系统生物学的研究现状及应用

系统生物学的研究现状及应用

【摘要】系统生物学是一门将生物作为一个系统来进行研究的科学，其整合了多个学科知识，通过对生物进行全方面的定量数据收集后，模拟和预测生物系统，以期能更好的认识、理解甚至调控、设计生命过程。目前的系统生物学还处于萌芽阶段，其研究和应用局限于对生物某个方面的系统分析，对生命总体研究尚不能实现。但应看到许多大型的计划正在实施当中，大量人力物力的投入，新技术的不断涌现，不少理论成果已应用到实际阶段。系统生物学必将有长足的发展并最终造福人类。

【关键词】系统生物学；模拟；组学；生物系统

1引言

随着人类基因组计划的完成，多种生物基因序列的测序工作已经完成，越来越多的生物数据从实验室进入到了可以被公众利用的各个数据库中，当前分子生物学取得了如此重大的成就，而我们在向未来展望时，难免会想到如何利用这些海量的数据，使我们能更好的利用生物资源，更全面更真实的了解生物乃至人类本身，能够防止病患，改善环境，提高生活质量等等。这一系列的问题需要生物学通过更为长足的发展来解决［1］。

生物学从对以前对生物表型的简单观察和描述的学科发展到分子水平的研究是一个巨大的飞跃，然而要获得对生物完整的认识仅仅将生物进行简单的分解是远远不够的。因为对于一个系统来说，整体绝不是部分的简单相加［2］。将每一个细节独立出来研究已不足以正确理解某个哪怕是最简单的生物，何况当前生物科学的研究的落脚点已经不再是对生物本身的描述，而转移到了对生物系统进行预测和控制。无论从方法学还是研究思路上，系统生物学已经成为生物学的发展趋势，生物学正在由一个描述性的学科转变为一个由假设驱动的学科［3］。系统生物学逐渐得到了越来越多的重视。本文简单介绍了系统生物学的基本情况，综述了其目前的研究进展及其在生物学研究中的应用。

2系统生物学的含义以及研究方法

2.1对系统和生物系统的理解一般来讲，系统是由相互作用和相互依赖的若干组成部分结合成的,具有特定功能的有机整体［2］。元素、相互作用以及整体是系统的关键要素。

要对生物系统进行理解，需要从整体与局部，结构与功能，稳定与演化等等多个视角着手，是异常复杂和艰巨的。生物系统的特点有复杂性complexity和稳健性robustness，系统中包含的元素数量巨大，种类繁多,相互作用复杂是其复杂的表现。系统的模块性，冗余性，反馈和前馈的行为等是他的稳健性的表现。

2.2系统生物学的含义以系统的观点来研究生物学早已有之，但以前我们对于生物的理解远远不够深入，对生物系统理解因此而仅仅只能停留在表层。时至今日，分子生物学的发展使得我们积累了对生物分子水平最细枝末节的了解，而各种代谢途径和相互作用的了解又是这些数据的整合成为可能。正是这些积累，

使得用系统的观点来解释生物时可以获得更多更新的成果。

2.3系统生物学的研究方法及应用自DNA双螺旋发现

以来，还原主义（Reductionism）的思想几乎是整个生物学的统治思想，在这种思想指导下，科学家们在研究生物时是将生物系统细分，最终研究目标是生物中的某个基因，某个分子，目前，关于生物的这些数据已经逐步积累起来，要全面理解生物，单靠这些零散的数据显然不能成功，于是，系统生物学出现了，他是对生物进行整体的研究，不仅仅是对DNA-RNA-蛋白质-蛋白质相互作用-生物模块-细胞内生物模块形成的网络结构-细胞和组织的网络-个体-物种-种群这些各个生物信息传导的层次进行整体的多纬度的研究，而且是对生物这一非线性非对称复杂开放巨系统进行动态的，定量的，全面的了解。系统生物学的研究中，进行系统分析的主要思路是：①首先，应该对该生物系统有一个初步的认识，建立一个简单的模型;②再应用高通量技术从整体来定义系统中的部分;③然后要进行的是干扰这个系统，例如敲掉某个基因，阻断某条代谢通路，比较所有部件干扰前和干扰后的关系;④整合这些数据，用它们跟以前建立的模型进行对比;⑤当发现数据与模型中有所差别时，建立一个假说来解释这些差别，通过实验所得的数据修正模型，重复步骤3-5［6］，直至模型与实验所得数据相符。

2.3.1系统生物学多信息的融合在生物学中，分子生物学的发展已经为我们提供了很多的数据。在基因组学的基础上发展了转录组学、蛋白质组学、代谢组学、相互作用组学和表型组学等，系统生物学并不是具体的完善上述各个组学的研究内容，也不是将它们的研究内容简单的综合起来，而是从整体的角度把握这些数据，应用系统的观点对它们进行分析，以期得到更接近客观真实的信息。

LeroyHood建立的系统生物学所所发表的第1篇文章就是以系统的观点来研究酵母的半乳糖利用系统，以此为例，我们可以更好的了解系统生物学的研究方法以及应用［8］。

酵母半乳糖利用系统已经研究了30多年，用系统生物学的方法对其进行进一步的研究能否获得新的有用信息呢？与酵母半乳糖利用相关的基因有9个，LeroyHood他们应用了4个层次的方法来研究和分析相关数据。首先依据过去30年对该系统的研究建立了一个酵母半乳糖利用的模型，再将9个基因逐个敲掉，获得9个突变菌株，将这九个突变菌株和1个野生型的菌株在有半乳糖和无半乳糖的条件下以基因芯片分析其6200个基因的表达水平的变化。大部分情况下，得到的变化与上述模型相符合。当真实情况与模型不符合时，以两个假说来解释。依据假说来修正上述模型，得到的补充过的模型再以双敲除作为第2轮的干扰对其进行同上的修正。以此得到比以前更为精确的酵母半乳糖利用系统的生物模型。通过这个模型，我们了解了酵母细胞中半乳糖利用系统并不是孤立存在的，而是与其他系统息息相关。然后，依据干扰得到的数据用Cytoscape构建蛋白质-蛋白质；蛋白质-DNA相互作用的网络，这为以后进一步了解酵母细胞的整个系统大开了方便之门。接下来，以ICAT（同位素亲和标签）定量分析了野生型酵母在有或无半乳糖的情况下300个关键蛋白的改变。最后一个层次的研究是酵母生理周期中半乳糖利用系统的动力学分析，这给酵母半乳糖利用系统的分析增加的时间的纬度，使得整个模型更为完善。

2.3.2生物系统模型的建立生物系统是一个复杂性极高的开放巨系统，它不

可能象能象物理系统一样简单得可以采用方程组建模加以定量描述。其更多定性特征只有通过数据库等方法予以表达［9］。收集蛋白质、基因序列信息的3大数据库：GeneBank,EMBL和DDBJ，包括多种代谢途径的数据库如KGEE等。

生物体内的各种电子传递，信号传导，能量及物质代谢等以数学公式统计出来，再用计算机编程使生物信号转变成为可被电脑识别和处理的数字和电子信号，并对通过计算机实现对生物信号自动存储、处理、分析、整合和应用。例如，日本KeioUniversity建立了这样一个模型，这是一个以支原体（Mycoplasmagenitalium）糖代谢过程为主要内容虚拟细胞模型，这一模型主要采用面向对象方法将细胞内的物质和单元及其变化规律分为3类：“物质”、“反应”和“系统”。其中，“物质”代表了细胞参与反应的组份，包括基因、蛋白、酶等，基因表达和物质浓度的变化为物质主要的动态属性；“反应”代表了细胞中各种反应的类型，以及这些反应的动力学方程和相关参数，“反应”的功能主要是表达参与反应的物质之间的关系和数量的变化；“系统”代表了细胞反应的特定功能、结构区、反应场所和部位。应用这一细胞模型可以模拟细胞内糖、脂肪、甘油和能量代谢过程及机理。在http://cmbi.bjmu.edu.cn./cmbidata/vcell/default.htm中，我们可以下载和使用该模型。

3系统生物学的研究现状

虽然系统生物学还是生物学一个年轻的分枝，但以后生物学的发展中系统生物学所起到的作用则是不可小觑的。到目前为止，系统生物学的工作正在逐渐展开过程中，主要的正在进行的工作有一下几个方面：各类应用软件的开发，数据的利用提供的便利；通过新技术的开发，和以往技术的不断完善，能提供更精确的测量，获得更为完整、准确和深入的数据；启动一些大型计划，集中资金和各类资源，牵动生物领域内的巨大发展。

从基因到生命计划（GenomestoLifeGTL）：由美国能源部在完成了人类基因组测序以后提出的从基因到生物系统的计划，他的目标在于：①认清和了解生命的分子机制;②认清基因调控网络;③从分子水平了解自然环境中复杂微生物种群的功能系统；④发展算法，为以后更好的了解复杂的生物系统以及预测他们的行为打好基础。

生理人计划(humanphysiomeproject，HPP)：美国国家资源仿真中心提出的集成多中心计划，目标：提供模型整合生理系统的信息，整合来自众多实验室的观察结果，并发展成量化、有条理、复杂的描述。最终了解并描述人这一有机体，及其生理、病理规律，从而改善人类健康。其具体计划有：①心脏计划；②微循环计划；③Endotheliome计划；④肺生理计划。以美国为主导提出的可视人计划、基因组计划、虚拟人计划加上上述的生理人计划，组成了所谓的的数字人（thedigitalhuman）计划，目标是实现人体从分子到细胞、组织、器官、系统和整体的精确模拟。

此外日本ERATO研究组提出的系统组(Systome)计划，日本丰桥工学院提出的视觉神经信息学(NRV)计划［11］，美国能源部2002年启动的系统生物学技术

平台等等。都体现了系统生物学的应用。

4系统生物学前景展望

系统生物学是一门交叉学科。是生物学、物理学、化学、数学、统计学、计算机科学等学科的发展导致了它的诞生，而它的研究成果出现之后又进一步的促进了上述学科的发展。有文章称系统生物学将由一门描述性的科学转变为由假设推动的科学。回顾生物学由单纯观察描述性的学科转变为深入生物分子水平的结构和功能研究再到今天系统生物学对生物本质的探讨和理解，人们对生物的认识也经历了由现象到本质、由表及里的的过程，并且这一过程有一种知识累积的加速度。今天的系统生物学虽然还很年轻，但也已经不单单是一种理解的方式，而成为了可以操作的并显示出强大生命力的学科。在未来的发展中，随着生物学、数学、计算机等学科的发展以及他们交叉领域的研究，系统生物学势必发挥其特有的优势，在医疗卫生，环境科学，农林牧副，工业等各各领域有广泛的应用前景，为解决目前人们关心的重大问题，如能源，生存状态，健康等提供思路，为我们展开一幅关于未来的美好画卷。