乏具有相关性。C
癌女性中睡眠障碍、疲劳和血浆IL-6之间的关系,结果表L-6水平具有显著相关性,IL-6与手术前明术前疲乏和I
疲劳之间的关系可能由睡眠不足引起。放疗和化疗是肿瘤治疗的两种主要治疗手段,放化疗既可以引起患者疲劳又可以使炎性细胞因子升高。因此有假设认为,促炎细胞因子在
肿瘤患者治疗过程中导致了CRF的发生。Bower等[17]
检测
了正在接受放射治疗的28例早期乳腺癌和20例早期前列腺癌患者血清中促炎细胞因子的水平,结果表明,入组的48例患者血清中IL-1RA及CRP的水平与疲劳症状的增加呈
正相关。Liu等[18]
通过多维疲劳症状库存-简表(Multidi
mensionalFatigueSymptomInventory-ShortForm,MFSI-SF)评价患者疲劳状况,研究了53例Ⅰ-Ⅲ期乳腺癌患者在经
过至少4周期化疗过程中的疲劳与促炎细胞因子的关系,结果表明,与化疗前相比,化疗过程中入组患者疲劳程度有所增加,IL-6水平也有所升高。Wang等
[19,20]
研究了放化疗
联合治疗局部晚期结直肠癌、食管癌和非小细胞肺癌患者的疾病症状和炎症标志物的关系,结果表明促炎细胞因子的急
性增加和疲劳的严重程度呈正相关。X
iao等[21]
进行了一项炎症因子和接受放疗的头颈部肿瘤患者CRF关系的前瞻性研究,通过对46例头颈部肿瘤患者放疗前1周至放疗结束后1个月血清中IL-6及CRP的检测发现,血清中IL-6和CRP的水平与患者CRF的严重程度密切相关。此外,其他研究也支持肿瘤患者在接受治疗后,促炎细胞因子也在C
RF的发生中起到一定作用[22-24]
。
1.2 下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA)功能失调与CRF的关系
肿瘤本身以及与肿瘤治疗相关的一些因素可以导致机体激素分泌失衡,内分泌功能紊乱,进而导致CRF的发生。较早的一些研究已经明确HPA轴功能失调与慢性疲劳综合征、纤维肌痛及类风湿性关节炎有关,而上述疾病均有疲乏的症状,且上述疾病均伴有体内血清皮质醇斜率改变,因此可以推测HPA轴相关的内分泌紊乱和CRF的发生有关
[25,26]
。HPA轴可以直接或间接通过控制炎症反应影响
CRF的发生,这些效应主要是由HPA轴通过控制糖皮质激素的分泌实现的
[27,28]
。Bower等
[29]
研究乳腺癌患者皮质醇
水平和疲劳关系时发现,与对照组相比,存在疲劳的乳腺癌患者血清皮质醇水平明显偏低,唾液中皮质醇斜率也更平坦,昼夜变化节律不明显,对疲劳乳腺癌患者进行个体分析发现,自我描述最疲劳的乳腺癌患者有最平坦的皮质醇斜率。经历疲乏的乳腺癌患者常常在白天皮质醇水平降低更
缓慢。Weinrib等[30]
研究了177例拟诊为卵巢癌的患者术前
及30例健康女性的疲劳与皮质醇分泌的关系。177例患者中有100例确诊为卵巢癌,77例为良性肿瘤患者。结果发现
要是IL-4、5、6、10,许多肿瘤过程和慢性疲乏性疾病与Th2
细胞变化有关,可能是形成CRF的基础。Bower等[33]入组
了2
0例存在持续性疲劳的乳腺癌患者时发现,与对照组比较,存在持续性疲劳的乳腺癌患者的循环系统中T细胞显著增多,研究认为乳腺癌患者的持续性疲劳可能与T细胞参与的慢性炎症反应有关。此外,一些研究也认为乳腺癌患者
CRF发生与白细胞升高有关[34,35]
。
2 CRF的筛查与评估
从根本上说,CRF是肿瘤患者的一种主观感受,因此CRF的筛查和评估要全面系统地通过患者的自我报告和其他可靠的方法实现。目前,CRF的筛查和评估量表较多,目前并未形成统一的评估方法。CRF的筛查和评估应遵循动态评价的原则,在肿瘤患者接受抗肿瘤治疗前、治疗过程中、治疗结束后及患者出现与CRF相关的如恶心、疼痛等临床表现时,都应及时进行筛查,做到及时发现,及时处置。
NCCN指南按年龄对患者进行分类[36]
:对于>12岁的患者
采用0~10分评分工具(0~3分为轻度疲乏;4~6分为中度疲乏;7~10分为重度疲乏),7~12岁患者采用1~5分评分工具(1~2分为轻度疲乏;3分为中度疲乏;4~5分为重度疲乏),5~6岁的儿童则采用询问其是否疲劳进行筛查。对于轻度疲乏的患者,NCCN建议对患者进行健康宣教,教会患者进行疲乏管理。对中度以上的疲乏,需要对患者进行全面的评估,包括患者病史及体格检查,及疾病状态评估,以排除疾病复发、疾病进展等情况。
此外,NCCN指南还推荐了其他的CRF评估工具,按量表的维度可分为两大类,一类是包括简明疲乏量表(BriefFatigueInventory,BFI)在内的单维度疲乏量表。BFI是最常用的单维度疲乏量表,该表由Mendoza设计,指标包括患者当时的疲乏程度,过去24小时的疲乏程度,及对日常行为、情绪与他人关系的影响。采用10分制描述。中文版的BFI具
有较好的信效度[
37]
。单维度疲乏量表仅能测量疲乏的严重程度,而多维度量表在评估范围方面更有优势。多维疲乏量表包括多维疲乏量表(Multi-DimensionalFatigueInventory-20)和Piper疲乏修订量表(TheRevisedPiperFatigueScore,PFS-R)等。PFS-R是由Piper等研制的测量CRF的多维量表,目前被广泛应用。PFS-R共22个条目和5个开放式问题,从情感、认知、行为等方面对患者进行评估,同时了解疲乏的持续时间、成因及缓解方法等。每个测量维度采用10分制。最后得出平均分对患者进行评估。PFS-R相对复杂,适用于科研及临床研究等。3 CRF的干预措施
现代肿瘤医学 2020年09月 第28卷第17期 MODERNONCOLOGY,Sep2020,VOL28,No173.1 对肿瘤患者及家属的宣传教育
NCCN指南推荐对正在接受治疗和治疗结束后的肿瘤RF的宣传教育。对于正在接受患者和家属均需进行有关C
放化疗等抗肿瘤治疗的患者,应强调CRF是治疗过程中常见的治疗相关反应,并不意味治疗本身无效,使患者有信心坚持完成治疗,提高治疗依从性。对于治疗结束后的患者,RF仍有可能发生,让患者有充分的要告知其治疗结束后C
思想准备。同时应加强治疗后患者CRF的筛查评估工
37]作[。
·3083·
46]
。但目前有关缓解CRF的作用于中枢神经系统的药物效[
的临床研究较少,尚未达成共识,故应根据患者个体情况谨慎应用。此外,中药成方制剂在缓解CRF中也起到一定的
47,48]
作用[。
4 小结
综上所述,随着目前肿瘤治疗手段的进步,肿瘤患者生CRF成为了目前肿瘤患者整个疾病进程中最存期明显延长,
常见的症状之一。CRF的发病机制较为复杂,目前研究最多的是促炎因子介导的CRF,但有关CRF的发病机制目前仍RF的筛查和评估不十分清楚,仍需要进一步研究。有关C工具较多,目前仍缺乏统一的评估方法,不同的研究采用不
3.2 非药物性干预措施
3.2.1 运动 运动是干预CRF有效的手段之一。Meneses
-Echávez
等[38]
进行的一项针对8个临床试验在内的荟萃分析表明,运动可降低肿瘤患者的炎症反应(IL-6)水平,从而起到缓解CRF的作用。瑜伽作为一项身心运动,在改善肿瘤患者CRF方面也起到一定的作用。Cramer等
[39]
最近进
行的一项包括24个临床试验2166个乳腺癌患者在内的荟萃分析表明,与没有治疗的患者相比,瑜伽可改善患者CRF。此外,包括跑步、行车、健美操等在内的强度适中改善心肺功能的渐进性有氧运动也有助于预防和改善CRF对肿瘤患者
的影响[40-42]
。NCCN建议采用运动疗法干预患者CRF时应
做到个体化实施,应根据患者的自身特点进行个性化干预。对于骨转移、血小板减少、发热、存在跌倒风险等不易运动的患者采取运动疗法时要更为审慎。
3.2.2 物理疗法 物理疗法指按摩及将经皮神经电刺激和针灸穴位相结合的经皮穴位电刺激疗法等疗法。吴奕帆
等[43]探讨了经皮穴位电刺激对非小细胞肺癌患者化疗后癌
因性疲乏的效果,将194例初次化疗的非小细胞肺癌患者分成对照组66例、穴位组61例和假穴位组67例。对照组患者实施化疗常规护理,穴位组在常规护理基础上运用经皮穴位电刺激方法,假穴位组则在常规护理基础上使用电刺激,避开上述穴位,且无其他穴位的区域。分别在初次化疗前1天、第8天和第28天观察3组患者的Piper疲乏修订量表和癌症患者生命质量量表的评分指标,结果表明长期使用经皮穴位电刺激对非小细胞肺癌患者化疗期间癌因性疲乏有缓解作用。
3.2.3 其他非药物性干预措施 其他非药物性干预措施主要有心理社会干预、营养咨询等。心理社会干预包括认知行为疗法、心理教育疗法、表达支持疗法等。营养咨询的目的在于在肿瘤患者的营养层面上干预CRF的发生。Zick等
[44]
进行的一项随机研究将30例乳腺癌患者分为缓解疲乏食谱组(
thefatiguereductiondiet,FRD)和健康教育组(thegeneralhealthcurriculum,GHC)两组,结果表明,3个月后,FRD组的疲劳状况较GHC组改善更为明显。3.3 药物性干预措施
用于治疗肿瘤患者CRF的药物主要有改善睡眠类药物、中枢兴奋剂、中药以及保健食品等。在应用药物缓解CRF时应充分权衡药物引起的不良反应和药物疗效之间的关系。哌醋甲酯是一种作用于中枢神经系统的药物,具有改善疲劳的作用,此外还有改善部分患者厌食、恶心、注意力不
集中等作用。Qu等[45]进行的一项有关哌醋甲酯的荟萃分
析入组了7个临床试验,经分析证明了哌醋甲酯缓解CRF的有效性和安全性。除哌醋甲酯外,其他一些作用于中枢神经系统的药物如莫达非尼和曲唑酮也有可能对缓解CRF有
同的CRF量表,这对CRF研究的一致性造成了影响[49]。因
此,设计出一份更为全面更为实用的CRF量表会对CRF的评估及相关研究起到重要作用。此外,CRF的治疗主要有非药物治疗和药物治疗两种,目前尚缺乏副作用小,疗效好的治疗CRF的药物。非药物治疗仍是目前主要治疗CRF的方法。
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(编校:谈静)
上皮性卵巢癌预后因素的研究进展
马明月,吴 瑾
Researchprogressonprognosticfactorsofepithelialovariancancer
MaMingyue,WuJin
HarbinMedicalUniversityCancerHospital,HeilongjiangHarbin150081,China.
【Abstract】Ovariancancerisonethemostcommontypeoftumoramongthetumoroffemalereproductivesystem,andepithelialovariancancerisoneofthemostfamiliarpathologicalpatterns.Itshowsthatabout70percentofthepatientswithepithelialovariancancerwereinthefinalstageofthecancerswhentheywerediagnosed.Therefore,toenhance,aearlyfinding,diagnosingandtreatingwouldcontributethesurvivalrateofthepatientwithepithelialovariancancertohealingthecancer.Thestandardtreatmentforepithelialovariancanceriscytomareductionandplatinum-basedchemotherapy,butwiththedevelopmentofresistanceoftumorcellstochemotherapy,mostpatientsarepronetorecur,andthesurvivalrateofpatientsisgenerallyverylowandthediseaseisdifficulttocontrol.Inrerenceaftertreatmentcentyears,theresearchonthemolecularmechanismofepithelialovariancancerhasbeenprogressing,findingmorefactorsaffectingtheprognosisofepithelialovariancancerandimprovingthesurvivalrateofpatientsasapotentialtherapeutictarget.
【Keywords】epithelialovariancancer,prognosis,survivalrate
,28(17):3085-3088ModernOncology2020
【指示性摘要】卵巢癌是女性生殖系统中最常见的肿瘤之一,其中上皮性卵巢癌是卵巢癌最常见的病理类型。0%的上皮性卵巢癌患者被诊断时已经是晚期,因此早发现、早诊断、早治疗是提高上皮性卵巢癌患者生约7
存率的重要方法之一。上皮性卵巢癌的标准治疗方式为细胞瘤减灭术及铂类为主的化疗,但是随着肿瘤细胞对化疗产生耐药性大多数患者在医治后容易复发,患者存活率一般都很低并且疾病很难控制。近年来,对上皮性卵巢癌发病的分子机制的研究不断进展,发现了更多影响上皮性卵巢癌预后的因素,并且可作为潜在的治疗靶点提高患者生存率。
【收稿日期】 2019-02-11
【作者单位】 哈尔滨医科大学附属肿瘤医院,黑龙江 哈尔滨 150081
【作者简介】 马明月(1991-),女,山东人,医师,硕士,主要从事卵巢癌预后因素相关研究。E-mail:410162951@qq.com
【通讯作者】 吴瑾(1963-),女,江西人,博士,主任医师,教授,硕士生导师,主要从事头颈、泌尿生殖系统肿瘤方面研究。E-mail:w.u_jin@
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