垦匪魉鱼篷痘盘查！Ｑ！！生！旦箍！！鲞筮Ｚ期墅』Ｑ堑麴堕！旦！：趔Ｙ２Ｑ！Ｑ：№！：ｌ§：坠ｂ：２·５５３··综述·Ｐ１３Ｋ／Ａｋｔ信号转导通路与脑缺血后细胞凋亡何敏韩江全倪白云张险平李贞陈后勤张强【摘要】细胞凋亡为脑缺血时细胞死亡的重要形式之一。磷脂酰肌醇－３激酶（ｐｈｏｓｐｈｏｉｍｓｉｔｉｄｅ一３ｋｉｌｌａｓｅ，Ｐ１３Ｋ）／丝氨酸一苏氨酸蛋白激酶（ｓｅｒｉｎｅ／ｔｈｒｅｏｎｉｎｅｋｉｎａｓｅ，Ａｋｔ）为重要的细胞存活信号通路，Ｃ—Ｊｕｎ氨基端激酶（ｃ－ｊｍＮ－ｔｅｒｍｉｍｌｋｉｎ丛ｅ，ＪＮＫ）为重要的促进细胞凋亡信号通路。这两大通路转导信号的动态平衡维持着生理状态下的细胞生存与凋亡。脑缺血刺激打破了这一生理平衡，导致大量神经细胞凋亡。多种确切的神经保护因素都与增强细胞存活信号的放大或抑制凋亡信号的放大有关，从Ｉｆｌｉ维持这２个通路信号的平衡。【关键词】ｌ，磷脂酰肌醇．３激酶；原癌基因蛋白质ｃ－ＡＫＴ；脑缺血；细胞凋亡ＰＢＫ／Ａｋｔｓｉｇｎａｌｔｒａｎｓｄｕｃｆｉｏｎｐａｔｈｗａｙａｎｄａｐｏｐｔｏｓｉｓａｆｔｅｒｃｅｒｅｂｒａｌｉｓｃｈｅｍｉａ脏Ｍｉｎｌ，ＨＡＮＪｉａｎｇ－ｑｕａｎ２，ＮＩＢａｉ－ｙｕｎｌ，ＺＨＡＮＧＸｉａｎ－ｐｉｎ９１，ＬＩＺｈｅｎｌ，ＣＨＥＮＨｏｕ－ｑｉｎｌ，ＺＨＡＮＧＱｉ锄９１ＤｅｐｏｒｔｍｅｎｔｏｆＮｅｕｒｏｌｏｇｙ．ＷｕｈｕＮｏ．１Ｐｅｏｐｌｅ＇ｓＨｏｓｐｉｔａｌ，Ｗｕｈｕ２４１０００．Ｃｈｉｒ职＂２ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＮｅｕｒｏｌｏｇｙ．ｔｆｌｅ聊ｈＡｆｆｉｌｉａｔｅｄＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＺｕｎｙｉＭｅｄｃｄＣｏｌｌｅｇｅ，Ｚｈｕｈａｉ５１９１００．ＣｈｉｎａＣｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ．＂ＨＡＮＪｉａｎｇ－ｑｕａｎ，Ｅｍａｉｌ．＂ｇｄｓｈａｎｊｑ＠１６３．ｃｏｍ【Ａｂｓｔｒａｃｔ】Ａｐｏｐｔｏｓｉｓｉｓｏｎｅｏｆｔｈｅｉｍｐｏｒｔａｎｔｆｏｒｍｓｄｕｒｉｎｇｃｅｒｅｂｒａｌｉｓｃｈｅｍｉ乱Ｐｈｏｓｐｈｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅ－３ｋｉｎａｓｅ（ＰＢＫ）／ｓｅｒｉｎｅ／ｔｈｒｅｏｎｉｎｅｋｉｍｓｅ（Ａｌａ）ｉｓｔｈｅｉｍｐｏｒｔａｎｔｃｅｌｌｓｕｒｖｉｖｉｉｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙ，ｗｈｉｌｅｃ－ｊｕｎＮ—ｔｅｒｍｉｎａｌｋｉｎａｓｅ（ＪＮＫ）ｉｓｔｈｅｉｍｐｏｒｔａｎｔｐｒｏ—ａｐｏｒｔｏｔｉｃｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙ．ｑｈｅｄｙｌｌａｌｑｌｉｃｅｑｕｉｌｉｂｒｉｕｍｏｆｔｈｅｔｗｏｓｉ孕１ａｌｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎｌ嘲ｔｈｗａｙｓｍａｉｎｔａｉｎｓｃｅｌｌｓｕｒｖｉｖａｌａｎｄａｐｏｐｔｏｓｉｓｕｎｄｅｒｔｈｅｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌｓｔａｔｅ．Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎｄｕｒｉｎｇｃｅｒｅｂｒａｌｉｓｃｈｅｍｉａｂｒｅａｋｓｔｈｉｓｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌｂａｌａｎｃｅａｎｄｒｅｓｕｌｔｓｉｎｔｈｅａｐｏｐｔｏｓｉｓｏｆｍａｓｓｉｖｅｎｅｕｒｏｎｓ．Ａｖａｒｉｅｔｙｏｆｐｒｏｖｅｄｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅｆａｃｔｏｒｓａｒｅａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｔｈｅａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔｏｆｃｅｌｌｓｔｒｖｉｖａｌｓｉｇｎａｌｏｒｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆａｐｏｐｔｏｓｉｓｓｉｇｎａｌ，ａｎｄｔｈｕｓｍａｉｎｔａｉｎｔｈｅｂａｌａｎｃｅｂｅｔｗｅｅｎｔｈｅｔｗｏｓｉｇｎａｌｐａｔｈｗａｙｓ．【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】１一Ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ３－ｋｉｍｓｅ；Ｐｒｏｔｏ·ｏｎｃｏｇｅｎｅｐｒｏｔｅｉｍＣ－ａｌａ；Ｂｒａｉｎｉｓｃｈｅｍｉａ；Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ缺血性脑血管病的高致残率与脑缺血后大量神启动的前提。研究表明，脑缺血后，与细胞凋亡有关经细胞凋亡密切相关‘１』。细胞凋亡是一种高度精的信号转导通路主要包括丝裂原活化蛋白激酶密调书的过程，涉及信号转导、基因调控和凋亡效应（ｍｉｔｏｇｅｎ－ａｃｔｉｖａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅ，ＭＡＰＫ）和磷脂酰肌的执行等３个阶段，而信号转导的激活是细胞凋亡醇．３激酶（ｐｈｏｓｐｈｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅ一３ｋｉｎａｓｅ。Ｐ／３Ｋ）／丝氨酸一苏氨酸蛋白激酶（ｓｅｒｉｎｅ／ｔｈｒｅｏｎｉｎｅｌｄｎａｓｅ，Ａｋｔ）信号通ＤＯＩ：１０３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１６７３－４１６５．２０１０．０７．０１５路。其中，Ｐ１３Ｋ／ＡＩａ为抑制细胞凋亡和促进细胞存作者单位：２４１０００苊湖Ｉ订第·人Ｋ医院神经内科（何敏．倪白云、张险平、李贞、陈后勤、张强）；５１９１００珠海，遵义医学院第丘附属活的重要信号转导通路汪Ｊ，而ｃ．Ｊｕｎ氨基端激酶医院神经内科（韩江全）（ｃ－ｊｕｎＮ—ｔｅｒｍｉｎａｌｋｉｍｓｅ，ＪＮＫ）¨１为ＭＡＰＫ信号重要通信作者：韩江全，Ｅｍａｉｌ：ｇｉｓｈａｔｊｑ＠１６３．ｃｏｒｆｌ的通路之一，为促进细胞凋亡信号通路。细胞内不万方数据·５５４·①配体‘酪氨酸激酶／Ｇ蛋白耦联受体‘Ｐ１３Ｋ图ｌＰＤＫ／Ａｋｔ和ＪＮＫ信号通路间的交互作用①：存活通路；②：凋亡通路：ＰＴＥＮ和ＢＡＤ为交互作用点同信号通路之间存在相互作用和影响，即所谓的信号交互作用（ＣＲＯＳＳｔａｌｌ【），构成一个极其复杂的网络结构。同样，Ｐ１３Ｋ／Ａｋｔ和ＪＮＫＩ亿２大系统的信号在许多水平相互交错调节Ｈ刮（图１），在缺血性脑血管病病理生理学过程中的平衡点决定着受累神经细胞的存亡，进而最终决定梗死灶体积和神经功能缺损。ＩＰＤＫ／Ａｋｔ信号转导通路的重要组件和功能１．１ＰＢＫ及其功能ＰＢＫ是一个复杂的大家族，其中Ｉａ型ＰＢＫ是由催化亚基ｐｌｌｏ和调节亚基ｐ８５组成的二聚体蛋白，具有类脂激酶和蛋白激酶的双萤活性［２Ｊ。在静息细胞中，无活性的ｐ８５一ｐ１１０复合物普遍存在于胞质中，等待适当的信号激活。ＰＢＫ主要通过２种方式激活：第一，与具有磷酸化酪氨酸残基的生长因子受体或连接蛋白相互作用，引起二聚体构象改变而被激活，即信号来自配体介导的位于细胞膜内表面的酪氨酸残基磷酸化，磷酸化的酪氨酸残基立即与ｐ８５的ＳＨ２结构域结合而将ｐ８５－ｐｌ１０复合物聚集到细胞膜上并使之活化＂‘；第二，通过Ｒａｓ和ｐ１１０直接结合，导致Ｐ１３Ｋ活化旧Ｊ。ＰＢＫ是一种町使肌醇环上的第３位羟基磷酸化的磷脂酰肌醇激酶一３。ＰＢＫ活化后，可磷酸化细胞膜上的肌醇，生成磷脂酰肌醇－３一磷酸（ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ－３－ｐｈｏｓｐｈａｔｅ，ＰＢＰ）、磷脂酰肌醇－３，４－二磷酸（ＰＩ－３，４一Ｐ２）和磷脂酰肌醇一３，４，５－三磷酸（ＰＩ－３’４，５．Ｐ３）等第二信使。在正常情况下，它们不存在于未受刺激的细胞中，一旦细胞受到刺激和ＰＢＫ活化，它们即可迅速产生，然后万方数据结合并激活细胞内的靶蛋白。ＰＤＫ是细胞内的一种重要分子，与细胞骨架重组、细胞存活、肿瘤发生、细胞凋亡等多种生物学事件有关。渥曼青霉素（ｗｏｒｔｍａｎｎｉｎ）和ＬＹ２９４００２均是ＰＢＫ家族的抑制剂，极低浓度即可抑制ＰＤＫ的作用¨０１。１．２ＡＩＲ及其功能Ａｋｔ是ＰＢＫ／Ａｋｔ信号转导通路中起关键作用的一种蛋白质，为相对分子质量为６０×１０３（６０∞）的丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶，与蛋白激酶Ａ（ｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅ八ＰＫＡ）和蛋白激酶Ｃ（ｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅＣ，ＰＫＣ）具有同源性，故也被称为蛋白激酶Ｂ（ｐｒｏｔｅｉｎｔｄｎａｓｅＢ，ＰＫＳ）¨¨。目前，已发现的一类具有同源性的基因组成ＡｋＩ家族，它们在结构上具有高度的同源性和保守性，其分子由Ｎ一末端ＰＨ结构域、Ｃ－末端调节结构域和中间的激酶催化结构域组成，包含＂１■ｒ３０８和Ｓｅｒ４７３等２个高度保守的磷酸化调节位点，这些结构保守区具有重要的功能。在静息状态下，Ａｋｔ位于细胞质内，其活性主要通过ＰＤＫ正性调节，是Ｐ１３Ｋ的重要下游效应分子，为三磷酸肌醇的作用底物¨２｜。同时，Ａｋｔ的活性还受第１０号染色体同源丢失性磷酸酶一张力蛋白基因（ｐｈｏｓｐｂｚｔａｓｅｍａｄｔｅｍｉｎｈｏｍｏｌｏｇｄｅｌｅｔｅｄｏｎｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅｔｅｎ，ＰＴＥＮ）的负性调节。Ａｌｅ的活化需要Ｓｅｒｌ２４、Ｔｈｒ４５０、１ｌⅡ３０８和Ｓｅｒ４７３等４个位点的磷酸化，其中Ｓｅｒｌ２４和Ｔｈｒ４５０为基础磷酸化位点，而Ｔｈｒ３０８和Ｓｅｒ４７３２个高度保守位点磷酸化为Ａｋｔ活化所必需。活化的Ａｋｔ能磷酸化含有Ａｒｇ－Ｘａａ－Ａｒｇ－Ｘａａ［Ｓｅｒ／Ｔｈｒ］一Ｈｙｄ（Ｘａａ代表任意氨基酸，Ｈｙｄ｛４巴表亲水性氨基酸）结构的蛋白底物ｌｌ３｜，直接和间接影响多种转录因子表达和促凋亡蛋白活性。即通过调控转录因子抑制凋亡基因的表达、增强抗凋亡基因的表达和抑制细胞凋亡蛋白活性，有效促进细胞存活。最近的研究表明，活化的Ａｋｔ还可通过抑制ＪＮＫｌ／２促凋亡通路Ｈ４。抑制细胞凋亡和促进细胞存活。１．３Ｐ１３Ｋ／Ａｋｔ信号转导通路胰岛素和Ｐ１３Ｋ依赖型的多种生长因子均能激活ＰＢＫ，并在细胞内膜生成第二信使三磷酸肌醇。一方面，ＰＩ一３，４一Ｐ２和ＰＩ一３，４，５－Ｐ３与细胞内含有ＰＨ结构域的信号蛋白Ａｋｔ和磷酸肌醇依赖性蛋白激酶（ｐｈｏｓｐｈｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅｄｅｐｅｎｄｅｎｔｋｉｎａｓｅ，ＰＤＫ）ｌ同时结合，使Ａｋｔ构象发生改变，充分暴露其＂Ｉ＇ｈｒ－３０８磷酸化位点并从胞质向胞膜易位，与ＰＤＫｌ靠近而被其在卤匿照鱼萱痘苤盔垫！Ｑ至Ｚ旦筮！！鲞笙！翅照』Ｑ熊塑坚￡堕§。！垡Ｙ２Ｑ！Ｑ：№！：！§，垒坠：Ｚ·５５５·Ｉｈ＇３０８位点磷酸化；另一方面，ＰＩ－３’４’５－Ｐ３被５’磷酸酶转化为ＰＩ－３Ａ—Ｐ２而激活ＰＤＫ２，与ＰＤＫＩ结合为复合体，进一步磷酸化Ａｋｔ的Ｓｅｒ４７３位点，从而使Ａｌａ活化¨引。在无外来刺激情况下，静止细胞的Ａｌａ大多位于胞质，当细胞受到刺激时，便通过激活Ｐ１３Ｋ产生第二信使三磷酸肌醇，将刺激信号转导到细胞内，Ａｋｔ易位到胞膜并活化，活化后转位至胞质和胞核¨６。发挥生物学作用，抑制细胞凋亡和促进细胞存活。１．４ＰＴＥＮ负性调节Ａｋｔ活性ＰＴＥＮ基因是１９９７年由国际上３个研究小组分别发现并各自命名的同一抑癌基因，定位于染色体１０ｑ２３。ＰＴＥＮ蛋白是第一个被发现具有蛋白与脂质磷酸酯酶活性的双特异性磷酸酯酶，其高度保守的磷酸酶区包含２个独特的赖氨酸残基，能特异性去除ＰＩ－３，４，５一Ｐ３的肌醇环Ｄ位磷酸根，抑制ＰＢＫ／Ａｋｔ信号转导通路，负性调节Ａｋｔ活性，“关闭”ＰＢＫ／Ａｋｔ及其下游诸多通路，促进细胞凋亡。ＰＴＥＮ在调节ＰＢｌ（／Ａｈ和ＪＮＫＩ／２信号转导通路的交互作用中起着非常关键的作用‘１７］。Ｐ＇ＩＥＮ可通过自身磷酸化和去磷酸化而调节活性。最近的研究表明，Ｐ＇ＩＥ－Ｎ还能通过硫基亚硝基化这一新方式调节其自身活性Ｊ引。Ｗｕ等‘１６。在研究原钒酸钠的神经保护机制时发现，ＬＹ２９４００２能明确抑制原钒酸钠“增强脑缺血后Ｐ－Ａｋｔ／ｐ－ＰＴＥＮ／Ｐ－ＡＳＫｌ（Ｓｅｒ８３）表达和减少Ｐ—ＡＳＫＩ（ｑｈｒ８５４）表达”的作用，提示Ｐ１３Ｋ／Ａｋｔ能反向调节ＰＴＥＮ的活性，进而影响ＡＳＫＩ活性。其他研究结果亦支持此结论¨引。ＪＮＫ信号转导通路的结构和功能ＪＮＫ原来被称为应激激活的蛋白激酶（ｓｔｒｅｓｓ．ａｃｔｉｖａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅ，ＳＡＰＫ）。ＪＮＫ信号通路是重要的ＭＡＰＫ信号通路之一，是位于胞质的一种丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶引。ＪＮＫ自身包含双磷酸化功能区＂ｌｈｒ—Ｐｒｏ－Ｔｙｒ，当酪氨酸和苏氨酸残基发生磷酸化后，ＪＮ列ＳＡＰＫ也可被激活。ＪＮＫ能被各种细胞外刺激物或局部缺血等应激环境激活。典型的ＭＡＰＫ信号通路包括３个连续酶促反应，即ＭＡＰ３Ｋ（ＭＬＫ／ＡＳＫＩ等）一ＭＡＰ２Ｋ（ＭＫＫ４／ＭＫＫ７）一ＭＡＰＫＭＡＰ２Ｋ——删和ＭＫＫ７，二者通过双磷酸化（ＪＮＫ家族）。ＪＮＫ的上游直接激酶包括２个ＪＮＫ的苏氨酸和酪氨酸位点激活ＪＮＫ，是ＪＮＫ的特异性激酶。ＭＫＫ７蛋白激酶主要由细胞因子激活，万方数据ＭＫＫ４主要由应激环境激活。ＭＫＫ４和ＭＫＫ７是双特异性蛋白激酶，均能同时磷酸化ＪＮＫ的苏氨酸和酪氨酸位点，但ＭＫＫ４优先磷酸化酪氨酸，而ＭＫＫ７则优先磷酸化苏氨酸。ＪＮＫ定位于细胞质和细胞核，一旦被激活，胞质中的ＪＮＫ即移位入细胞核，通过对转录因子ｃ．ＪＵＮ、ＡＴＦ－２、ＥＩＫ－１等的磷酸化，促进基因表达和新蛋白质合成，进而促进或引起细胞凋亡。另外，活化的ＪＮＫ能通过激活内源性通路，使Ｂａｄ、Ｂｃｌ－２和Ｂｃｌ—ｘｌ参与细胞色素ｃ等促凋亡分子从线粒体释放，从而导致胱冬酶（ｃａｓｐａｓｅ）激活和细胞凋亡¨Ｊ。３Ｐ１３肜Ａｋｔ通路与脑缺血后神经元凋亡脑缺血刺激会打破生理状态下ＰＢＫ／Ａｋｔ【２０ｏ和ＪＮＫ通路转导信号的平衡，导致神经元凋亡。３．１ＰＢＫ／Ａｋｔ通路与短暂性脑缺血ＰＢ眦通路可被激活。随后，大量研究表明，短暂１９９９年，ＫＪｔａｇａｗａ等矗¨首次发现，脑缺血时性脑缺血后Ａｌａ被激活，Ａｋｔ／ＧＳＫ３Ｂ等信号具有抑制迟发性神经细胞凋亡和促进细胞存活的作用‘２Ｍ４｜。大鼠四血管闭塞模型研究表明，ｐ－Ａｋｔ（Ｓｅｒ４７３）在脑缺血１５ｒａｉｎ时显著降低，再灌注３０ｍｉｎ一３ｈ达高峰，其后３ｄ内逐渐降至正常，总的Ａｋｔ表达和Ｐ—Ａｋｔ（＂Ｉｈｒ３０８）元显著变化；Ｐ．ＪＮＫｌ／２分别在再灌注后３０ｍｉｎ和３ｄ出现２个峰，Ｐ－ｃ＿ＪＵＮ、Ｐ．Ｂｃｌ－２（Ｓｅｒ８７）等ＪＮＫｌ／２底物磷酸化和胱冬酶．３活化分别在再灌注后３ｈ和３ｄ达峰值’２引。ＬＹ２９４００２可显著抑制Ｐ—Ａｋｔ活化峰，增强２个Ｐ—ＪＮＫｌ／２活化峰，促进Ｃ—ＪＵＮ活化、Ｂｃｌ－２磷酸化和胱冬酶一３活化，加重缺血性脑损伤；相反，作为ＰＢＫ激动剂，胰岛素能增高Ｐ—Ａｋｔ峰，降低Ｐ－ＪＮＫｌ／２峰，减少ｃ－ＪＵＮ活化、Ｂｃｌ－２磷酸化和胱冬酶一３活化，有效增强脑缺血耐受性。由此可见，Ｐ１３Ｋ／Ａｋｔ和ＪＮＫ信号转导通路激活均参与了短暂性缺血性脑损伤，胰岛素的脑保护机制与其增强Ｐ１３Ｋ／Ａｋｔ信号转导通路的激活和抑制ＪＮＫ通路信号有关。ＬＹ２９４００２的作用提示，ＪＮＫ自身可能是ＰＢＫ／Ａｋｔ信号通路的磷酸化底物，有可能通过增强Ｐ１３Ｋ／Ａｋｔ通路信号而降低ＪＮＫ信号，进而增强脑缺血耐受性。另一项研究显示，缺血再灌注实验动物脑内Ｐ．Ａｋｔ（Ｓｅｒ４７３）和Ｐ—Ｂａｄ（Ｓｅｒｌ３６）在再灌注后３０ｍｉｎ～６ｈ表达同步显著上调，然后逐渐下降，到再灌注３ｄ时基本恢复至正常水平，整个过程中Ｂａｄ２·５５６·垦区魑鱼壁痘盘查垫！Ｑ生！旦笠！！鲞筮！翅塾』璧型塾坚墅垡坠！Ｍ垃垫！Ｑ，№！：！！，垒坠：Ｚ图２Ｐ１３Ｋ／Ａｋｔ与ＪＮＫ信号通路间的平衡与Ｂａｄ水平上的交互作用‘４１和Ａｋｔ表达无显著变化；Ｐ－ＪＮＫｌ／２和Ｐ·Ｂａｄ（Ｓｅｒｌ２８）在再灌注３０ｍｉｎ和３ｄ时均显著上调。ＬＹ２９４００２可使各时间点Ｐ—Ａｋｔ（Ｓｅｒ４７３）和Ｐ－Ｂａｄ（Ｓｅｒｌ３６）表达下调，Ｐ—ＪＮＫＩ／２和Ｐ—ＢＡＤ（Ｓｅｒｌ２８）表达上调；ＰⅡＮ特异性抑制剂ｐｉｃ能上调各时间点Ｐ．Ａｋｔ（Ｓｅｒ４７３）和Ｐ—Ｂａｄ（Ｓｅｒｌ３６）表达，下调Ｐ．ＪＮＫＩ／２和Ｐ—ＢＡＤ（ｓｅｒｌ２８）表达；ＪＮＫ特异性抑制剂ｓＰ可使Ｐ．ＪＮＫＩ／２和Ｐ－Ｂａｄ（Ｓｅｒｌ２８）表达下调∞Ｊ。这些结果证实，ＰＢＫ／Ａｋｔ和ＪＮＫ信号转导通路的平衡决定着细胞的存活，而脑缺血刺激可打破这一生理平衡。ＰＴＥＮ可负性和ＰＢＫ正性调节Ａｋｔ的活性，进而影响肿（的活性；Ｂａｄ是短暂性局灶性腩缺血后ＪＮＫ和ＰＢＫ／Ａｌａ通路的共同靶分子，直接受ＪＮＫ和ＰＢＫ／Ａｋｔ通路的调节，在细胞存活或凋亡中起着关键作用。Ｋａｍａｄａ等Ｈ１认为，在缺血性脑损伤发展过程中，早期以ＰＢＫ／Ａｋｔ细胞存活信号通路占优势，后期则以ＪＮＫ凋亡信号通路占优势，而Ｂａｄ是ＰＢ．Ｋ／Ａｋｔ介导的细胞存活信号和ＪＮＫ介导细胞凋亡信号的集成关卡（ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄｃｈｅｃｌｑａｏｉｎｔ）（图２），决定着脑缺血半暗带细胞的命运。Ｚｈａｎｇ等¨列认为，ＰＴＥＮ在缺血性脑损伤过程中Ｐ１３Ｋ／Ａｋｔ和ＪＮＫｌ／２这２大信号转导通路活性调节中起着关键作用，有可能成为干预缺血性脑损伤预后的新靶点；ＰＴＥＮ的表达、降解和酪氨酸磷酸化水平，均能反向影响Ｐ—Ａｋｔ（Ｓｅｒ４７３）和Ｐ—ＪＮＫ的水平，且这种影响可被ＬＹ２９４００２抑制，提示ＰＴＥＮ增强ＪＮＫ的促细胞凋亡作用机制与Ａｋｔ的活化有关。其实，在缺血性脑损伤过程中，ＰＢＫ／Ａｋｔ和ＪＮＫｌ／２这２大信号转导通路之间各个层面存在交互作用；（１）ＰＴＥＮ抑制ＰＢＫ／Ａｋｔ信号和Ａｋｔ活性，进而增强ＪＮＫ活性【５１；（２）活化的Ａｋｔ反向调节万方数据ＰＴＥＮ活性，进而影响ＪＮＫ信号转导通路上游元件ＡＳＫｌ的活性¨７１；（３）活化的Ａｋｔ直接抑制ＭＬＫ３一ＭＫＫ４／７－ＪＮＫｌ／２信号；（４）Ｂａｄ为Ａｋｔ和ＪＮＫ的共同下游调节效应分子［４刮；（５）Ａｋｔ与Ｒａｃｌ作用，进而抑制ＭＬＫ３／ＪＮＫ３信号∽钊（图１）。３．２ＰＢ刚Ａ虹通路与永久性脑缺血ＰＢＫ／Ａｋｔ通路在永久性脑缺血中的作用的研究相对较少。大鼠永久性大脑中动脉闭塞（ｍｉｄｄｌｅｃｅｒｅｂｒａｌａｒｔｅｒｙｏｃｃｌｕｓｉｏｎ，ＭＣＡＯ）后，缺血半暗带内Ｐ—Ａｋｔ（Ｓｅｒ４７３）表达呈双相变化，缺血后０．５ｈ显著下调，１．５～５ｈ显著上调，９～２４ｈ再次下调，４８ｈ时基本恢复至基线；总的Ａｋｔ表达逐渐下调直至损伤后４８ｈ；Ｐ－Ａｋｔ（ｑｈｒ３０８）始终无显著变化。同时，Ａｋｔ下游磷酸化底物Ｐ—ＰＤＫｌ（Ｓｅｒ２４１）、Ｐ—ＰＴＥＮ（Ｓｅｒ３８０）、Ｐ－ＦＫＨＲ（Ｓｅｒ２５６）和Ｐ－ＧＳＫ３１３（Ｓｅｒ９）含昔均迅速下降，除Ｐ－ＰＤＫｌ在缺血１．５ｈ有一较小的高峰外，其余均为单相改变嵋７｜。由此叮见，永久性脑缺血和缺血再灌注后的信号转导存在显著差异。Ｐ．Ａｋｔ（Ｓｅｒ４７３）在缺血后立即短暂而显著下调，然后迅速应激性达高峰。此时若迅速再灌注，则Ａｋｔ活化峰提前，且在３ｄ内维持在高于正常的水平，拈抗激活的凋亡信号放大，即应激性Ｐ．Ａｌａ（Ｓｅｒ４７３）高峰参与了短暂性脑缺血耐受；若不能尽早实现再灌注（永久性脑缺血），因应激性Ｐ—Ａｋｔ（Ｓｅｒ４７３）高峰本身是一个耗能过程，可加剧缺血半暗带的能量消耗。一方面，应激性Ａｋｔ的Ｓｅｒ４７３磷酸化峰不能有效地进一步磷酸化其下游底物，实现其生物学功能；另一方面，数小时内其活性锐减至极低水平，出现大量细胞凋亡，缺血半暗带可逆性损伤逐渐向不可逆性损伤转变。这可能是缺血后４８ｈ时Ｐ—Ａｋｔ（Ｓｅｒ４７３）基本恢复正常的原因，而不是半暗带对缺血性损伤产生了耐受。短暂性脑缺血再灌注后，ＰＢＫ／Ａｋｔ和ＪＮＫ信号转导通路的交互作用是否也存在于永久性脑缺血时的缺血半暗带，值得继续探讨。４神经保护干预因素的作用机制与Ｐ１３Ｋ／Ａｋｔ信号转导通路研究表明，多种确切的神经保护干预因素机制均与ＰＢＫ／Ａｋｔ和ＪＮＫ信号转导通路有关。雌激素与其细胞膜受体结合可激活ＰＢＫ／Ａｋｔ通路，一方面磷酸化Ａｋｔ下游分子Ｂａｄ、ＦＫＨＲ和Ｆｌ（脉Ｉ，１，上调Ｐ－Ａｋｔ、Ｐ—Ｂａｄ、Ｐ－ＦＫＨＲ和Ｐ－ＦＫＨＲＬＩ垦隧堕鱼暨痘苤壶垫！Ｑ生！旦筮！！鲞笠！魍地』堡塑塑燮堕§，』迥Ｙ垫！Ｑ：№！：！§：垒坠：Ｚ·５５７·的表达，增强Ｂａｄ．１４－３．３与Ｐ—ｎ＜脉Ｉ，１－１４－３＿３的相互作用；另一方面抑制ＭＬＫ３一ＭＫＫ４／７·ＪＮＫｌ／２通路活性，下调ＪＮＫ通路下游核（Ｆａｓ配体）及非核元件（Ｐ－ＪＵＮ／Ｐ－Ｂｃｌ－２），抑制细胞凋亡信号，促进细胞存活心８．３０］。ｗｕ等¨６１报道，原钒酸钠通过激活ＰＢＫ／Ａｋｔ信号通路，可上调脑内Ｐ—Ａｋｔ、Ｐ—ＰＴＥＮ和Ｐ－ＡＳＫｌ（Ｓｅｒ９３）的表达，下调Ｐ—ＡＳＫｌ（１ｂＪｒ８５４）的表达，增强脑对缺血的耐受能力。胰岛素的神经保护机制，２７，３１１也与上调ＰＢＫ／Ａｋｔ信号和抑制ＪＮＫ通路信号有关。ＰＢＫ／Ａｋｔ信号转导通路还参与了血管内皮生长因子、亚硒酸盐、阿托伐他汀和丙泊酚等对各种缺血性脑损伤的作用机制‘１９２２－３４］。另外，亚硒酸盐还可通过激活ＰＢＫ／Ａｋｔ通路负性调节ＡＳＫＩ／ＪＮＫ通路信号，从而抑制短暂性脑缺血后的细胞凋亡－ｌ引。动物实验表明，亚低温保护永久性ＭＣＡＯ模型大鼠¨’７ｏ的机制与其抑制神经元对缺血性损害所致的应激反应，维持ＰＢＫ／Ａｋｔ转导通路信号的稳定（抑制早期ＰＢＫ／Ａｋｔ过度激活和后期过分抑制的双向调节），减轻Ｐ—Ａｋｔ（Ｓｅｒ４７３）、Ｐ—ＰＤＫｌ、Ｐ—ＰＴＥＮ、Ｐ—ＦＫＨＲ和Ｐ－ＧＳＫ３Ｂ等的变化，缩小脑梗死体积和改善最终的神经功能有关。而亚低温在缺血再灌注模型动物门５１中的神经保护机制则为增强ＰＢＫ／Ａｋｔ转导通路的激活信号，从而促进细胞存活。５结语由于短暂性脑缺血和永久性腑缺血的细胞信号转导激活规律存在差异，神经保护措施的机制也有所小同。前者可通过单纯激活Ａｋｔ信号转导通路、上调脑内Ｐ—Ａｋ（Ｓｅｒ４７３）表达或抑制ＪＮＫ转导通路信号来保护神经细胞；而永久性腑缺血时，抑制早期应激、维持ＰＢＫ／Ａｋｔ转导通路信号的稳定、双相调节Ｐ—Ａｋｔ（Ｓｅｒ４７３）含量，维持其抑制细胞凋亡和促进细胞存活的生理功能，才能起到最大效应的神经保护作用。参考文献［１］吴伟，刘学伍．缺血性卒中的病理牛理研究进展．凌锋：脑血管病理论与实践２００７．北京：人民Ｉ！生ｍ版礼，２００７：７５．８０．［２］Ｄｉｏｒ面ｅｖｉｃＳ，ＤｒｉｓｃｏｌｌＰＣ．ＳｍｍｌｒＡｉｒａｉ曰ｘｉｎｔｏｓｕｂｓｔｒａｔｅｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙａｎｄｒｅ刚ａｔｏｒｙｍｅｃｌ－目ｎｉｓｍｓｏｆ＃１０ｓ＃ｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅ３－ｋｉｍｓｅｓ．ＴｒｅｎｄｓＢｉｏｄｍｎＳｃｉ，２００２，２７：４２６－４３２．［３］钟显色，蒋明德．Ｃ．Ｊｔｍ氨基末端激酶信号转导通路在细胞凋亡中的作用．第四军跃大学学报，２００５，２６：１５３３－１５３６．［４］ＫａｍａｄａＨ，ＮｉｔｏＣ，ＥｎｄｏＨ’ｅｔａ１．ＢａｄＣＯＢ＇ｄｅ哂ｎｇｓｉｇｎａｌｉｎｇｍｏｌｅｃｕｌｅｂｅｔｗｅｅｎｓｔｒｖｉｖａｌＰＢ—Ｋ／ＡｋｔａｎｄｄｅａｔｈＪＮＫｉｎａｆｔｅｒｔｍｔｓｉｅｎｔｆｏｃａｌｃｅｒｅｂｒａｌｉｓｃｈｅｍｉａｉｎｒａｔｓ．ＪＣｅｒｅｂＢｌｏｏｄＦｌｏｗＭｅｔａｂ，２００７，２７：５２１－５３３．［５］ＷａｎｇＸ－Ｉ＇，ＰｅｉＤｓ，ＸｕＪ，ｅｌａ１．哪ｉ唱ｅｆｆｅｃｔｓｏｆＢａｄｐｂｏｓｌ妇，ｒｙｌ撕ｏｎ万方数据ａｔｔｗｏｄｉｓｔｉｒｌｅｌｓｉｔｅｓｂｙＡｋｔｌａａｄ肿（１／２ｉｓｃｈｅｎ五ｃｂｒａｉｎ硼ｔｒｙ．伽Ｓｉｇｒｄ．２００７．１９：１８４４．１８５６．［６］ＦｒｅｂｅｌＫＷｉｅｓｅＳ．Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇｍｏｌｅｃｕｌｅｓｅｓｓｅｎｔｉａｌｆｏｒｎｅｕｒｏｎａｌｓｕｒｖｉ，日ｌａｎｄｄｉｆｆｅｒｅｒｔｉａｔｉｏｎ．ＢｉｏｃｈｅｍＳｏｃＴｒ／ｗＥ．２００６．３４：１２８７一１２９０．７ＶａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋＢ，ＬｅｅｖｅｒｓＳＪ，Ａ｝ⅡＴ砌Ｋｅｌａ１．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓａｎｄｆｌｌｌｅｌｉｏｎｏｆ３－ｐ｜ＤｓｐＩＤ州砷ｃｄｉｎｏｓｉｔｏｌｌｉｐｉｄｓ．ＡｎｒｌｌＲｅｖＢｉｏｄｌｅｌ地２００ｌ，７０：５３５－６０２．８ＷａｒｄＳＧ，Ｆｉ娜Ｐ．１ｓｏｆｏｒｍ－ｓｐｅｃｉｆｉｃｐｈｏｓｐｈｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅ３．ｋｉｒｌａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｔｈｅｒａｐｅｔｎｉｃａｇｅｓ．ＣｕｒｒＯｐｉｎＰｈｍｎａｃ０１．２００３，３：４２６·４３４．９『Ｋａｔｓｏ＆ＯｋｋｅｎｈａｕｇｋＡｈｍａｄｉＫｅｔａ１．Ｃｅｌｌｕｌａｒｆｕｎｃｔｉｏｎｏｆ！ｃｈｏｓｐｈｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅ３－ｋｉｎａｓａ：ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｆｏｒｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ，ａｎｄｃ珊蹦．ＡｉｎｕＲｅｖＣｅｌｌＤｅｖＢｉ０１．２００１．１７：６１５－６７５．［１０］ＢｏｎｄｅｖａＴ＇ＰｉｒｏｌａＬ，Ｂｕｌｇａｒｅｌｌｉ－ＬｅｖａＧ，ｅｔａ１．ＢｉｆｕｒｃａｔｉｏｎｏｆｌｉｐｉｄａｎｄｐｒｏｔｅｉｎｋｉｒｌａｓｅｓｉｇｎａｌｓｏｆＰＢＫ＇ｙｔｏｔｈｅｐｒｏｔｅｉｎｋｉｉｌａｓＯ￥ＰＫＢａｎｄＭＡＰＫ．Ｓｃｉｅｎｃｅ．１９９８．２８２：２９３—２９６．ｌｌＫｅｒⅡ１ｅｄｙＳＧ，ＷａｇｎｅｒＡＪ，ＣｏｎｚｅｎＳＤ，ｅｔａ１．ＴｈｅＰＩ３·ｋｉｎａｓｅ／Ａｋｔｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈ、啊ｄｅｌｉｖｅｒｓ锄ａＸｉ。ａｐｅｐｔｏｔｉｃｓｉｇｎａＪ．ＧｅｎｇｓＤｅｖ，１９９７．１ｌ：７０卜７１３．［１２］ＣａｒｎｌｅｙＬｃ．１ｂｅｐｈｏｓ＃ａｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅ３－ｋｉｎａｓｅｐ砒ｈｗ帮．Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００２，２９６：１６５５－１６５７．［１３］ＯｂａｔａＴ＇Ｙａ疏ｍ，蛳０３，ｅｔａ１．ＰｅｐｔｉｄｅａｎｄｐｒｏｔｅｉｎｌｉｔｒａｒｙｓｃｒｅｅｎｉｎｇｄｅｆｉｎｅｓｏｐｔｉｍａｌｓｕｂｓｔｒａｔｅｍｏｔｉｆｓｆｏｒＡＫＴ／ＰＫＢ．ＪＢｉｏｌＣｈｅｍ，２０００．２７５：３６１０８－３６１１５．［１４］ＫｉｍＡＨ，ＫｌａｒｓｉｇｍａＧ，ＳｕｎＸ’ｅｌａ１．Ａｋｔｐｔ－ｏｓｐｌ，ｄ叫ａｔｅｓｍｄｎｅｇａｔｉｖｅｌｙｒｅｇｕｌａｔｅｓａｐｏｐｔｏｓｉｓｓｉｇｎａｌ—ｒｅｇａｌｉｎｇｋｉｌｌ｛ｔｓｅ１．／ｖｉｏｌＧｄＩＢｉｏｌ，２００１，２１：８９３－９０１．［１５］ＨａｎａｄａＭ，ＦｅｌｌｇＪ，ＨｅｍｍｉｎｇｓＢＡ．Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎａｎｄｆｕｎｃｔｉｏｎｏｆＰＫＢ／ＡＫＴ－－ａｍａｊｏｒｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｔａｒｇｅｔ．ＢｉｏｃｈｉｍＢｉｏｐｈｙｓＡｃ饥２００４．１６９７：３－１６．［１６］ｗｕＤＮ，ＰｅｉＤｓ，ＷａｎｇＱ，ｅｌａ１．ＤｏｖａｖｒｅｇｕｌｍｉｏｎｏｆＰⅡＮｂｙｓｏｄｉｔｍａｏｒｔｈｏｖａｍｄｍｅｉｎｈｉｂｉｔｓＡｓｌａａｃｔｉｖａｔｉｏｎｖｉａＰ１３－Ｋ／Ａｋｔｄｔｒｉｎｇｃｅｒｅｂｒａｌ［１７］啦ＱＧ，ｗｕ烈，ｔｔａｎｉｓｃｈｅｍｉａｉｎｒａｔｈｉｐｌｘ）ｃａｒｒｃｕｓ．ＮｅｕｒｏｓｃｉＬｅｌｔ．２００６．４０４：９８－１０２．Ｄ＇ｅｔａ１．Ｃｒｉｔｉｃａｌｒｏｌｅｏｆ咧ｉｎｔｈｅｃｏｕｐｌｉｎｇｂｅｖａｅｅｎＰＢＫ／ＡｋｔａｎｄＪＮＫＩ／２ｓｉ耐ｉｎｇｉｎｉｓｃｈｅｍｉｃＩｘａｉｎｉｎｊｔｒｙ．ＦｌｍｓＬｅｌｔ．２００７．５８ｌ：４９５－５０５．１８ＰｅｉＤＳ，ＳｕｎＹＦ，ＳｏｎｇＹＪ．Ｓ—ｎｉｔｒｏｓｙｌａｔｉｏｎｏｆＰＴＥＮＩｍｏｖｌｅｄｉｎｉｓｃｈｅｍｉｃｂｒａｉｎ岫ＬⅡｙｉｎｒａｔｈｉｐｐｏｅａｎ侧ＣＡＩｒｅｇｉｏｎ．ＮｅｕｒｏｃｈｅｍＲｅｓ．２００９．３４：１５０７－１５１２．［１９］ＷａｇＱ，ＺａｍｇＱＧ，、ⅣｕＤＮ，ｅｌａ１．Ｎｅｔｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎｏｆｓｅｌｅｎｉｔｅａｇａｉｎｓｔｉｓｃｂｅｍｉｃｂｒａｉｎｉｎｊｕｒｙｔｈｒｏｕｇｈｌｉｅ卿ｉｖｅｌｙｒｅｇｕｌａｔｉｎｇｅａｒｌｙａｃｔｉｘａｔｉｏｎｏｆＡＳＫｌ／ＪＮＫｃａｓｃａｄｅｖｉａａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆＰＢＫ／ｐⅨＴ０ａｔｈｗａｙ．ＡｃｔａＰｈａｒｍａｃ０１Ｓｉｎ，２００７．２８：１９－２７．［２０］ＺｈａｏＨ，ＳａｐｅｌｓｋｙＲＭ，ＳｔｅｉｎｂｅｒｇＧＫ．Ｐｈｏｓｐｈｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅ－３·ｋｉｎａｓｅ／ａｋｔｓｕｒｖｉｖａｌｓｉ毋谢ｒ）ａｔｈｗａｙｓ孤℃ｉｍｐｌｉｃａｔｅｄｉｎｔｌｅｕｒｏｎａｌｓｔｌｒｖｉｖａｌａｔｔｅｒｓｔｒｏｋｅ．Ｍ０１Ｎｅｕｒｏｂｉ０１．２００６，３４：２４９－２７０．２ｌＫｉｌａｇａｖｃａＨ，ＷａｒｉｔａＨ，ＳａｓａｋｉＣ，ｅｌａ１．ＩｍｍｔｍｏｒｅａｃｔｉｖｅＡｋｔ，Ｐ１３－ＫａｎｄＥＲＫｐｒｏｔｅｉｎｋｉｉ－ｔｌｓｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｉｎｉｓｃｈｅｍｉｃｒａｔｂｒａｉｎ．ＮｅｕｒｏｓｅｉＬｅｌｔ．１９９９，２７４：４５－４８．［２２］ｏＩ胛吡ｇＹＢ，Ｔ锄Ｙ，ＣｏｍｂＭ，ｅｌａ１．Ｓｔｒｖｉｖａｌ－ａｎｄｄｅａｔｈ－ｐｒｏｍｏｔｉｎｇｅｖｅｒａｓａｆｔｅｒ啪ｉｅｒａｃｅｒｅｌｘａｌｉｓｃｂｅｍｉａ：ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎｏｆＡｌａ，ｒｅｌｅａｓｅｏｆｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅＣａｎｄＡｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆｃａｓｐａｓｅ—ｌｉｋｅｐｒｏｔｅａＢｅｓ．ＪＣｅｒｅｂＢｌｏｏｄＦｌｏｗＭｅｔａｂ，１９９９．１９：１１２６－１１３５．２３ＹａｎｏＳ，ＭｏｆｉｏｋａＭ，Ｆｕｋｔｍａｇａｌ（，ｅｌａ１．ＡｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆＡｋＩ／ｐｒｏｔｅｉｎｌｄｎａｓｅＢｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓｔｏｉｎｄｕｃｔｉｏｎｏｆｉｓｃｂｅｍｉｃｔｏｌｅｒａｎｃｅｉｎｔｈｅＣＡＩｓｕｂｆｉｅｌｄｏｆｇｅｒｂｉｌｈｉｐｌｘ）ｃａｍｌｍｓ．ＪＣｅｒｅｂＢｌｏｏｄＦｌｏｗＭｅｔａｂ，２００１，２ｌ：３５ｌ－３６０．［２４］ＥｎｄｏＨ，ＮｉｔｏＣ，ＫａｍａｄａＨ，ｅｔａ１．ＡｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆｔｈｅＡｌａ／ＧｓＫ３Ｂｓｉｇｎａｌｉｎｇｒｍｔｗａｙｍｅｄｉａｔｅｓｓｗｖｉｖａｌｏｆｘ山ｅｒ＇ｄｂｌｅ托孵ａｎｑⅪｌｒｌｅｌⅢ＇ｏａｓａｆｔｅｒｔｒａｍｉｅｒⅡｇｌｏＭｃｅｒｅｂｒａｌｉｓｅｂｅｎｆｉａｉｎｒａｔｓ．ＪＣｅｒｅｂＢＩｏｏｄＦｌｏｗＭ盹她２００６．２６：１４７９－１４８９．１２５ＪＨ血Ｌ，ＰｅｉＤｓ，ＺｈａｎｇＱＧ，ｅｔａ１．１１蟹ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｅｔｉｏｎｏｆｉｎｓｕｌｉｎｉｓｃｈｅｍｉｃｂｒａｉｎｉｎｊｕｒｙｉｎｒａｔｈｉｗ，ｏｃａｍｔｍｓｔｈｒｏｕｇｈｎｅｇａｔｉ垤ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆＪＮＫｓｉｇｎａｌｉｎｇｐｍｈｗａｙｂｙＰＢⅪＡｈａｃｔｉｖａｔｉｏｎ．ＢｒａｉｎＲｅｓ，２００５，１０５２：ｌ－９．［２６］ＺａｍｇＱＧ，毗曜ＸＴ，胁Ｄ，ｅｌａ１．ＡｋｔｉｆｌｆｉｂｉｔｓＭＬＫ３／ＪＮＫ３ｂｙｉｎａｃｔｉｖａｔｉｎｇＲａｃｌ：ａｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ眦ｈｌｍｉｓｍａｇ妇ｉｓｃｌ℃ｎｎｉｃｓｉ删崦ｂｒａｉｎｉｎｊｔｒｙ，ＪＮｅｕｒｏｃｈｅｍ，２０Ｄ６．９８：１８８６一１８９８．·５５８·【２７］ＺｌｍｏＨ，ＳｈｉｍｏｔｍｔａＴ，ＷａｎｇＪＱ，ｅｔａ１．Ａｋｔｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓｃｅｒｅｂｒａｌｔｏｎｅｔ尬ｐｒｏ－ＮｅＬｚｏｓｃｉ，［３２］ＫｉｌｉｃＥ，ＫｉｌｉｃＵ，ＷｍｇＹ，ｅｔａ１．＂ｌｈｅｂｌｏｏｄｈ－ａｉｎＩ：Ⅺｌ＇ｒｉｃｒｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙＦＡｓＥＢＪ．２００６．２０：１１８５·１１８７．ｐｈｏｓｐｈ砒ｉ鲫ｉｎｏｓｉｔｏｌ－３ａｃｔｉｖｉｔｙａｎｄｋｉｍｓｅ／ｉｎｄｕｃｅｓｔｅｃｔｉｏｎｂＹｈｙｐｏｔｈｅｒｍｉａａｇａｉｎｓｔｉｓｃｈｅｍｉａｉｎｒａｔｓ．ＪＡｋｔｐａｔｈｗａｙｍｅｄｉａｌｅｓＶＥＧＦ’ｓｎｅｔｚｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ２００５，２５：９７９４－９８０６．［２８］ＷｏｎＣＫ，ＨａＳＪ，ＮｏｈＨＳ，ｅｔａ１．ＥｓｕａｄｉｏｌｄｅｃｒｅａｓｅｏｆＡｋｔａｃｔｉｖａｔｉｏｎａｎｄｐ釉ｔｈｅ硒ｕｒｙ－捌Ｌｅｔｔ．ａｆｔｅｒｆｏｃａｌｃｅｒｅｂｒａｌｉｓｃｈｅｒｎｉａＢａｄｐｂｏｓｌｌｌｏｒｙｌａｔｉｏｎ＾ｂｍＤｓｃｉ［３３］Ｚａｍｇａｚｒａｔ，ｙＬ，撕ＺＧ，ＬｉｕＸＳ，ｅｔａ１．ｑｈｅＰＢＫ／Ａｌａｐ砒ｈｗａｙｍｅｄｉａｔｅｓ２００５．３８７：１１５－１１９．ｔｈｅｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅｐｒｃ～ｅｎｔｓ【２９ｉｓｃｌ－ｅｍｉｃ呐－ｉｒ，ｌｒｅｄＪＮＫｌ／２ｗｏｎＣＫ，ＪｉＨＨ，ＫａｈＰＯ．Ｅｓ衄Ｉｄｉｏｌｄｃｅｒｃａｓｅｏｆｔｈｅｆｏｃａｌｃｅｒｅｂｒａｌｉｎｅｘｔｅｎｄｉｎｇｔｈｒｏｍｂｏｌｙｔｉｃａｆｔｅｒｅｍｂｏｌｉｃｓｔｒｏｋｅｉｎｔｈｅｒａｌ．Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｔｅｒ＂ＩｈｒｏｍｂＶａｓｃａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎｅｆｆｅｃｔｏｆｆｏｒｌｄｅａｄ仃鄢ｃｒｉ面伽ｆａｃｔｏｒｓＢｉｏｌ，２００７，２７：２４７０－２４７５．ｌａｈＯＳｌ出Ｏｔｙｔａｔｉｏｎ．ＮｅｗｏｓｃｉＬｅｔｔ。２００６．３９８：３９１４３．［３４］ＷａｎｇＨＹ，ＷａｎｇＧＬ。Ｙｕｋｉｎａｓｃ／Ａｌａｐａｔｈ，，，ａｙｉｎｆｏｃａｌｃｅｒｅｌ粥ａｌｎｃｔｓ－ｏｐｒｏ－ＹＩ－！，ｅｔａ１．１ｈｅｒｏｌｅｏｆｐｈｏｓｐｈｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅ－３－［３０］Ｗａｎｇ＆ＺｈａｎｇＱＧ，ＨａｌｌｐａｔｈｗａｙｂｙＡｋｔｌｔｒａｎｓｉｅｒｎｍａｌｅＤ，ｃｔａ１．ＩｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆＭＬＩＯ—ＭＫＫ４Ｈ·ｅｓｔｒｏｇｅｎ－ｉｎｄｕｃｅｄｉｓｃｈｅｍｉａｐｒｏｐｏｆｏｌ－ｉｎｄｕｃｅｄｐｏｓｔｃｏｎｄｉｔｉｏｎｉｎｇａ鲥ｒ碰ｉｎｅｘｏｇｇｎｏｕｓｃｅｒｅｂｒａｌｉｓｃｈｅｍｉａ－ｒｅｐｅｒｆｍｉｏｎｉ画ｍ－ｙｉｎ船．ＢｒａｉｎＲｅｓ，２００９，ｔｅｅｔｉｏｎａｇａｉｒｓｔｍｅｃｈａｎｉｓｍｉｎｇｌｏｂａｌｂｙｎｏｎ－ｇｅｎｏｒｎｉＣ１２９７：】７７．１８４．ｒａｔｓ．ＪＮｅｔｎ＇ｏｃｈｅｍ，２００６．９９：１５４３－１５５４．ａ１．Ｉｎｓｕｌｉｎａｃｔｉｖａｔｅｓ［３５］３ｌ】ＳａｉｌｄｅｒｓｏｎＴＨ，ＩＯｎｎａｒ＆Ｍｕｒａｒｉｕ－ＤｏｂｒｉｎＡＣ，ｅｔｔｈｅＰ１３Ｋ－ＡｋｔｓｔｒｖｉｖａｌｍｔｈＭｙｉｎｖｕｌｒｍ＇ａｂｉｅｆｏｌｌｏｗｉｎｇ李冲，胡薇薇，张光毅．亚低温通过ＰＢＫ／Ａｋｔ途径对脑缺血／再灌注起保护作用．徐州医学院学报，２００７，２７：７８４－７８６．（收稿口期：２０１０－０３－２２修网日期：２０１０－０６－０７）ｇｌｏｂａｌｂｒａｉｎｉｓｃｈｃｍｉａ．ＮｅｒｏｌＲｅｓ．２００９．３ｌ：９４７－９５８．·消息·中华医学会与北京万方数据股份有限公司续签“中华医学会系列杂志数据库”独家合作协议中华医学会与北京万方数据股份有限公司（以下简称万方数据）达成的“中华医学会系列杂志数据库”独家战略合作已成功运行３年，新一轮的独家合作协议已于２０１０年６月底续签。中华医学会旗下遍布全国２４个省、直辖市的１２３种医学期刊的数字化信息网络传播权继续独家授予万方数据，双方将继续践行“传承百年经典，铸就精品中华期刊群；再现世纪华章，打造医学信息新航母”的战略目标。传媒产业数字化、信息化已经成为期刊业必须面对的重要问题。国家新闻出版总署对数字化出版的发展趋势高度关注，出台了一系列政策引导传统出版行业积极利用新兴技术、有效融人数字化出版潮流，推动产业转型及升级。２００８年中华医学会与万方数据建立了“中华医学会系列杂志数据库”独家战略合作伙伴关系。作为国内信息资源提供方与信息服务商的首次独家合作，不仅在传统出版领域解决了数字信息版权保护问题，而且避免了在迅速发展的信息内容服务业中由于版权保护制度滞后产生的负面效应，给当时信息内容服务业者对数字信息版权保护的迷茫指明了发展方向。在双方合作的３年中，万方数据开发完成了覆盖中西医学全领域的信息内容产品体系，搭建了开放、和谐、创新的医学知识链接全开放平台——万方医学网。万方数据通过多渠道资源合作、互链等形式，整合文献数据、知识库资源和各类多媒体资源打造了包括在线产品、镜像产品、移动产品、分析报告和光盘等其他产品的综合产品线，促进了以万方医学网为媒介的传统媒体和新媒体的全媒体联动，从而为医护人员、医学科研人员、企事业用户以及普通大众提供了具有个性化的专业信息服务，同时开拓性地致力于公众的健康信息素养培育。中华医学会与万方数据战略合作协议的续签，顺应了国家新闻出版总署倡导和引导的数字传播发展方向和趋势，推动了中华医学会系列杂志品牌化、集群化、数字化、国际化的发展进程。在未来的３年合作期中，我们不仅要巩固和发展已有的良好合作局面，而且将更加坚定地同心携手，共同探求医学出版的未来之道。双方将会按照国家有关期刊改革的要求，建立逐步开放和共享的医学专业信息平台，力争使我们的专业信息服务于更多的读者和作者，最终实现为医学科技创新体系建设、医学科研信息评价等方面提供全方位、多层次、个性化的服务。万方数据PI3K/Akt信号转导通路与脑缺血后细胞凋亡
作者：作者单位：
何敏， 韩江全， 倪白云， 张险平， 李贞， 陈后勤， 张强， HE Min， HAN Jiang-quan， NI Bai-yun， ZHANG Xian-ping， LI Zhen， CHEN Hou-qin， ZHANG Qiang何敏,倪白云,张险平,李贞,陈后勤,张强,HE Min,NI Bai-yun,ZHANG Xian-ping,LI
Zhen,CHEN Hou-qin,ZHANG Qiang(芜湖市第一人民医院神经内科,241000)， 韩江全,HANJiang-quan(遵义医学院第五附属医院神经内科,珠海,519100)国际脑血管病杂志
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