替吉奥联合奥沙利铂治疗晚期及复发性胃癌的临床观察

西部医学2010年12月第22卷第12期 MedJWestChina,December2010,Vol.22,No.12

替吉奥联合奥沙利铂治疗晚期及复发性胃癌的临床观察

张 军,李林均,王亚萍,余建云,姜立东

(湖北医药学院附属人民医院肿瘤科,湖北十堰442000)

=摘要> 目的 观察替吉奥胶囊(S-1)联合奥沙利铂治疗晚期及复发性胃癌的近期疗效和毒副反应。方法 晚期及复发性胃癌26例,奥沙利铂130mg/m2+5%葡萄糖注射液500ml持续静脉滴注3小时,第1天;替吉奥胶囊(S-1)40mg/m2,早晚饭后1日2次,口服化疗,第1~14天,服用14天后停药7天。每21天为1个周期,连用2周后评价疗效和毒副反应。结果 26例均可评价,其中3例达到完全缓解(CR),10例达部分缓解(PR),8达稳定(SD),5例进展(PD),总有效率(CR+PR)5010%,临床受益率为8017%。主要毒副反应为胃肠道反应、白细胞减少和周围神经毒性,均较轻,未影响治疗。结论 替吉奥胶囊联合奥沙利铂化疗治疗晚期及复发性胃癌的近期疗效较好,毒副反应可以耐受,值得临床进一步研究应用。

=关键词> 胃癌; 替吉奥; 奥沙利铂; 联合化疗

=中图分类号> R73512 =文献标识码> A =文章编号> 1672-3511(2010)12-2228-03

Clinicalstudyofadvancedormetastaticgastriccancerpatientstreated

withS-1combinedwithoxaliplatin

ZHANGJun,LILin-jun,WANGYa-ping,etal

(DepartmentofOncology,RenminHospital,HubeiMedicalUniversity,Shiyan442000,Hubei)

=Abstract> Objective ToevaluatetheefficacyandtoxicityofthecombinationofS-1andoxaliplatininthetreat-mentofpatientswithadvancedormetastaticgastriccarcinoma.Methods 26patientswithadvancedormetastaticgastriccarcinomaweretreatedwithS-1andoxaliplatin.Theefficacyandtoxicitywereevaluated.Results

Therewere3patients

withachievedcompleteresponse(CR),10patientswithpartialresponse(PR),8patientswithstabledisease(SD)and5patientswithprogressiondisease(PD).Theoverallresponseratewas50.0%(13/26).Theclinicalbeneficialresponsewas8017%(21/26).Themajortoxicityincludednausea,vomiting,leucopeniaandneurosensory.Conclusion Thereg-imenofS-1andoxaliplatiniseffectiveontreatmentofpatientswithadvancedormetastaticgastriccarcinomaandthetox-icityismildandtolerable.

=Keywords> Gastriccarcinoma; S-1; Oxaliplatin ;Combinedchemotherapy

胃癌首选的治疗手段是手术切除,但由于胃癌一般起病隐匿,症状不典型,其早期诊断率较低。在确

诊时,约50%的胃癌患者肿瘤已无法切除,发生局部进展或转移,丧失了手术切除机会。由于胃癌对化疗相对敏感,全身化疗是晚期及复发性胃癌主要治疗手段之一。但迄今为止,晚期胃癌仍缺乏所谓的\"金标准\"化疗方案。如何合理的联合应用化疗药物,使其发挥最大疗效并尽可能减少其不良反应是目前研究的热点。我科从2009年1月至2010年3月采用替吉奥胶囊联合奥沙利铂组成的化疗方案治疗晚期及复发性胃癌,取得了一定的疗效,现报告如下。1 资料与方法

1.1 临床资料 2009年1月~2010年3月我科收治的26例晚期及复发性胃癌患者,所有病例均有病理[1]

组织学和细胞学检查确诊,并有客观可评价的指标。其中男性15例,女性11例,年龄28~66岁,平均年龄4718岁。病理类型如下:低分化腺癌10例,乳头状腺癌3例,未分化腺癌2例,粘液腺癌3例,管状腺癌5例,印戒细胞癌2例,鳞癌1例。化疗前均查肝肾功能、血常规、心电图、凝血功能基本正常,并作上腹部CT平扫和增强检查。与患者及家属谈话充分获得知情同意,签署化疗知情同意书。所有患者均符合以下标准:¹有病理组织学诊断。ºECOG评分在0~1分,预计生存期\\4个月。»有明确的观察指标,可经CT或MRI检测病灶大小结果。¼既往未接受过化疗或复治者既往未用过奥沙利铂及口服氟尿嘧啶类药物,距末次化疗时间间隔超过4周½骨髓储备和肝肾功能正常。¾没有第二原发肿瘤。西部医学2010年12月第22卷第12期 MedJWestChina,December2010,Vol.22,No.12

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1.2 化疗方法 每例患者在化疗前后分别查血常规、肝肾功能、CEA,彩超和CT等测量病变大小,化疗方法为:奥沙利铂(L-OHP,商品名称艾恒;江苏连云港恒瑞医药股份有限公司生产)130mg/m+5%葡萄糖注射液500ml持续静脉滴注3小时,第1天;替吉奥胶囊(S-1,商品名称维康达;山东鲁南制药集团山东新时代药业有限公司生产)40mg/m2,早晚饭后1日2次,口服化疗,第1~14天,服用14天后停药7天。化疗期间均使用5-HT3受体拮抗剂及地塞米松预防止吐,并行护肝、护胃对症处理,予维生素B1、维生素B12片剂口服预防及治疗奥沙利铂引起的神经毒性损伤。应用奥沙利铂期间嘱咐患者注意保暖,忌生冷饮食,避免不良刺激。必要时给予重组人粒细胞集落刺激因子、促红细胞生成素或白介素-11等治疗。每3周为一周期,每例患者至少完成2个周期后评价疗效。有效者化疗4个周期以上。化疗期间动态监测血常规每周2次,复查肝肾功电解质每周1次。

1.3 疗效及毒性反应评价标准 所有可测量病灶均有化疗前的基线测量,以后每2个周期进行影像学检查测量。近期疗效按实体瘤客观疗效评价标准,分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)和进展(PD)。有效率(RR)为CR+PR,临床受益率为CR+PR+SD。毒副反应按照WHO抗癌药物急性与亚急性毒副反应表现及分度标准评价,分为0-IV度。随访时间从化疗结束始到死亡、失访或随访结束。疾病进展时间(TTP)为本方案化疗开始起,至出现疾病进展的时间。中位生存时间(MST)为治疗开始至死亡的时间。

1.4 统计学方法 应用SPSS1310统计软件进行分析,计量资料用󰀁x?s表示,组间比较采用t检验,计数资料采用V检验。P[0105为差异有统计学意义。2 结果

2.1 近期疗效 每例患者完成2~4周期化疗后评价。26例均可评价,其中3例达到CR,10例达PR,8例SD,5例PD,有效率(CR+PR)5010%,临床受益率为8017%。至2010年3月,中位疾病进展时间(TTP)为911个月,中位生存期(MST)为1113个月。2.2 毒副反应 主要表现为胃肠道反应、血液毒性、外周神经毒性及口腔黏膜炎,且均为I-II度,不影响治疗,详见表1。骨髓抑制较常见,其中白细胞减低发生率为6115%;胃肠道反应(恶心、呕吐)发生率为3814%;外周神经毒性发生率为5318%,表现为肢端感觉异常,遇冷加重一般可自行恢复。全组无1例患者因不能耐受不良反应而终止治疗,全组无治疗相关性死亡者。2

[2][2]

2

表1 替吉奥联合奥沙利铂治疗晚期及复发性胃癌的毒副反应

Table1 Drugreaction

AdverseEventsLeukopeniaAnemia

ThrombocytopeniaAbnormalliverfunctionAnorexiaNausea/vomittingDiarrheaOralmucositisPeripheralneuropathy

Numberofcases

1510856103414

Incidence(@10-2)

61.538.430.719.223.138.411.525.353.8

3 讨论

在我国,胃癌的发病率和死亡率高居各种恶性肿瘤之首[3]。我国目前每年新发胃癌患者超过40万人,因胃癌死亡患者30万人,患病率和死亡率超过世界平均水平的两倍,占所有恶性肿瘤死亡的23124%,男女比约为3B1;同时,目前仍然呈上升趋势,且有年轻化趋向。由于胃癌早期症状多较轻,且不典型,也无体征,故常常因不容易被发现而被忽略。通常发现胃癌时,大多已属中晚期,失去手术切除治愈的机会。由于胃癌对化疗较敏感,全身化学治疗成为胃癌综合治疗的主要手段之一。与最佳支持治疗相比,规范化疗可以缓解患者的临床症状,延长生存期,并提高生活质量,中位存活可达715~l2个月[4]。目前胃癌化疗方案尚无所谓的/金标准0。但近年来新药的发现和新的联合化疗方案的应用,使晚期胃癌的客观缓解率大多已超过40%[5]。

多年以来,氟尿嘧啶一直是治疗消化道恶性肿瘤的核心药物之一,但由于其半衰期短,从而影响其抗肿瘤效果。在临床使用过程中,通常采用缓慢静脉滴注以延长其作用时间,使其实际运用过程中受到了一定影响。替吉奥胶囊(S-1)是第三代氟脲嘧啶衍生物口服抗癌剂,是由替加氟(FT)和2种生化修饰剂:吉莫斯特(CDHP)及奥替拉西钾(OXO)以1B014B1的摩尔比组成,其中,FT是5-氟尿嘧啶(5-Fu)的前体药物,口服吸收经肝脏微粒体的细胞色素P-450酶系统作用转化为5-Fu发挥抗癌作用,具有优良的口服生物利用度,半衰期长达12h。CDHP能够抑制二氢嘧啶脱氢酶,阻止5-Fu不被降解。S-1代谢后在血中产生5-Fu的持效时间保持较长,其半衰期为(1311?311)h,平均滞留时间为(1312?117)h,从而取得了与5-Fu持续静脉输注类似的疗效。OXO的作用是能够特异性抑制肠道黏膜细胞内乳清酸核糖转移酶,阻断5-Fu的磷酸化,而5-Fu的磷酸化产物是造成5-Fu胃肠道不良反应的主要原因。有研究表[6]

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明,替加氟化疗指数为5-Fu的2倍,毒性仅为5-Fu的1/7-1/4[7],提高了抗肿瘤活性。

奥沙利铂是继顺铂和卡铂之后的第3代铂类抗癌药物,与后两者相同,均为铂类抑制DNA合成的抗癌药物,均以DNA作为靶作用部位,铂原子与DNA形成交叉联结,阻断其复制和转录;与5-Fu联合应用具有协同作用。体内外实验均表明,奥沙利铂具有与顺铂不同的广谱抗肿瘤活性,与顺铂和卡铂无交叉耐药性。奥沙利铂的不良反应较轻,消化道毒性比顺铂轻,骨髓抑制较卡铂轻微,无耳毒性、肾毒性,无需水化,主要毒副反应为外周感觉异常,并随着累积剂量增加而加重[8]。奥沙利铂抗癌活性高,抗癌谱广,对多种肿瘤,包括顺铂耐药的肿瘤都有明显的抑制作用。多项试验均表明,奥沙利铂联合化疗对进展与转移性结直肠癌已取得明显疗效,是目前治疗结直肠癌疗效最佳的药物之一[9]。由于奥沙利铂较顺铂在消化道及骨髓抑制方面毒副作用较轻,无肾脏毒性,因此最近均有研究报道用其治疗胃癌

[10]

应用中有一定的优越性4 结论

[14]

。

鉴于胃癌目前尚缺乏公认的标准辅助和一线化疗方案,本研究试验表明,替吉奥胶囊联合奥沙利铂方案治疗晚期复发性胃癌的近期疗效较好,毒副反应可以耐受,有望成为进行性胃癌化疗的标准一线方案,但其远期生存率有待于进一步研究观察。

=参考文献>

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(收稿日期:2010-09-08;编辑:何兴华)

。其与四氢叶

酸及氟尿嘧啶联合组成的FOLFOX系列方案用于晚

期胃癌的一、二线化疗,明显优于氟尿嘧啶、顺铂方案,提示奥沙利铂在胃癌治疗中优于顺铂[11]。而替吉奥(S-1)是5-Fu的口服衍生物,在患者体内能够维持较长时间的5-Fu血药浓度,提高了抗癌活性,同时降低了药物的消化道等毒性反应,能够达到甚至超过普通氟尿嘧啶类药物静脉给药的疗效。已有大宗临床研究试验将其广泛应用于消化道肿瘤化疗中。研究表明,奥沙利铂和5-Fu有协同作用,而替吉奥(S-1)中的替加氟是5-Fu的前体药物,口服吸收好,具有优良的生物利用度,它在肿瘤内转化为5-Fu,所以奥沙利铂可能与替吉奥(S-1)有协同作用[13]。

本组病例中,CR3例(1115%),PR10例(3814%),SD8例(3017%),PD5例(1912%),有效率(RR)达5010%,临床受益率为80.7%,至2010年3月,中位疾病进展时间(TTP)为911个月,中位生存期(MST)为1113个月。显示了较好的疗效。国内多数研究采用FOLFOXE4方案治疗晚期胃癌,显示总有效率为46%~57%,中位TTP为618个月,中位OS为8~9个月。本研究表明替吉奥联合奥沙利铂治疗晚期及复发性胃癌,疗效较佳,且毒副作用主要表现在白细胞减少、外周神经毒性、胃肠道反应及口腔黏膜炎,且均为I~II度,均能耐受,不影响治疗。且替吉奥胶囊可以缩短住院时间和简化方案,在实际

[12]