抗肿瘤药卡巴他赛的合成

亿亏岛佳物Ｚ程２０１３，ＶｏＩ．３０　Ｎｏ．１０　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ＆Ｂｉｏｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ　ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７２—５４２５．２０１３．１０．０１３　抗肿瘤药卡巴他赛的合成　李靖，姚全兴，王信见，陈波　（重庆泰濠制药有限公司，重庆４０００３９）　摘要：合成了微管抑制剂类抗肿瘤药物卡巴他赛，合成路线为：１Ｏ一脱乙酰巴卡亭Ⅲ（Ⅱ）与甲基化试剂硫酸二甲酯　进行甲基化，生成Ｃ．７，Ｃ－１Ｏ一二甲基－ｌＯ－脱乙酰巴卡亭Ⅲ（ＨＩ）；将Ⅲ与（３Ｒ，４Ｓ）－３－（１一乙氧乙氧基）一２一氧一４一苯基一吖丁啶羧　酸叔丁基酯（Ⅳ）进行缩合，生成化合物Ｎ－叔丁氧羰基＿（２Ｒ，３Ｓ）一３－苯基＿Ｏ一（１一乙氧基乙基）异丝氨酸一７，１Ｏ一二甲基一１Ｏ一　脱乙酰巴卡亭ｍ－１３－酯（ｖ）；Ｖ通过酸性条件脱去ｌ一乙氧基乙基得到目标化合物，总收率（基于Ⅱ）约３Ｏ％，纯度　９９．３６％。该合成方法耗时短、步骤少，易于工业化应用。　关键词：卡巴他赛；抗肿瘤药；合成　中图分类号：ＴＱ　４６３．４　Ｒ　９ｌ４．５　文献标识码：Ａ　文章编号：１６７２—５４２５（２０１３）ｉ０—００５１—０３　卡巴他赛（Ｉ），英文名Ｃａｂａｚｉｔａｘｅｌ，化学名（２ａ，　１．２合成　　・５　，７ｐ，ｌＯｐ，１３ａ）一４－乙酰基一１３一｛（２Ｒ，３Ｓ）一３［（叔丁基氧　基羰基）氨基］－２一羟基一３一苯丙酸）＿１一羟基一７，１０一二甲氧　基一９一氧代一５，２０一环氧紫杉烷一ｌ１一烯一２一苯甲酰氧基～丙　１．２．１　Ｃ－７，Ｃ－１０－－－甲基－１０～脱乙酰巴卡亭Ⅲ（Ⅲ）的　合成　烷一２一酮，是由赛诺菲一安万特公司研发的紫杉烷类微　管抑制剂抗肿瘤药，与泼尼松联用治疗晚期前列腺癌，　将化合物Ⅱ５．４５　ｇ（１０　ｒｅｔｏｏ１）溶于Ｉ１０　ｍＬ无水　四氢呋喃中，降温至一３Ｏ℃，滴加双三甲基硅胺钠的　四氢呋喃溶液１６．４　ｍＬ，滴加结束后，再滴加硫酸二甲　酯２．８５　ｍＬ（３０　ｍｍｏ１），滴加结束后，自然升温反应过　夜，然后加入饱和碳酸氢钠溶液５５　ｍＬ、２０　９／６冰乙酸水　溶液３３　ｍＬ，将反应液蒸馏至于。在蒸干品中加入二　２０１０年６月１７日美国ＦＤＡ批准上市。　鉴于卡巴他赛的原有合成路线耗时长、效率低、产　品纯度不高，作者参考有关类似物制备方法［１　］，提出　了新的卡巴他赛合成路线：１Ｏ一脱乙酰巴卡亭ＩＩＩ（ＩＩ）与　甲基化试剂硫酸二甲酯进行甲基化，生成Ｃ一７，Ｃ－ＩＯ－＿．－　甲基－１０－脱乙酰巴卡亭Ⅲ（Ⅲ）；将Ⅲ与（３Ｒ，４Ｓ）一３一（１一　乙氧乙氧基）－２一氧－４－苯基一吖丁啶羧酸叔丁基酯（Ⅳ）　氯甲烷１６０　ｍＬ和饱和氯化钠１１０　ｍＬ溶解后，萃取分　层，收集有机层，蒸馏后得粗品４．９　ｇ，粗品经过硅胶柱　层析［洗脱液：乙酸乙酯一正己烷（２：１，体积比）］分　离，得类白色固体即化合物Ⅲ３．７　ｇ，纯度９４．４％。　１．２．２　Ｎ＿叔丁氧羰基（２Ｒ，３Ｓ）一３－苯基０一（１一乙氧　基乙基）异丝氨酸一７，１０一二甲基－１０－脱乙酰巴卡亭Ⅲ一　进行缩合，生成化合物Ｎ－叔丁氧羰基（２Ｒ，３Ｓ）－３～苯　基Ｏ一（１一乙氧基乙基）异丝氨酸一７，ｉ０－￣．甲基一１０－脱乙　酰巴卡亭Ⅲ一１３一酯（Ｖ）；Ｖ通过酸性条件脱去１一乙氧　基乙基得到卡巴他赛（Ｉ）。具体的合成路线如图１所　示。　１３一酯（Ｖ）的合成　将化合物Ⅲ２．８６　ｇ（５　ｍｍｏ１）和Ⅳ２．６８　ｇ（８　ｍｍｏ１）溶于５２　ｍＬ　Ｎ，Ｎ－－＂甲基甲酰胺溶液中，降温　１　实验　１．１试剂　至一４０℃，加入ＮａＨ　０．１９　ｇ，搅拌１０　ｍｉｎ后滴加双三　甲基硅胺钠的四氢呋喃溶液３．８　ｍＬ，滴加结束后，控　制温度一３Ｏ～７－－２０℃反应过夜，然后加入２０　冰乙酸　水溶液４　ｍＬ，蒸干后用乙酸乙酯６０　ｍＬ溶解，再加入　１０一脱乙酰巴卡亭Ⅲ，天津信汇制药有限公司；硫　酸二甲酯，成都金山化学试剂有限公司；（３Ｒ，４Ｓ）一３一　（ｉ－乙氧乙氧基）一２一氧一４一苯基一吖丁啶羧酸叔丁基酯，上　海贝美医药科技有限公司。　饱和氯化钠溶液４５　ｍＬ萃取分层，收集有机层，蒸干　后得类白色固体即化合物Ｖ　３．２　ｇ，纯度７１．２　收稿日期：２Ｏ１３一Ｏ８—１３　・　作者简介：李靖（１９７８一），男．重庆人，工程师．主要从事抗肿瘤药的开发，Ｅ－ｍａｉｌ：ｌｉ．ｊｉｎｇ＠ｐｏｌｙｍｅｄｔ．ｔｏｍ。　李靖等：抗肿瘤药卡巴他赛的合成／２０１３年第１Ｏ期　Ｅ　／Ｏ＼Ｒ／０＼　Ｏ　Ｏ　Ｈ０　鼬　ＨＯ　Ｏ　Ⅱ　Ⅲ　ＯＨ　＼｛／。丫　０　Ｐｈ　０　。　Ｈ，ｃｌ　Ｈ３Ｃ，＂＇￣ＣＨ＞｜＝ｏ　，　Ｖ　图１卡巴他赛合成路线　Ｆｉｇ．１　Ｔｈｅ　ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ　ｒｏｕｔｅ　ｏｆ　ｃａｂａｚｉｔａｘｅｌ　１．２．３卡巴他赛（Ｉ）的合成　将化合物Ｖ　５．８７　ｇ（５　ｍｍｏ１）用甲醇和冰乙酸的　混合溶液（１：ｌ，体积比）１２０　ｍＬ溶解，控制温度５０￣－，　６０℃反应３　ｈ，反应结束后，蒸干溶剂，加入乙酸乙酯　１００　ｍＬ溶解，再加入饱和氯化钠溶液７Ｏ　ｍＬ萃取分　层，有机层蒸干得白色固体即卡巴他赛粗品４．２　ｇ，纯　度８１．２　９，６。将粗品用甲醇８４　ｍＬ溶解，再加入纯化水　２１０　ｍＬ精制，得白色晶体即卡巴他赛（Ｉ）３．８　ｇ，纯度　９９．３６　。　由图２可知，该工艺路线在引入Ｃ７，Ｃ１０位的保　护基团时步骤过于繁琐，容易引入新的杂质，并且使用　了强腐蚀性溶剂氢氟酸，不利于工业化生产；在Ｃ１３　位引入侧链基团时，使用大量的有机溶剂，导致生产成　本大幅上升；整个反应耗时较长，反应效率较低，产品　纯度不高。　本研究提出的合成工艺将化合物Ⅱ的Ｃ７位羟基　和ＣＩＯ位羟基同时甲基化，与原有合成路线相比，反　应步骤从６步减少到３步，大幅缩短了反应周期，更易　于工业化生产。　２结果与讨论　２．１目标化合物表征　３　结论　合成了微管抑制剂类抗肿瘤药物卡巴他赛，合成　路线为：１０一脱乙酰巴卡亭ｍ（Ⅱ）与甲基化试剂硫酸二　甲酯进行甲基化，生成Ｃ－７，Ｃ－ＩＯ－－甲基－１０－脱乙酰巴　卡亭ＩＩＩ（Ⅲ）；将Ⅲ与（３Ｒ，４Ｓ）一３－（１一乙氧乙氧基－２－氧一　［ａ］　＝－－４７．ｏ（ｃ＝１．０，ＭｅＯＨ），ｍ．Ｐ．≈１５４．５℃　（含２．１１　结晶水）。　ＨＮＭＲ（３００　ＭＨｚ，ＣＤＣ１。），　：　１．１４（ｓ，３Ｈ：ＣＨ３），１．２８（Ｓ，３Ｈ：ＣＨ３），１．３８［Ｓ，９Ｈ：　Ｃ（ＣＨ３）３］，１．７４（Ｓ，１Ｈ：ＯＨ），１．９４（Ｓ，３Ｈ：ＣＨ３），　１．９８（ｓ，３Ｈ：ＣＨ３），２．２０～２．３７（２　ｄｄ，ＣＨ２），２．５５（Ｓ，　３Ｈ：ＣＯＣＨ３），４．０２（Ｓ，１Ｈ：０Ｈ），４．０４（ｄ，ｌＨ：Ｈ），　４一苯基一吖丁啶羧酸叔丁基酯（Ⅳ）进行缩合，生成化合　物　叔丁氧羰基（２Ｒ，３Ｓ）－３一苯基＿０一（１一乙氧基乙　基）异丝氨酸一７，１Ｏ一二甲基一１０－脱乙酰巴卡亭Ⅲ一１３一酯　（Ｖ）；Ｖ通过酸性条件脱去１一乙氧基乙基得到目标化　合物，总收率（基于Ⅱ）约３Ｏ　９，６，纯度９９．３６　。该合成　方法耗时短、步骤少，易于工业化应用。　参考文献：　［１３　Ｗａｎｇ　Ｍ　Ｊ，Ｌｉ　Ｃ，Ｙｉｎ　Ｄ　Ｌ，ｅｔ　ａ１．Ａ　ｍｉｌｄ　ａｎｄ　ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ　ａｐｐｒｏａｃｈ　ｆｏｒ　ｔｈｅ　ｄｅｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ　ｏｆ　ｓｉｌｙｌ　ｅｔｈｅｒｓ　ｂｙ　ｓｏｄｉｕｍ　ｐｅｒｉｏｄａｔｅ［Ｊ＇］．Ｔｅｔｒａｈｅｄ—　．４．２４、４．３８（２ｄ，Ｊ一８．５　Ｈｚ，１Ｈ：ＣＨ２），４．５４（Ｓ，１Ｈ：　Ｈ），４．９６（ｄ，Ｊ一９．５　Ｈｚ，１Ｈ：Ｈ），５．２８（ｄ，Ｊ一１０　Ｈｚ，　１Ｈ：Ｈ），５．３８（ｓ，１Ｈ：Ｈ），５。４４（ｄｄ，Ｊ＝ｌＯ　Ｈｚ，７．５　Ｈｚ，　１Ｈ：Ｈ），５．５２（ｄ，Ｊ一１０　Ｈｚ，１Ｈ：ＣＯＮＨ），５．７４（ｄ，１Ｈ：Ｈ），　６．３４（ｔ，１Ｈ；Ｈ）　７．２５～７．４Ｏ（ｍｒ，５Ｈ：３　位芳族化合　物），７．５０（ｔ，Ｊ＝７．５　Ｈｚ，２Ｈ：间位ＯＣＯＣ６　Ｈ５　Ｈ），７．６３　（ｔ，Ｊ一７．５　Ｈｚ，１Ｈ：对位ＯＣＯＣ６Ｈ５Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝　７．５　Ｈｚ，２Ｈ：邻位ＯＣＯＣ６Ｈ５Ｈ）。　２．２讨论　ｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００２，４３（４８）：８７２７－８７２９．　Ｅ２］Ｓｃｕｄｉｅｒｏ　Ｄ　Ａ，Ｓｈｏｅｍａｋｅｒ　Ｒ　Ｈ，Ｐａｕｌ　Ｋ　Ｄ，ｅｔ　ａ１．Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ　ｏｆ　ａ　ｓｏｌｕｂｌｅ　ｔｅｔｒａｚｏｌｉｕｍ＇／ｆｏｒｍａｚａｎ　ａｓｓａｙ　ｆｏｒ　ｃｅｌｌ　ｇｒｏｗｔｈ　ａｎｄ　ｄｒｕｇ　ｓｅｎ—　专利ＵＳＰ　５８４７１７０报道的卡巴他赛合成路线见　图２　］。　ｓｉｔｉｖｉｔｙ　ｉｎ　ｃｕｌｔｕｒｅ　ｕｓｉｎｇ　ｈｕｍａｎ　ａｎｄ　ｏｔｈｅｒ　ｔｕｍｏｒ　ｃｅｌｌ　ｌｉｎｅｓ［Ｊ］．　Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ，１９８８。４８（１７）：４８２７—４８３３．　李靖等：抗肿瘤药卡巴他赛的合成／２０１３年鬟１０期　［３］Ｈｅｒｖｅ　Ｂ，Ｊｅａｎ—Ｄｏｍｉｎｉｑｕｅ　Ｂ，Ａｌａｉｎ　Ｃ．Ｔａｘｏｉｄｓ，ｔｈｅｉｒ　ｐｒｅ！￣ａｒａｔｉｏｎ　ａｎｄ　１９９８—１２—０８．　ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ　ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ　ｔｈｅｍ［Ｐ］．ｕｓＰ　５　８４７　１７０，　ＭｅＱ　０　ＯＨ　ＨＯ　隳ＨＯ　Ｏ　ＯＨ　Ｔｆｉｅｔｈｙ１ｓｉｌｙ１　ｃｈｌｏｒｉｄｅ　ＴＥｓＯ　ＭｅＩ　ＴＥＳＯ　ＨＦ／Ｅｔ　附Ｈ　ｏｌ　……　ＭｅＩ　９　ＤｉＴＥＳ・１０－ＤＡＢ　Ｍ．：７７３．１５　ＤｉＴＥＳＭｅ－１Ｏ－ＤＡＢ　Ｍ　：７８７．１５　８．Ｂ２　Ｏ　Ｏ　ＨＯ　ｍ　ＤＣＣ，ＤＭＡＰ／ＥＡ　ＭｅＯＰｈａ－－￣Ｐ　。　ＨＣｌ／ＥｔＯＨ　…　Ｍｅ。　“　Ｂ。。　ｘ　Ｎ一一　】　Ｐｈ　一　Ｉ　（』＼√＞一　Ｂｏｃ　Ｄｉｍｅｔｈ０ｘｙ－１０一ＤＡＢ　Ｍ　：５７２．６４　ＣＯＯＨ　Ｃａｂａｚｉｔａｘ￣ｌ　Ｍ　：８３５．９３　图２专利ＵＳＰ　５８４７１７０报道的卡巴他赛合成路线　Ｆｉｇ．２　Ｔｈｅ　ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ　ｒｏｕｔｅ　ｏｆ　ｃａｂａｚｉｔａｘｅｌ　ｒｅｐｏｒｔｅｄ　ｂｙ　ｐａｔｅｎｔ　ＵＳＰ　５８４７１７０　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　ｏｆ　Ａｎｔｉｔｕｍｏｒ　Ａｇｅｎｔ　Ｃａｂａｚｉｔａｘｅｌ　ＬＩ　Ｊｉｎｇ，ＹＡＯ　Ｑｕａｎ－ｘｉｎｇ，ＷＡＮＧ　Ｘｉｎ－ｊ　ｉａｎ。ＣＨＥＮ　Ｂｏ　（Ｃｈｏｎｇｑｉｎｇ　Ｔａｉｈａｏ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｃｏ．，Ｌｔｄ．，Ｃｈｏｎｇｑｉｎｇ　４０００３９，Ｃｈｉｎａ）　Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｍｉｃｒｏｔｕｈｕｌｅ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　ａｎｔｉｔｕｍｏｒ　ａｇｅｎｔ　ｃａｂａｚｉｔａｘｅｌ　ｉｓ　ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｄ．Ｔｈｅ　ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ　ｒｏｕｔｅ　ｉｓ　ａｓ　ｆｏｌ—　ｌｏｗｓ：ｆｉｒｓｔｌｙ，７，１０一ｄｉｈｙｄｒｏｘｙ一１０一ＤＡＢ—ＨＩ（ｃｏｍｐｏｕｎｄⅢ）ｉｓ　ｏｂｔａｉｎｅｄ　ｔｈｒｏｕｇｈ　ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎ　ｂｅｔｗｅｅｎ　１０一　ｄｅａｃｅｔｙｌ　ｂａｅｃａｔｉｎⅢ（ｃｏｍｐｏｕｎｄ　ＩＩ）ａｎｄ　ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ　ｒｅａｇｅｎｔ　ｄｉｍｅｔｈｙｌ　ｓｕｌｆａｔｅ，ｔｈｅｎ　Ｎ－ｔＰｒｔ—ｂｕｔｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ一　（２Ｒ，３Ｓ）一３一ｐｈｅｎｙｌ—Ｏ一（１一ｅｔｈｏｘｙ　ｅｔｈｙ１）ｉｓｏｓｅｒｉｎｅ一７，１０一ｄｉｈｙｄｒｏｘｙ－１０一ｄｅａｃｅｔｙｌ　ｂａｃｃａｔｉｎ　ｍ一１３一ｅｓｔｅｒ（ｃｏｍｐｏｕｎｄ　Ｖ）ｉｓ　ｏｂｔａｉｎｅｄ　ｔｈｒｏｕｇｈ　ｃｏｎｄｅｎｓａｔｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎ　ｂｅｔｗｅｅｎ　ｃｏｍｐｏｕｎｄⅢａｎｄ（３Ｒ，４Ｓ）一ｔｅｒｔ—ｂｕｔｙ１－３一（１－ｅｔｈｏｘｖｅ　ｔｈｏｘｙ）一２一ＯＸＯ一４一ｐｈｅｎｙｌａｚｅｔｉｄｉｎｅ—ｌ—ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ（ｃｏｍｐｏｕｎｄⅣ），ｆｉｎａｌｌｙ　ｔｈｅ　ｔａｒｇｅｔ　ｃｏｍｐｏｕｎｄ　ｉｓ　ｏｂｔａｉｎｅｄ　ｔｈｒｏｕｇｈ　ｒｅｍｏｖｉｎｇ　ｌ—ｅｔｈｏｘｙ　ｅｔｈｙｌ　ｏｆ　ｃｏｍｐｏｕｎｄ　Ｖ　ｉｎ　ａｃｉｄｉｃ　ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ．Ｔｈｅ　ｔｏｔａｌ　ｙｉｅｌｄ　ｏｆ　ｃａｂａｚｉｔａｘｅｌ　ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ　ｏｎ　ｔｈｅ　ｂａ—　ｓｉｓ　ｏｆ　ｃｏｍｐｏｕｎｄⅡｉｓ　ａｂｏｕｔ　３０％ａｎｄ　ｉｔｓ　ｐｕｒｉｔｙ　ｉｓ　９９．３６　．Ｔｈｅ　ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ　ｒｏｕｔｅ　ｉｓ　ｓｕｉｔａｂｌｅ　ｆｏｒ　ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ　ａｐｐｌｉｃａ—　ｔｉｏｎ　ｆｏｒ　ｉｔ　ｃｏｓｔｓ　ｌｅｓｓ　ｔｉｍｅ　ｗｉｔｈ　ｓｉｍｐｌｅ　ｐｒｏｃｅｓｓ．　。　Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ｃａｂａｚｉｔａｘｅｌ；ａｎｔｉｔｕｍｏｒ　ａｇｅｎｔ；ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　（上接第２９页）　Ｓｔｕｄｙ　ｏｎ　Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｃａｐｐａｒｉｓ　Ｓｐｉｎｏｓａ　Ｌ．Ｗａｔｅｒ—Ｓｏｌｕｂｌｅ　ＰＯＩｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ　ｂｙ　Ｒｅｓｐｏｎｓｅ　Ｓｕｒｆａｃｅ　Ｍｅｔｈｏｄｏｌｏｇｙ　ａｎｄ　Ｉｔｓ　Ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔ　Ａｃｔｉｖｉｔｙ　ＣＨＥＮ　Ｙａｎ—ｑｉｎ　，ＣＨＥＮ　Ｄｅ．ｊ　ｕｎ。，ＺＨＡＮＧ　Ｌｉｎｇ　，ＬＩ　Ｘｉａｎｇ　（１．Ｃｏｌｌｅｇｅ　ｏｆ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，ＸｉｎｊｉａｎｇＡｇｒｉｃｕｌｔｕｒａｌ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｕｒｕｍｑｉ　８３００５２，Ｃｈｉｎａ；　２．Ｃｏｌｌｅｇｅ　ｏｆ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ａｎｄ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，Ｘｉ　ｉａｎｇ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｕｒｕｍｑｉ　８３００４６，Ｃｈｉｎａ）　Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｒｅｓｐｏｎｓｅ　ｓｕｒｆａｃｅ　ｍｅｔｈｏｄｏｌｏｇｙ　ｗａｓ　ｕｓｅｄ　ｆｏｒ　ｏｐｔｉｍｉｚｉｎｇ　ｔｈｅ　ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ－ａｓｓｉｓｔｅｄ　ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ　ｔｅｃｈ—　ｎｏｌｏｇｙ　ｏｆ　ｗａｔｅｒ—ｓｏｌｕｂｌｅ　ｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ　ｆｒｏｍ　ｆｒｕｉｔ　ｏｆ　Ｃａｐｐａｒｉｓ　ｓｐｉｎｏｓａ　Ｌ．．．Ｂａｓｅｄ　ｏｎ　ｓｉｎｇｌｅ　ｆａｃｔｏｒ　ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔ。　ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ　ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ，ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ　ｔｉｍｅ　ａｎｄ　ｌｉｑｕｉｄ—ｓｏｌｉｄ　ｒａｔｉｏ　ｗｅｒｅ　ｓｅｌｅｃｔｅｄ　ａｓ　ｉｎｆｌｕｅｎｃｉｎｇ　ｆａｃｔｏｒｓ．Ｔｈｅ　ｅｘｐｅｒｉ—　ｍｅｎｔ　ｍａｔｈｅｍａｔｉｃａｌ　ｍｏｄｅｌ　ｗａｓ　ａｒｒａｎｇｅｄ　ａｃｃｏｒｄｉｎｇ　ｔｏ　Ｂｏｘ－Ｂｅｈｎｋｅｎ　ｃｅｎｔｒａｌ　ｃｏｍｐｏｓｉｔｅ　ｄｅｓｉｇｎ．Ｔｈｅ　ｏｐｔｉｍｕｍ　ｅｘ—　ｔｒａｃｔｉｏｎ　ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ　ｗｅｒｅ　ａｓ　ｆｏｌｌｏｗｓ：ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ　ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ　ｏｆ　８５℃，ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ　ｔｉｍｅ　ｏｆ　８　９　ｒａｉｎ，ｌｉｑｕｉｄ－ｓｏｌｉｄ　ｒａｆｔ０　ｏｆ　３Ｏ：ｌ（ｍＬ。ｇ）．Ｕｎｄｅｒ　ａｂｏｖｅ　ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ，ｔｈｅ　ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ　ｒａｔｅ　ｏｆ　ｗａｔｅｒ－ｓｏｌｕｂｌｅ　ｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ　ｗａｓ　８．８９　．Ｉｔ　ｗａｓ　ｆｏｕｎｄ　ｔｈａｔ　ｈｙｄｒｏｘｙｌ　ｆｒｅｅ　ｒａｄｉｃａｌ（・ＯＨ）ａｎｄ　ｓｕｐｅｒｏｘｉｄｅ　ａｎｉｏｎ　ｆｒｅｅ　ｒａｄｉｃａｌ（・Ｏ　）ｗｅｒｅ　ｃｌｅａｎｅｄ　ｏｂｖｉｏｕｓｌｖ　ｂｙ　Ｃａｐｐａｒｉｓ　ｓｐｉｎｏｓａ　Ｌ．ｗａｔｅｒ－ｓｏｌｕｂｌｅ　ｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ，ｗｈｉｃｈ　ｈａｄ　ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ　ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔ　ａｃｔｉｖｉｔｙ．　Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：Ｃａｐｐａｒｉｓ　ｓｐｉｎｏｓａ　Ｌ．；ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ—ａｓｓｉｓｔｅｄ　ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ；ｗａｔｅｒ—ｓｏｌｕｂｌｅ　ｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ：ｒｅｓｐｏｎｓｅ　ｓｕｒｆａｃｅ　ｍｅｔｈｏｄｏｌｏｇｙ；ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔ　ａｃｔｉｖｉｔｙ