2型糖尿病胰岛β细胞去分化的研究进展

《临床荟萃》２０１７年６月５日第３２卷第６期Ｃｌｉｎｉｃａｌ　Ｆｏｃｕｓ，Ｊｕｎｅ　５，２０１７，Ｖｏｌ　３２，Ｎｏ．６　．综述．　２型糖尿病胰岛ｌ３细胞去分化的研究进展　于　磊，季　虹，刘宽芝　（河北医科大学第三医院内分泌一科，河北石家庄０５００００）　摘要：２型糖尿病（ｔｙｐｅ　２　ｄｉａｂｅｔｅｓ　ｍｅｌｌｉｔｕｓ，Ｔ２ＤＭ）是一种以慢性高血糖为主要特征的代谢性疾病，胰岛０细胞　功能障碍是其主要病因之一，但参与ｐ细胞功能减退的机制目前尚不清楚。近来研究表明多种原因可促使胰岛ｐ细　胞发生去分化，去分化的ｐ细胞转化为具有多种分化潜能的内分泌前体细胞或分化成其他类型的胰岛细胞，从而失去　其特异的细胞表型和内分泌能力，最终导致胰岛ｐ细胞功能下降。此发现对阻止和逆转口细胞功能进行性下降、延缓　Ｔ２ＤＭ的发生提供了新思路。　关键词：糖尿病，２型；胰岛８细胞；去分化　中图分类号：Ｒ５８７．１　文献标志码：Ａ文章编号：１００４—５８３Ｘ（２Ｏ１７）０６—０５４１—０４　ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００４—５８３Ｘ．２０１７．０６．０２２　糖尿病是危害人类健康的重大疾病之一，已经　成为全球第３位威胁人类健康的慢性杀手口］，其患　ＦｏｘＯ１是叉头转录因子家族的重要成员，哺乳　动物细胞表达４种ＦｏｘＯ亚型：ＦｏｘＯ１、ＦｏｘＯ３、　病率在全球范围内迅速上升，预计到２０３５年糖尿病　ＦｏｘＯ４和ＦｏｘＯ６，其中ＦｏｘＯ１在肝脏、脂肪组织和　患者人数将增加到５．９１亿［２］，其中９Ｏ％为２型糖尿　胰腺Ｇ细胞中含量最多＿ｇ］。ＦｏｘＯ１是胰岛素／胰岛　病（ｔｙｐｅ　２　ｄｉａｂｅｔｅｓ　ｍｅｌｌｉｔｕｓ，Ｔ２ＤＭ）。众所周知胰　素样生长因子（ＩＧＦ－１）一磷脂酰肌醇３激酶（ＰＩ３Ｋ）一蛋　岛Ｊ３细胞功能减退是Ｔ２ＤＭ的主要病因之一，当确　诊Ｔ２ＤＭ时胰岛Ｉ３细胞功能大约仅为正常的５Ｏ　，　在自然病程中，胰岛８细胞功能将进行性下降　］。之　白激酶Ｂ（Ａｋｔ）信号路径的下游效应分子，通过调节　细胞的氧化应激、增殖及凋亡等多种生理过程，参与　机体的生长发育、代谢及肿瘤形成［】　。近期一些研　前普遍认为糖尿病患者胰岛功能降低是由于胰岛Ｊ３　究发现ＦｏｘＯ１在维持细胞分化上同样发挥着重要作　细胞的过早凋亡［４］，但通过尸检发现Ｔ２ＤＭ患者胰　用。Ｔａｌｃｈａｉ等［６　通过观察发现正常血糖小鼠（血糖　腺中Ｂ细胞虽然数量有所减少但与功能减退程度不　≤１５０　ｍｇ／ｄ１）胰岛Ｇ细胞中ＦｏｘＯ１仅局限于胞浆　成比例［５］，最新研究发现糖尿病动物模型胰岛８细胞　中；当轻度高血糖时（血糖１５０～２５０　ｍｇ／ｄ１），在Ｇ细　功能衰竭的主要原因是去分化而非凋亡［６］。本文对　糖尿病胰岛ｊ３细胞去分化相关研究进展进行综述。　１转录因子与ｐ细胞去分化　胞胞核中发现少量ＦｏｘＯ１，这与Ｋｉｔａｍｕｒａ等［１１］研　究ＦｏｘＯ１在长期氧化应激作用下在８细胞中发生由　胞浆至胞核的转移结果相一致；随着血糖逐渐升高　（血糖≥５００　ｍｇ／ｄ１），ＦｏｘＯ１失去了免疫荧光活性同　时Ｊ３细胞丧失了胰岛素分泌功能。为了进一步确定　ＦｏｘＯ１是否参与胰腺Ｂ细胞分化过程，Ｔａｌｃｈａｉ等　通过敲除胰岛Ｉ３细胞ＦｏｘＯ１基因的小鼠发现，一般　细胞分化的调控可以在不同的水平上进行：转　录水平、翻译水平以及蛋白质形成后活性调节水平　等，其中转录水平的调控对细胞分化起着重要作用。　转录水平的调控是通过转录因子结合在某基因上游　特异核苷酸序列上调控其基因的转录。在啮齿类动　物，Ｂ细胞包括３种必需的转录因子，即叉头转录因　子Ｏ１（ｆｏｒｋｈｅａｄ　ｂｏｘ　ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ　ｆａｃｔｏｒ　Ｏ１，　情况下小鼠处于健康状态，其糖耐量及口细胞内分　泌功能均正常，然而在高龄或多次生产等８细胞高　代谢情况下糖耐量严重受损，胰岛素分泌减少，胰高　ＦｏｘＯ１）Ｅ６３，ＮＫ６转录因子相关１（ＮＫ６　血糖素分泌增加，并且小鼠胰岛素原转换酶的表达　也明显减少；对多产次ＦｏｘＯ１敲除小鼠世系追踪法　发现其８细胞发生去分化而不是丢失，去分化后的　ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ　ｆａｃｔｏｒ　ｒｅｌａｔｅｄ，ｌｏｃｕｓ　１，ＮＫＸ６．１）　和　肌腱膜纤维肉瘤癌基因同系物Ａ（ｖ—ｍａｆ　ｍｕｓｃｕｌｏａｐｏｎｅｕｒｏｔｉｃ　ｆｉｂｒｏｓａｒｃｏｍａ　ｏｎｃｏｇｅｎｅ　细胞转化为具有多项分化潜能的内分泌祖细胞样细　胞，失去其特异性的细胞表型和内分泌能力，最终导　ｈｏｍｏｌｏｇｕｅ　Ａ，ＭＡＦＡ）Ｅ８３　通信作者：刘宽芝，Ｅｍａｉｌ：ｌｉｕ—ｋｕａｎｚｈｉ＠１６３．ｃｏｒｎ　致胰岛Ｊ３细胞功能下降。由此可见ＦｏｘＯ１参与了抑　制ｐ细胞去分化，ＦｏｘＯ１活性降低介导的胰岛　细　《临床荟萃》２０１７年６月５日第３２卷第６期　ｉｃａｌ　Ｆｏｃｕｓ，Ｊｕｎｅ　！　！，　！　：　胞去分化是胰岛８细胞功能减退的一个重要病理生　理基础。多种机制均可引起ｌ３细胞去分化，如氧化　敲除ＭＡＦＡ基因后小鼠胰岛发育未受到影响，但胰　岛细胞失去分泌胰岛素的功能　。之前普遍认为　应激、内质网应激和缺氧应激，进而导致Ｇ细胞功能　减退，其与Ｊ３细胞上ＦｏｘＯ１活性降低直接相关口　。　在Ｔ２ＤＭ发病机制中ＦｏｘＯ１主要以磷酸化和乙酰　ＭＡＦＡ特异的存在于Ｉ３细胞中，但近期Ｇｕｏ等　在　ａ细胞中也发现了转录因子ＭＡＦＡ，所以ＭＡＦＡ是　８细胞所必需的转录因子但并不具有特异性。　２　Ｂ细胞去分化与Ｔ２ＤＭ　化发挥作用口　。长期高糖环境引起的各种应激和炎　症因子作用下，受ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ调节的ＦｏｘＯ磷酸化是　ＦｏｘＯ磷酸化的主要方式，磷酸化的ＦｏｘＯ蛋白与细　胞核中的伴侣蛋白１４—３—３结合，促进ＦｏｘＯ从细胞　核转移至细胞浆，在细胞浆中伴侣蛋白１４—３—３将　ＦｏｘＯ核定位信号封闭，使其定位于细胞浆中，　ＦｏｘＯ１的核定位减少，其转录活性也随之下降口　。　同样在氧化应激作用下，ＦｏｘＯ１通过Ｃｂｐ／ｐ３００反式　激活子１乙酰化，由于乙酰化发生于ＤＮＡ结合区，　使得ＦｏｘＯ１转录因子与ＤＮＡ的结合活性和结合力　降低，进而ＦｏｘＯ１的转录活性降低，并且乙酰化的　ＦｏｘＯ１更容易发生磷酸化，容易被泛素化和降　解　引。ＦｏｘＯ１的失活和降解，促进了Ｂ细胞的去分　化，加速了Ｔ２ＤＭ的发生发展。　ＮＫＸ６．１是一个特异表达于成熟８细胞的转录　因子，对Ｊ３细胞的发育、终末分化和功能起着重要的　作用［ａ６－１７］。Ｓａｎｄｅｒ等口８］发现敲除ＮＫＸ６．１的转基因　小鼠其功能性Ｂ细胞减少９Ｏ　以上，而其他类型胰　岛细胞的发育未受到明显的影响。并且当ＮＫＸ６．１　高表达时可显著抑制胰高糖素基因，从而有利于胰　岛素转录活性ｌ＿】　。Ｃｉｎｔｉ等＿２ｏ］近期研究发现正常对　照组ＦｏｘＯ１分布在ｊ３细胞的胞浆中，ＮＫＸ６．１分布　在胞核内；糖尿病组ＦｏｘＯ１逐渐从胞浆中消失，　ＮＫＸ６．１由胞核内逐渐转移至胞浆中，两种转录因子　的表达均明显下降，且Ｊ３细胞不再具有胰岛素分泌　功能。ＦｏｘＯ１的减少和ＮＫＸ６．１由胞核转至胞浆中　体现了Ｊ３细胞去分化的特征。　ＭＡＦＡ是一种具有亮氨酸拉链结构的转录因　子，是巨噬细胞激活因子（ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ　ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ　｛ａｃｔｏｒ，ＭａＤ家族一员，可调控胰岛素的合成、分泌和　糖代谢等相关基因的表达，对维持成年胰腺结构和　功能稳定发挥着重要作用Ｌ２　，并且ＭＡＦＡ是唯一能　将内分泌祖细胞分化成８细胞的激活因子　。　Ｔａｌｃｈａｉ等　］发现胰岛８细胞发生去分化与转录因子　ＭＡＦＡ的减少有一定相关性。发生去分化的Ｊ３细胞　中神经元素３（Ｎｇｎ３）、Ｓｏｘ一９、八聚体结合转录因子　４（Ｏｃｔ一４）、Ｌ—Ｍｙｃ等多潜能标志物的前体细胞表达　增加的同时，ｐ细胞中ＭＡＦＡ等标志物表达减少。　Ｔ２ＤＭ是一种以慢性高血糖为主要特征的代谢　性疾病，胰岛８细胞分泌的胰岛素和ａ细胞分泌的胰　高血糖素是调节血糖的主要激素。当机体处于高血　糖时胰高血糖素的分泌将减少，胰岛素的分泌增加；　反之，当机体低血糖时，胰高血糖素分泌增加，胰岛　素的分泌受到抑制。ａ细胞和』３细胞功能异常均可　导致血糖水平的异常。正常情况下两者处于平衡使　机体血糖处于稳态　。之前动物研究发现，去分化　后的胰岛８细胞可转化为具有多项分化潜能的内分　泌前体细胞或分化成其他类型的胰岛细胞如ａ、６及　ＰＰ细胞　］，从而导致体内胰岛素分泌减少及胰高血　糖素分泌增加，最终导致血糖升高。随后Ｃｉｎｔｉ等口。。　又对来自１５例Ｔ２ＤＭ患者和１５例非糖尿病器官捐　赠者的胰腺组织开展了相关研究，结果发现，在　Ｔ２ＤＭ患者胰腺组织中ＡＬＤＨ１Ａ３为对照组的３　倍，ＡＩ　ＤＨ１Ａ３是胰岛ｌ３细胞前体细胞标志物，大量　存在于人类胚胎期的胰腺中ｌ＿２　，Ｔ２ＤＭ患者胰腺组　织中ＡＬＤＨＩＡ３明显增多，再次肯定了胰岛ｌ３细胞　发生了去分化。Ｃｉｎｔｉ等　。＝将胰腺组织中突触素　（ｓｙｎａｐｔｏｐｈｙｓｉｎ，Ｓｙｎ）表达阳性，而胰岛素（ｉｎｓｕｌｉｎ）、　胰高血糖素（ｇｌｕｃａｇｏｎ，Ｇｃｇ）、胰多肽（ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ　ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅ，ＰＰ）、生长抑素（ｓｏｍａｔｏｓｔａｔｉｎ，Ｓｓｎ）和　胃饥饿素（Ｇｈｒｅｌｉｎ）等表达阴性的细胞定义为去分化　细胞。结果显示，Ｔ２ＤＭ患者胰岛内分泌细胞的数　量与对照组没有明显差异，但是Ｔ２ＤＭ组胰岛素阳　性细胞减少了３２　，胰高血糖素阳性细胞增加了　６８　，Ｓｙｎ与胰岛素双阳性细胞的数量减少了２６　，　而Ｓｙｎ阳性同时Ｇｃｇ／Ｓｓｎ／ＰＰ阳性细胞的数量增加　了３６　，总之去分化细胞的数量增加了６１　。１２　的胰高血糖素阳性细胞胞浆中存在Ｊ３细胞特定的转　录因子ＦｏｘＯ１。由此可见，糖尿病患者血糖升高的　原因之一是Ｇ细胞发生去分化后一部分再分化为ａ　细胞。为了验证此推论，Ｃｉｎｔｉ等『２叩收集了更多的样　本数，发现Ｔ２ＤＭ组中ａ细胞特定的转录因子　ＡＲＸｌ２。　和Ｊ３细胞特定的转录因子ＦｏｘＯ１同时存在　于１５　的胰高血糖素阳性细胞，是对照组的７倍，但　这些细胞中的ＦｏｘＯ１没有活性，从而可以肯定一部　《临床荟萃》２０１７年６月５日第３２卷第６期Ｃｌｉｎｉｃａｌ　Ｆｏｃｕｓ，Ｊｕｎｅ　５，２０１７，Ｖｏｌ　３２，Ｎｏ．６　分ｔ３细胞丧失了ＦｏｘＯ１的功能，并转化为ａ细胞分　的内分泌功能，还有待探究。　泌胰高血糖素，这一结果可以解释在Ｔ２ＤＭ初期会　４小结　伴有空腹或餐后胰高血糖素水平的相对或绝对升　ｐ细胞的去分化是引起胰岛ｐ细胞功能衰竭的　主要原因，其与Ｊ３细胞转录因子的调控密切相关。　Ｔ２ＤＭ患者胰岛Ｊ３细胞去分化明显增加，且去分化　程度越高胰岛素分泌功能下降越明显。阻止胰岛Ｊ３　细胞功能进行性下降和恢复口细胞功能是一切研究　的目的，预防ｐ细胞去分化和逆转已经去分化的ｐ细　高［２　。还观察到有７．５　的Ｓｓｎ阳性细胞胞浆中含　有ＮＫＸ６．１，从而推测一部分ｔ３细胞转化为分泌Ｓｓｎ　的细胞。通过线性回归分析发现，单个胰岛葡萄糖　诱导的胰岛素分泌功能与去分化评分呈负相关，说　明胰岛ｔ３细胞去分化程度越高，胰岛素分泌功能下　降越明显。　３　ｐ细胞功能有无逆转的可能？　虽然去分化的Ｊ３细胞具有转化或分化的特性，　但并未有退行性改变及凋亡，因此去分化的ｔ３细胞　能否逆分化并重新具有内分泌功能成为研究热点。　一些学者认为Ｔ２ＤＭ高血糖状态是由于胰岛Ｂ细胞　超负荷分泌导致Ｂ细胞“筋疲力尽”所致，可以通过　外源胰岛素治疗让Ｊ３细胞得到充分“休息”来恢复　细胞功能Ｌ２。　。在高血糖的压力下，胰岛ｔ３细胞并　没有死亡，只是短暂的失去了功能，在驱除高糖毒性　后，ｔ３细胞可以在很大程度上得到恢复。由此Ｗａｎｇ　等［３。。提出Ｂ细胞去分化有可能是可逆的，其极有可　能是在各种应激作用下的一种应对方式，在应用胰　岛素治疗后去分化的ｌ３细胞可逆分化，并重新具有　内分泌功能。随后Ｗａｎｇ等将Ｋ—ＧＯＦ糖尿病小鼠　动物模型分为未治疗组和胰岛素治疗组，发现未经　治疗的Ｋ—ＧＯＦ糖尿病小鼠胰腺组织中Ｊ３细胞构架　破坏明显，胰岛素分泌明显减少；而经胰岛素治疗的　Ｋ—ＧＯＦ糖尿病小鼠Ｊ３细胞功能可逐渐恢复，胰岛素　分泌量较前明显增多。在应用胰岛素之前糖尿病小　鼠胰高糖素免疫反应阳性区域明显增加，血浆胰高　血糖素水平升高；但经过胰岛素治疗后胰高血糖素　得到大幅度逆转，分泌胰岛素量增加而且磺脲类药　物的疗效也明显增强，在应用胰岛素之前被标记为　去分化的细胞也恢复正常。研究还发现通过胰岛素　治疗逆分化的Ｇ细胞与去分化的８细胞具有相同的　基因，这更有力地证明了逆分化的０细胞来源于之　前去分化的Ｂ细胞，而不是胰腺导管和腺泡细胞。　这也可以解释为什么初发Ｔ２ＤＭ通过短期胰岛素强　化治疗，可以解除高糖毒性，快速恢复胰岛Ｂ细胞功　能，从而达到糖尿病缓解＿３　。引。　目前也有研究表明口服降糖药例如瑞格列奈或　瑞格列奈联合二甲双胍等在Ｔ２ＤＭ诊断初期可获得　与胰岛素相似的强化降糖作用　引。但口服降糖药物　是否也可将去分化的Ｂ细胞逆分化，使其恢复原有　胞可作为治疗靶点开发新型抗糖尿病药物。　参考文献：　Ｅｌｉ吴孟水，宁翠利，刘宽芝．ｉ２１服降糖药物：您用对了吗？［Ｊ］．临　床荟萃，２０１６，３１（８）：９１２，９１８．　Ｅ２］Ｇｕａｒｉｇｕａｔａ　Ｌ．Ｇｌｏｂａｌ　ｅｓｔｉｍａｔｅｓ　ｏｆ　ｄｉａｂｅｔｅｓ　ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ　ｆｏｒ　２０１３　ａｎｄ　ｐｒｏｊｅｃｔｉｏｎｓ　ｆｏｒ　２０３５［Ｊ］．Ｄｉａｂｅｔｅｓ　Ｒｅｓ　Ｃｌｉｎ　Ｐｒａｃｔ，２０１４，　１０３（２）：１３７－１４９．　［３］ＵＫ　Ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ　Ｄｉａｂｅｔｅｓ　Ｓｔｕｄｙ（ＵＫＰＤＳ）Ｇｒｏｕｐ．Ｅｆｆｅｃｔ　ｏｆ　ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ　ｂｌｏｏｄ—ｇｌｕｃｏｓｅ　ｃｏｎｔｒｏｌ　ｗｉｔｈ　ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ　ｏｎ　ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ　ｉｎ　ｏｖｅｒｗｅｉｇｈｔ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｔｙｐｅ　２　ｄｉａｂｅｔｅｓ（　ＵＫＰＤＳ　３　４）［Ｊ］．Ｌａｎｃｅｔ，１９９８，３５２（９１３１）：８５４—８６５．　［４３　Ｒｈｏｄｅｓ　ＣＪ．Ｔｙｐｅ　２　ｄｉａｂｅｔｅｓ　ａ　ｍａｔｔｅｒ　ｏｆ　ｂｅｔａ　ｃｅｌｌ　ｌｉｆｅ　ａｎｄ　ｄｅａｔｈ　［Ｊ］．Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００５，３０７（５７Ｏ８）：３８０—３８４．　Ｅ５］Ｂｕｔｌｅｒ　ＰＣ，Ｍｅｉｅｒ　ＪＪ，Ｂｕｔｌｅｒ　ＡＥ，Ｂｈｕｓｈａｎ　Ａ．Ｔｈｅ　ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｂｅｔａ　ｃｅｌｌｓ　ｉｎ　ｎｏｒｍａｌ　ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，ｉｎ　ｄｉｓｅａｓｅ　ａｎｄ　ｆｏｒ　ｔｈｅｒａｐｙ　［Ｊ］．Ｎａｔ　Ｃｌｉｎ　Ｐｒａｃｔ　Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ　Ｍｅｔａｂ，２００７，３（１１）：７５８—　７６８．　［６］Ｔａｌｃｈａｉ　Ｃ，Ｘｕａｎ　Ｓ，Ｌｉｎ　ＨＶ，Ｓｕｓｓｅｌ　Ｌ．Ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ　ｂｅｔａ　ｃｅｌｌ　ｄｅｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ　ａｓ　ａ　ｍｅｃｈａｎｉｓｍ　ｏｆ　ｄｉａｂｅｔｉｃ　ｂｅｔａ　ｃｅｌｌ　ｆａｉｌｕｒｅ　［Ｊ］．Ｃｅｌｌ，２０１２，１５０（６）：１２２３—１２３４．　［７］Ｔａｙｌｏｒ　ＢＬ，Ｌｉｕ　ＦＦ，Ｓａｎｄｅｒ　Ｍ．ＮＫＸ６．１　ｉｓ　ｅｓｓｅｎｔｉａｌ　ｆｏｒ　ｍａｉｎｔａｉｎｉｎｇ　ｔｈｅ　ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ　ｓｔａｔｅ　ｏｆ　ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ　１３ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．Ｃｅｌｌ　Ｒｅｐ，２０１３，４（６）：１２６２—１２７５．　Ｅｓ］Ｇｕｏ　Ｓ，Ｄａｉ　ｃ，Ｇｕｏ　Ｍ，ｅｔ　ａ１．Ｉｎａｃｔｉｖａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｓｐｅｃｉｆｉｃ　８　ｃｅｌｌ　ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ　ｆａｃｔｏｒｓ　ｉｎ　ｔｙｐｅ　２　ｄｉａｂｅｔｅｓ［Ｊ］．Ｊ　Ｃｌｉｎ　Ｉｎｖｅｓｔ，２０１３，　１２３（８）：３３０５—３３１６．　［９］Ｄａｉｔｏｋｕ　Ｈ，Ｓａｋａｍａｋｉ　Ｊ，Ｆｕｋａｍｉｚｕ　Ａ．Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ　ｏｆ　ＦｏｘＯ　ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ　ｆａｃｔｏｒｓ　ｂｙ　ａｃｅｔｙｌａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｐｒｏｔｅｉｎ－ｐｒｏｔｅｉｎ　ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ［Ｊ］．Ｂｉｏｃｈｉｍ　Ｂｉｏｐｈｙｓ　Ａｃｔａ，２０１１，１８１３（１１）：　１９５４－１９６０．　［１０］Ｅｉｊｋｅｌｅｎｂｏｏｍ　Ａ，　Ｂｕｒｇｅｒｉｎｇ　ＢＭ．　ＦＯＸＯｓ：　ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ　ｉｎｔｅｇｒａｔｏｒｓ　ｆｏｒ　ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ　ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ［Ｊ］．Ｎａｔ　Ｒｅｖ　Ｍｏｌ　Ｃｔｌｌ　Ｂｉｏｌ，２０１３，１４（２）：８３—９７．　［１１］Ｋｉｔａｍｕｒａ　ＹＩ，Ｋｉｔａｍｕｒａ　Ｔ，Ｋｒｕｓｅ　ｊｐ，ｅｔ　ａ１．ＦｏｘＯ１　ｐｒｏｔｅｃｔｓ　ａｇａｉｎｓｔ　ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ　ｂｅｔａ　ｃｅｌｌ　ｆａｉｌｕｒｅ　ｔｈｒｏｕｇｈ　ＮｅｕｒｏＤ　ａｎｄ　ＭａｆＡ　ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｃｅｌｌ　Ｍｅｔａｂ，２００５，２（３）：１５３—１６３．　［１２］　徐敏，王威．ＦＯＸＯ１因子与８细胞功能障碍关系研究进展［Ｊ］．　中国基层医药，２０１５，２２（１２）：１９０４—１９０５．　［１３］黄宁，李文佳，安利国．ＦｏｘＯ１的功能及其与人类疾病的关系　［Ｊ］．生命科学，２０１２，２４（４）：３３４—３３９．　［１４］陈锦文，王卓飞，铁璐．转录因子Ｆｏｘ０１在糖尿病中的作用研　・　５４４　・　《临床荟萃》２０１７年６月５日第３２卷第６期ｎｉＣｌｉｃａｌ　Ｆ　！　，　，　！！　！　！　．　究［Ｊ］．生理科学进展，２０１４，４５（１）：５５—６Ｏ．　［１５］Ｂｕｔｅａｕ　Ｊ，Ａｃｃｉｌｉ　Ｄ．Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ￣ｔ—ｃｅｌｌ　ｆｕｎｃｔｉｏｎ　ｂｙ　ｔｈｅ　ｆｏｒｋｈｅａｄ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ＦｏｘＯ１＿Ｊ］．Ｄｉａｂｅｔｅｓ　Ｏｂｅｓ　Ｍｅｔｅｂ，２００７，９　（Ｓｕｐｐｌ　２）：１４０一Ｉ４６．　ａｃｏｍａｎｔｏｎｉｏ　ＣＡ，ｅｔ　ａ１．Ａｌｄｅｈｙｄｅ　［２５１　Ｍａｒｃａｔｏ　Ｐ，Ｄｅａｎ　ＣＡ，Ｇｉｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ：ｉｔｓ　ｒｏｌｅ　ａｓ　ａ　ｃａｎｃｅｒ　ｓｔｅｍ　ｃｅｌｌ　ｍａｒｋｅｒ　ｃｏｍｅｓ　ｄｏｗｎｔｏｔｈｅ　ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｓｏｆｏｒｍ［Ｊ］．Ｃｅｌｌ　Ｃｙｃｌｅ，２０Ｉ１，１０（９）：１３７８—　１３８４．　［１６］邢小娟，效梅，丹慧国．胰岛发育相关的转录因子［Ｊ］．中国细胞　生物学学报，２０１３，３５（６）：８５２—８５６．　ｊｋｅｒ　ＨＳ，Ｒａｖｅｌｌｉ　ＲＢ，Ｍｏｍｍａａｓ—Ｋｉｅｎｈｕｉｓ　ＡＭ，ｅｔ　ａ１．　［２６］　ＳｐｉＣｏｎｖｅｒｓｉｏｎ　ｏｆ　ｍａｔｕｒｅ　ｈｕｍａｎ　８一ｃｅｌｌｓ　ｉｎｔｏ　ｇｌｕｃａｇｏｎ—ｐｒｏｄｕｃｉｎｇ　［１７］Ｔａｙｌｏｒ　ＢＩ　，Ｌｉｕ　ＦＦ，Ｓａｎｄｅｒ　Ｍ．ＮＫＸ６．１　ｉｓ　ｅｓｓｅｎｔｉａｌ　ｆｏｒ　ｍａｉｎｔａｉｎｉｎｇ　ｔｈｅ　ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ　ｓｔａｔｅ　ｏｆ　ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ　８　ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．Ｃｅｌｌ　Ｒｅｐ，２０１３，４（６）：１２６２—１２７５．　ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．Ｄｉａｂｅｔｅｓ，２０１３，６２（７）：２４７卜２４８０．　ｎｇ　ＢＥ，Ｆｏｌｅｙ　ＪＥ．Ａｈｒｅｎ　Ｂ．ａｃｅｌｌ　ｆｕｎｃｔｉｏｎ　ｉｎ　ｈｅａｌｔｈ　ａｎｄ　［２７］　Ｄｕｎｎｉｄｉｓｅａｓｅ：ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ　ｏｆ　ｇｌｕｃａｇｏｎ—ｌｉｋｅ　ｐｅｐｔｉｄｅ．１［Ｊ］．Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ，　２００５，４８（９）：ｌ７００—１７１３．　［１８］Ｓａｎｄｅｒ　Ｍ，Ｓｕｓｓｅｌ　Ｌ，Ｃｏｎｎｅｒｓ　Ｊ，ｅｔ　ａ１．Ｈｏｍｅｏｂｏｘ　ｇｅｎｅ　ＮＫＸ６．１　ｌｉｅｓ　ｄｏｗｎｓｔｒｅａｍ　ｏｆ　Ｎｋｘ２．２　ｉｎ　ｔｈｅ　ｍａｊｏｒ　ｐａｔｈｗａｙ　ｏｆ　ｂｅｔａ—ｃｅｌｌ　ｖａｒｓｓｏｎ　Ｍ，Ｓｕｎｄｋｖｉｓｔ　Ｇ，Ｌａｇｅｒ　Ｉ，ｅｔ　ａ１．Ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｆ　ｉｎｓｕｌｉｎ　［２８］　Ａｌｖｓ．ｇｌｉｂｅｎｃｌａｍｉｄｅ　ｉｎ　ｒｅｃｅｎｔｌｙ　ｄｉａｇｎｏｓｅｄ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｔｙｐｅ　２　ｆｏｒｍａｔｉｏｎ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｐａｎｃｒｅａｓ［Ｊ］．Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，２０００，１２７（２４）：　５５３３—５５４０．　ｄｉａｂｅｔｅｓ：ａ　４－ｙｅａｒ　ｆｏｌｌｏｗ—ｕｐ［Ｊ］．Ｄｉａｂｅｔｅｓ　Ｏｂｅｓ　Ｍｅｔａｂ，２００８，　１０（６）：４２１—４２９．　［１９］Ｄｏｙｌｅ　ＭＪ，１　ｏｏｍｉｓ　ＺＩ　，Ｓｕｓｓｅｌ　１　．Ｎｋｘ２．２－ｒｅｐｒｅｓｓｏｒ　ａｃｔｉｖｉｔｙ　ｉｓ　ｓｕｆｆｉｃｉｅｎｔ　ｔｏ　ｓｐｅｃｉｆｙ｛ａｌｐｈａ｝一ｃｅｌｌｓ　ａｎｄ　ａ　ｓｍａｌｌ　ｎｕｍｂｅｒ　ｏｆ　［２９］　李玉坤．正确认识胰岛素［Ｊ］．临床荟萃，２０１６，３１（５）：５６６　５６８．　（ｂｅｔａ｝一ｃｅｌｌｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ　ｉｓｌｅｔ［Ｊ］．Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，２００７，１３４　（３）：５ｌ５－５２３．　ｃｈｏｌｓ　ＣＧ，ｅｔ　ａ１．Ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ　８～ｃｅｌｌ　［３Ｏ］　Ｗａｎｇ　Ｚ，Ｙｏｒｋ　ＮＷ，Ｎｉｄｅｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ　ｉｎ　ｄｉａｂｅｔｅｓ　ａｎｄ　ｒｅ～ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ　ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ　［２ｏ］Ｃｉｎｔｉ　Ｆ，Ｂｏｕｃｈｉ　Ｒ，Ｋｉｍ—Ｍｕｌｌｅｒ　ＪＹ，ｅｔ　ａ１．Ｅｖｉｄｅｎｃｅ　ｏｆ　ｂｅｔａ—ｃｅｌｌ　ｄｅｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ　ｉｎ　ｈｕｍａｎ　ｔｙｐｅ　２　ｄｉａｂｅｔｅｓ［Ｊ］．Ｊ　Ｃｌｉｎ　Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ　Ｍｅｔａｂ，２０１６，１０１（３）：１０４４—１０５４．　ｉｎｓｕｌｉｎ　ｔｈｅｒａｐｙ［Ｊ￣．Ｃｅｌｌ　Ｍｅｔａｂ，２０１４，１９（５）：８７２—８８２．　［３１］　ＩＡ　Ｙ，Ｘｕ　Ｗ，Ｌｉａｏ　Ｚ，ｅｔ　ａ１．Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ　ｏｆ　ｌｏｎｇ—ｔｅｒｍ　ｇｌｙｅｅｍｉｃ　ｃｏｎｔｒｏｌ　ｉｎ　ｎｅｗｌｙ　ｄｉａｇｎｏｓｅｄ　ｔｙｐｅ　２　ｄｉａｂｅｔｉｃ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｉｓ　ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ　２２１］Ｌａｚｏ—ｄｅ—ｌａ—Ｖｅｇａ—Ｍｏｎｒｏｙ　ＭＩ　，　Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ—Ｍｅｊｉａ　Ｃ．　Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ　ｆａｃｔｏｒｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　ａｄｕｌｔ　ｂｅｔａ　ｃｅｌｌ［Ｊ］．Ｒｅｖ　Ｉｎｖｅｓｔ　Ｃｌｉｎ，　２００９，６１（５）：４２８—４４６．　ｗｉｔｈ　ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ　ｏｆ　ｔ３－ｃｅｌｌ　ｆｕｎｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｄｉａｂｅｔｅｓ　Ｃａｒｅ，２００４，２７　（１１）：２５９７－２６０２．　［２２］杜少斐，袁慧娟．ＰＤＸ１、ＭａｆＡ、Ｎｇｎ３及其联合作用的研究进　展［Ｊ］．中国实用医刊，２０１４，４１（１１）：８７—８８．　［２３］　赵勇，王道荣，汤东，等．ＭａｆＡ基因治疗糖尿病的研究进展　［Ｊ］．中国现代普通外科进展，２００９，３５（６）：８５２—８５６．　［２４］Ｑｕｅｓａｄａ　Ｉ，Ｔｕｄｕｒｉ　Ｅ，Ｒｉｐｏｌｌ　Ｃ，ｅｔ　ａ１．Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｐａｎｃｒｅａｔｉｃａ—ｃｅｌｌ　ａｎｄ　ｇｌｕｃａｇｏｎ　ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ：ｒｏｌｅ　ｉｎ　ｇｌｕｃｏｓｅ　ａｍｅｒ　ＣＫ，Ｚｊｏｍａｎ　Ｂ，Ｒｅｌｎａｋａｒａｎ　Ｒ．Ｓｈｏｒｔ—ｔｅｒｍ　ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ　［３２］　Ｋｒｉｎｓｕｌｉｎ　ｔｈｅｒａｐｙ　ｉｎ　ｔｙｐｅ　２　ｄｉａｂｅｔｅｓ　ｍｅｌｌｉｔｕｓ：ａ　ｓｖｓｔｅｍａｔｉｃ　ｒｅｖｉｅｗ　ａｎｄ　ｍｅｔａ—ａｎａｌｙｓｉｓ￣Ｊ］．Ｌａｎｃｅｔ　Ｄｉａｂｅｔｅｓ　Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ，２０１３，ｌ（１）：　２８－３４．　［３３１　石勇铨．能否用口服降糖药进行强化［Ｊ］．糖尿病天地（临床），　２Ｏ１５，９（６）：３２９－３３１．　ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ　ａｎｄ　ｄｉａｂｅｔｅｓ［Ｊ］．Ｊ　Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ，２００８，１９９：５－１９．　收稿日期：２０１６—１１　１６编辑：张卫国　（上接第５４０页）　［３１］Ｓａｌｍｅａｎ　ＹＡ，Ｓｅｇａｌ　ＭＳ，Ｌａｎｇｋａｍｐ—Ｈｅｎｋｅｎ　Ｂ，ｅｔ　ａ１．Ｆｏｏｄｓ　ｗｉｔｈ　ａｄｄｅｄ　ｆｉｂｅｒ　ｌｏｗｅｒ　ｓｅｒｕｍ　ｃｒｅａｔｉｎｉｎｅ　ｌｅｖｅｌｓ　ｉｎ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ａｍｅｌｉｏｒａｔｉｏｎ　ｏｆ　ａｚｏｔｅｍｉａ　ｉｎ　５／６ｔｈ　ｎｅｐｈｒｅｃｔｏｍｉｚｅｄ　Ｓｐｒａｇｕｅ　Ｄａｗｌｅｙ　ｒａｔｓ．［Ｊ］．Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ　Ｗｏｒｌｄ　Ｊｏｕｒｎａｌ，２００５，２４（５）：６５２—　６６Ｏ．　ｃｈｒｏｎｉｃ　ｋｉｄｎｅｙ　ｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．Ｊ　Ｒｅｎ　Ｎｕｔｒ，２０１３，２３（２）：ｅ２９一　ｅ３２．　［３５］　贺丽娟，蒋哲峰，蒋云生，等．乳酸菌对肠粘膜通透性及中小　分子尿毒素清除的影响［Ｊ］．中国血液净化，２００８，７（２）：７８　８０．　ｒａｎｄａ　Ａｌａｔｒｉｓｔｅ　ＰＶ，Ｕｒｂｉｎａ　Ａｒｒｏｎｔｅ　Ｒ，Ｇｍｅｚ　Ｅｓｐｉｎｏｓａ　［３２］　ＭｉＣＯ，ｅｔ　ａ１．Ｅｆｆｅｃｔ　ｏｆ　ｐｒｏｂｉｏｔｉｃｓ　ｏｎ　ｈｕｍａｎ　ｂｌｏｏｄ　ｕｒｅａ　ｌｅｖｅｌｓ　ｉｎ　［３６］　蒋红利，魏萌，刘华，等．益生菌对尿毒症大鼠肠道紧密连接　和免疫功能调控的影响［Ｊ］．临床医学研究与实践，２０１６，１　（２）：ｌ一４．　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｃｈｒｏｎｉｃ　ｒｅｎａｌ　ｆａｉｌｕｒｅ［Ｊ］．Ｎｕｔｒ　Ｈｏｓｐ，２０１４，２９　（３）：５８２—５９０．　［３３］　Ｒａｎｇａｎａｔｈａｎ　Ｎ，Ｒａｎｇａｎａｔｈａｎ　Ｐ，Ｆｒｉｅｄｍａｎ　ＥＡ，ｅｔ　ａ１．Ｐｉｌｏｔ　ｓｔｕｄｙ　ｏｆ　ｐｒｏｂｉｏｔｉｃ　ｄｉｅｔａｒｙ　ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎ　ｆｏｒ　ｐｒｏｍｏｔｉｎｇ　ｈｅａｌｔｈｙ　ｋｉｄｎｅｙ　ｆｕｎｃｔｉｏｎ　ｉｎ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｃｈｒｏｎｉｃ　ｋｉｄｎｅｙ　ｄｉｓｅａｓｅ　［３７］　Ｗａｎｇ　ＩＫ，Ｌａｉ　ＨＣ，Ｙｕ　ＣＪ，ｅｔ　ａ１．Ｒｅａｌ—ｔｉｍｅ　ＰＣＲ　ａｎａｌｙｓｉｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ　ｍｉｃｒｏｂｉｏｔａｓ　ｉｎ　ｐｅｒｉｔｏｎｅａｌ　ｄｉａｌｙｓｉｓ　ｐａｔｉｅｎｔｓ［Ｊ］．　Ａｐｐｌ　Ｅｎｖｉｒｏｎ　Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ，２０１２，７８（４）：１１０７—１１ｌ２．　［Ｊ］．Ａｄｖ　Ｔｈｅｒ，２０１０，２７（９）：６３４—６４７．　［３４］　Ｒａｎｇａｎａｔｈａｎ　Ｎ，Ｐａｔｅｌ　Ｂ，Ｒａｎｇａｎａｔｈａｎ　Ｐ，ｅｔ　ａ１．Ｐｒｏｂｉｏｔｉｃ　收稿日期：２０１７－０３—２１编辑：王秋红