Notch信号转导通路在骨形成和重建中的调节作用

９Ｄ　Ｔｉａｎｊｉｎ　Ｍｅｄ　Ｊ，Ｆｅｂ　２０１１，Ｖｏｌ　３９　Ｎｏ　２　【２７】Ｓｃｈｕｅｔｔ　Ｈ，Ｌｕｃｈｔｅｆｅｌｄ　Ｍ，Ｇｒｏｔｈｕｓｅｎ　Ｃ，ｅｔ　ａ１．Ｈｏｗ　ｍｕｃｈ　ｉｓ　ｔｏｏ　ｔｈｅｌｉａｌ　ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．Ｂｌｏｏｄ，２００９，１１３（３）：７１４—７２２．　ｍｕｃｈ？ｌｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ一６　ａｎｄ　ｉｔｓ　ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ　ｉｎ　ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ［Ｊ］．　【２９］Ｍａｒｔｉｎｏｎ　Ｆ，Ｍａｙｏｒ　Ａ，Ｔｓｃｈｏｐｐ　Ｊ．Ｔｈｅ　ｉｎｆｌａｍｍａｓｏｍｅｓ：ｇｕａｒｄｉａｎｓ　ｏｆ　Ｔｂｒｏｍｂ　Ｈａｅｍｏｓｔ，２００９．１Ｏ２（２）：２１５－２２２．　ｔｈｅ　ｂｏｄｙ，］．Ａｎｎｕ　Ｒｅｖ　ｌｍｍｕｎｏｌ，２００９，２７：２２９－２６５．　［２８】Ｓｈｉｂａｍｉｙａ　Ａ，Ｈｅｒｓｅｍｅｙｅｒ　Ｋ，Ｓｃｈｍｉｄｔ　Ｗ６Ｕ　Ｔ，ｅｔ　ａ１．Ａ　ｋｅｙ　ｒｏｌｅ　ｆｏｒ　（２０１０—０４—２７收稿２０１０—０７—２８修回）　Ｔｏｌｌ—－ｌｉｋｅ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ－３　ｉｎ　ｄｉｓｒｕｐｔｉｎｇ　ｔｈｅ　ｈｅｍｏｓｔａｓｉｓ　ｂａｌａｎｃｅ　ｏｎ　ｅｎｄｏ－－　（本文编辑魏杰）　Ｎｏｔｃｈ信号转导通路在骨形成和重建中的调节作用　杨冰周慧樊飞跃孙元明　关键词受体，Ｎｏｔｃｈ骨生成骨重建软骨成骨细胞破骨细胞综述　骨重建是一个持续不断的骨组织吸收以及骨形成的过　ＣＳＬ蛋白由原来的转录抑制作用转换为激活作用　Ｉ。在经典　程。骨形成由源自间质干细胞的成骨细胞完成　，而骨吸收　的Ｎｏｔｃｈ信号转导通路中，被转录的基因有Ｈａｉｒｙ　Ｅｎｈａｎｃｅｒ　ｏｆ　则由来自多能造血干细胞的破骨细胞完成　・。破骨细胞一般　Ｓｐｌｉｔ（ＨＥＳ）１、ＨＥＳ５、ＨＥＳ６、ＨＥＳ７、ＨＥＳ—ｒｅｌａｔｅｄ　ｗｉｔｈ　ＹＲＰＦ　ｎｏ．　在３－５周内完成重建单元中的骨吸收，而成骨细胞则要用３～　ｔｉｆ（ＨＥＹ）１、ＨＥＹ２及ＨＥＹＬ。　５个月的时间对基质进行矿化以完成骨的重建。骨形态发生　蛋白（ＢＭＰｓ）１３１以及Ｗｎｔ信号转导通路　Ｉ对间质干细胞向成骨　２　Ｎｏｔｃｈ信号转导通路在骨发育及骨重建中的作用　细胞的分化有着调节作用。Ｎｏｔｃｈ信号转导通路与ＢＭＰｓ、　２．１　Ｎｏｔｃｈ信号转导通路对软骨内骨形成的影响在骨发育　Ｗｎｔ相互作用对成骨细胞起调节作用。在破骨细胞中，Ｎｏｔｃｈ　过程中，间质干细胞分化为软骨细胞而形成透明软骨，随后　通路通过核因子ＮＦ—ＫＢ受体激活因子配体（Ｒｅｃｅｐｔｏｒ　Ａｃｔｉｖａ．　透明软骨内的软骨细胞变肥大、矿化并最终凋亡。在此过程　ｔｏｒ　０ｆＮＦ—ＫＢ　Ｌｉｇａｎｄ，ＲＡＮＫＬ），核因子ＮＦ—ＫＢ受体激活因子　中，血管进入软骨中，进而使骨细胞前体继续完成软骨内成　（Ｒｅｃｅｐｔｏｒ　Ａｃｔｉｖａｔｏｒ　ｏｆ　ＮＦ—ＫＢ，ＲＡＮＫ）／骨保护素（Ｏｓｔｅｏｐｒｏｔｅｙ．　骨的过程。　ｅｒｉｎ，ＯＰＧ）系统进行调节　Ｉｏ　Ｎｏｔｃｈ信号转导通路对骨形成、骨　Ｎｏｔｃｈ信号转导通路对软骨的形成有抑制作用。Ｇｒｏｇａｎ　细胞的存活及骨重建起关键作用。　等［８１研究表明Ｎｏｔｃｈ通路下游产物ＨＥＳ１以及ＨＥＹＩ可以与　ＤＮＡ序列中临近ＳＯＸ９增强子识别位点的序列相结合，从而　１　Ｎｏｔｃｈ信号转导通路　抑制软骨细胞特异性胶原蛋白ＩＩ　ｏ【（Ｉ）启动子的活性。Ｍｅａｄ　Ｎｏｔｃｈ信号转导通路在进化中高度保守，在细胞的生长、　等［９１研究表明在小鼠体内增强Ｎｏｔｃｈ信号转导通路的活性可　分化及生存方面起重要作用。Ｎｏｔｃｈ信号转导通路最早发现　对软骨细胞的分化和矿化起抑制作用。Ｈｉｌｔｏｎ等　。Ｉ研究发现　于果蝇，Ｎｏｔｃｈ失活导致果蝇翅膀上产生缺口。在哺乳动物　条件性敲除ＰＳｌ并且伴随ＰＳ２失活导致Ｎｏｔｃｈ蛋白不能被酶　中，Ｎｏｔｃｈ信号转导通路有４种受体（Ｎｏｔｃｈｌ、２、３、４）和５种配　切从而使信号转导受到阻碍后，肥厚软骨细胞发生聚集可导　体（Ｊａｇｇｅｄｌ、２，Ｄｅｌｔａ　ｌ、３、４）。这些配体和受体都是单跨膜蛋　致严重的骨骼畸形；同时敲除Ｎｏｔｃｈ１和Ｎｏｔｃｈ２的小鼠也表现　白，需要细胞之问的相互接触才能激活。当相邻细胞的　出了同样的表型，从而证明ＰＳ１和ＰＳ２失活而出现的表型也　Ｎｏｔｃｈ配体与受体结合后，Ｎｏｔｃｈ受体的胞外部分会被肿瘤坏　是由于Ｎｏｔｃｈ信号转导缺失造成的；仅条件性敲除Ｎｏｔｃｈ２后　死因子（ＴＮＦ）一ｄ转化酶酶切，酶切后产生不稳定的过度多　也出现了与同时敲除Ｎｏｔｃｈｌ和Ｎｏｔｃｈ２后的表型，说明Ｎｏｔｃｈ２　肽，后者被　一分泌酶复合体识别并进一步将Ｎｏｔｃｈ受体的胞　蛋白在软骨内骨形成的调节中起主导作用。　内部分酶切，产生具有活性的Ｎｏｔｃｈ胞内结构域（ｎｏｔｃｈ　ｉｎｔｒａ．　２．２　Ｎｏｔｃｈ信号转导通路对成骨细胞分化及功能的影响在　ｃｅｌｌｕｌａｒ　ｄｏｍａｉｎ，ＮＩＣＤ）。　一分泌酶复合体是由Ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ（ＰＳ）　体外研究中，Ｎｏｔｃｈ信号转导通路对间质干细胞前体向成骨　蛋白酶１、２以及调节组件Ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ　Ｅｎｈａｎｃｅｒ　２（ＰＥＮ２）、Ａｎ—　细胞分化既有激活也有抑制作用。小鼠的体内研究有利于　ｔｅｒｉｏｒ　ｐｈａｒｙｎｘ　ｄｅｆｅｃｔｉｖｅ　１（Ａｐｈ１）和Ｎｉｃａｓｔｒｉｎ（ＮＣＴ）组成的　。　认识Ｎｏｔｃｈ信号转导通路作用。Ｅｎｇｉｎ等…　研究表明ＮＩＣＤ的　在没有ＮＩＣＤ存在的情况下，ＣＳＬ（在人为ＣＢＦ１，在鼠为ＲＢＰＪ　表达置于在２．３　ｋｂ胶原Ｉ型启动子控制之下的转基因小鼠由　在果蝇为Ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ　ｏｆ　ｈａｉｒｌｅｓｓ，在线虫为Ｌａｇ１）和带有组蛋白　去乙酰复合物（ｈｉｓｔｏｎｅ　ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ　ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ，ＨＤＡＣ）的共同　国家自然基金资助项目（项目编号：３０９７０８６７）　作者单位：北京协和医学院＆中国医学科学院放射医学研究所，　抑制蛋白一起与ＤＮＡ相结合抑制转录。　一分泌酶复合体酶　天津分子核医学重点实验室（杨冰，樊飞跃，孙元明）；天津医科大学　切产物ＮＩＣＤ可以进入细胞核将共同抑制蛋白置换下来，并　药学院（周慧）　与ＣＳＬ及Ｍａｓｔｅｒｍｉｎｄ—Ｌｉｋｅ（ＭＡＭＬ）蛋白形成ｉ元复合体，将　审校者及通讯作者Ｅ－ｍａｉｌ：ｙｕａｎｍｉ“ｇｓ１９６２＠１６３．ｃｏｒｎ　天津医药２０１１年２月第３９卷第２期　ｌ９ｉ　于成骨细胞未成熟或功能紊乱导致骨量增加及生长迟缓。　而Ｚａｎｏｔｔｉ等Ｉ”研究则表明将ＮＩＣＤ的表达置于在３．６　ｋｂ胶原　进破骨细胞的生成。在成骨细胞对破骨细胞调节作用方面：　Ｎｏｔｃｈ信号转导通路通过促进成骨细胞ＯＰＧ的表达，从而减　弱ＲＡＮＫ通路介导的破骨细胞分化作用　。Ｂａｉ等　。嘲：究表　明破骨细胞上表达有Ｎｏｔｃｈ配体（Ｄｅｈａｌ，Ｊａｇｇｅｄ１和Ｊａｇｇｅｄ２），　将成骨细胞上的Ｎｏｔｃｈｌ敲除后，由于ＯＰＧ表达的降低可引起　破骨细胞数量的增加。　Ｉ型启动子控制之下的转基因小鼠由于成骨细胞数量的减　少导致骨量的下降。这２种不同的表型是由于２＿３　ｋｂ和３．６　ｋｂ胶原Ｉ型启动子分别导致了成骨细胞停留在向成熟成骨　细胞分化的不同阶段。ＮＩＣＤ的表达置于在２．３　ｋｂ胶原Ｉ型　启动子控制之下抑制了成骨细胞分化的终末阶段致使形成　综上所述，Ｎｏｔｃｈ信号转导通路对软骨、成骨细胞、破骨　细胞的分化起到了重要的调节作用。Ｎｏｔｃｈ信号转导通路调　节失调可以导致骨发育失调、骨肉瘤等疾病　“。对于Ｎｏｔｃｈ　了较多的未成熟或功能紊乱的成骨细胞ｕ　。而在３．６　ｋｂ胶原　Ｉ型启动子控制之下表达的ＮＩＣＤ，则在成骨细胞分化早期　发挥了抑制作用，从而导致成熟成骨细胞数量的下降ｎ　。　Ｎｏｔｃｈ信号转导通路并不是通过影响成熟成骨细胞功能来发　挥其调节作用的，而是通过调节其前体的分化来发挥作用。　Ｈｉｌｔｏｎ等”　研究表明Ｎｏｔｃｈ信号转导通路可以使间质干细胞　前体保持于未分化的状态，而不分化为成熟成骨细胞。　ＢＭＰｓ是转化生长因子（ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ，ＴＧＦ）　超家族的成员，其对成骨细胞的分化起重要作用ｕ　。Ｎｏｔｃｈ信　号转导通路在ＢＭＰ一２诱导的成骨细胞分化中起重要作用。　有研究发现，通过使Ｄｅｈａｌ和Ｊａｇｇｅｄｌ在ＭＣ３Ｔ３一Ｅ１细胞中过　表达，并不能直接引起成骨细胞分化上的变化，而是增强了　ＢＭＰ一２诱导的成骨细胞分化作用　。　Ｗｎｔ蛋白是３６—４６　ｋｕ富含半胱氨酸的分泌糖蛋白，在成　骨细胞的调节中起重要作用　。Ｄｅｒｅｇｏｗｓｋｉ等　研究表明　ＮＩＣＤ过表达抑制了Ｗｎｔ／￣Ｂ—ｃａｔｅｎｉｎ信号转导通路从而抑制了　成骨细胞的分化。　．　２．３　Ｎｏｔｃｈ信号转导通路对破骨细胞分化及功能的影响破　骨细胞是来源于单核一巨噬细胞系具有骨吸收作用的多核细　胞。破骨细胞的分化和激活是由成骨细胞或骨髓基质细胞　进行调控的。ＲＡＮＫＬ和巨噬细胞集落刺激因子（ｍａｃｒｏ—　ｐｈａｇｅ　ｃｏｌｏｎｙ—ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ　ｆａｃｔｏｒ，Ｍ—ＣＳＦ）对破骨细胞的发育至　关重要。ＲＡＮＫＬ是ＴＮＦ家族的成员，其表达受一系列骨吸　收因子包括１，２５一二羟基维生素Ｄ，、白细胞介素一１（ＩＬ一１）、甲　状旁腺激素相关多肽（ｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄ　ｈｏｒｍｏｎｅ—ｒｅｌａｔｅｄ　ｐｅｐｔｉｄｅ，　ＰＴＨｒＰ）以及ＴＮＦ一仅的调控。Ｍ—ＣＳＦ可以诱导单核一巨噬破　骨细胞前体细胞的增殖和存活，而ＲＡＮＫＬ与其受体ＲＡＮＫ　相结合促进破骨细胞前体的分化与成熟。ＯＰＧ是一种可溶　性的伪受体，其可以与ＲＡＮＫＬ结合但并没有促进破骨细胞　前体的作用。ＲＡＮＫＬ与ＯＰＧ都在骨基质细胞和成骨细胞上　表达，其比例对调节破骨细胞活性非常重要”　。　Ｎｏｔｃｈ信号转导通路对于破骨细胞前体的分化具有抑　制作用”　Ｊ。Ｂａｉ等”　研究表明体外敲除骨基质巨噬细胞中的　Ｎｏｔｃｈｌ、Ｎｏｔｃｈ２、Ｎｏｔｃｈ３可以促进破骨细胞前体的增殖与分　化；破骨细胞中的Ｎｏｔｃｈｌ失活会抑制其ＯＰＧ的表达，进而促　进破骨细胞的分化与骨吸收能力，从而证明Ｎｏｔｃｈ信号转导　通路对破骨细胞具有抑制作用。Ｆｕｋｕｓｈｉｍａ等ｎ９１研究表明在　破骨细胞前体中诱导Ｎｏｔｃｈ２的表达可提高ｎｕｃｌｅａｒ　ｆａｃｔｏｒ　ｏｆ　ａｃｔｉｖａｔｅｄ　Ｔ　ｃｅｌｌ　ｃｌ（ＮＦＡＴｃ１）启动子的活性，增强ＲＡＮＫ诱导　的破骨细胞生成作用。这表明在特定条件下，Ｎｏｔｃｈ２可以促　通路在整个成骨细胞成熟过程中起的调节作用以及其对维　持骨组织稳态中的作用目前还不是很清楚。在以后的研究　中可以采用敲除或者激活Ｎｏｔｃｈ信号通路中的关键信号分子　以及其他手段深入研究。　参考文献　【１】Ｃｈｅｖａｌｌｉｅｒ　Ｎ，Ａｎａｇｎｏｓｔｏｕ　Ｆ，Ｚｉｌｂｅｒ　Ｓ，ｅｔ　ａ１．Ｏｓｔｅｏｂｌａｓｔｉｃ　ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａ—　ｔｉｏｎ　ｏｆ　ｈｕｍａｎ　ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ　ｓｔｅｍ　ｃｅｌｌｓ　ｗｉｔｈ　ｐｌａｔｅｌｅｔ　ｌｙｓａｔｅ［Ｊ］．Ｂｉｏ－　ｍａｔｅｒｉａｌｓ，２０１０，３ｌ（２）：２７０－２７８．　［２１　Ｂａｒ－Ｓｈａｖｉｔ　Ｚ．Ｔｈｅ　ｏｓｔｅｏｃｌａｓｔ：ａ　ｍｕｈｉｎｕｃｌｅａｔｅｄ，ｈｅｍａｔｏｐ０ｉｅｔｉｃ—ｏｒｉ—　ｇｉｎ，ｂｏｎｅ－ｒｅｓｏｒｂｉｎｇ　ｏｓｔｅｏｉｍｍｎｎｅ　ｃｅｌｌ［Ｊ］．Ｊ　Ｃｅｌｌ　Ｂｉｏｃｈｅｍ，２００７，１０２　（５）：１　１３０－１　１３９．　［３】Ｔｈａｗａｎｉ　ＪＰ，Ｗａｎｇ　ＡＣ，Ｔｈａｎ　ＫＤ，ｅｔ　ａ１．Ｂｏｎｅ　ｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｔｉｃ　ｐｒｏ－　ｔｅｉｎｓ　ａｎｄ　ｃａｎｃｅｒ：ｒｅｖｉｅｗ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｌｉｔｅｒａｔｕｒｅ［Ｊ］．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇｅｒｙ，２０１０，６６　（２１：２３３－２４６．　［４】Ｚｈｏｕ　Ｈ，Ｍａｋ　Ｗ，Ｚｈｅｎｇ　Ｙ，ｅｔ　ａ１．Ｏｓｔｅｏｂｌａｓｔｓ　Ｄｉｒｅｃｔｌｙ　Ｃｏｎｔｒｏｌ　Ｌｉｎ－　ｅａｇｅ　Ｃｏｍｍｉｔｍｅｎｔ　ｏｆ　Ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ　Ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒ　Ｃｅｌｌｓ　ｔｈｒｏｕｇｈ　Ｗｎｔ　Ｓｉｎｇａｌｉｎｇ［Ｊ】．Ｊ　Ｂｉｏｌ　Ｃｈｅｍ，２００８，２８３【４）：１９３６－１９４５．　［５】Ｆｕｋｕｓｈｉｍａ　Ｈ，Ｎａｋａｏ　Ａ，Ｏｋａｍｏｔｏ　Ｆ，ｅｔ　ａ１．Ｔｈｅ　ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｎｏｔｃｈ２　ａｎｄ　ＮＦ－ｋａｐｐａＢ　ａｃｃｅｌｅｒａｔｅｓ　ＲＡＮＫＬ—ｉｎｄｕｃｅｄ　ｏｓｔｅｏｃｌａｓｔｏｇｅｎｅｓｉｓ　［Ｊ］．Ｍｏｌ　Ｃｅｌｌ　Ｂｉｏｌ，２００８，２８（２ｏ）：６４０２－６４１２．　【６】Ｓａｔｏ　Ｔ，Ｄｉｅｈｌ　ＴＳ，Ｎａｒａｙａｎａｎ　Ｓ，ｅｔ　ａ１．Ａｃｔｉｖｅ　ｇａｍｍａ－ｓｅｃｒｅｔａｓｅ　ｃｏｒｎ—　ｐｌｅｘｅｓ　ｃｏｎｔａｉｎ　ｏｎｌｙ　ｏｎｅ　ｏｆ　ｅａｃｈ　ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ［Ｊ］．Ｊ　Ｂｉｏｌ　Ｃｈｅｍ，２００７，　２８２（４７）：３３９８５－３３９９３．　【７】Ｇｏｒｄｏｎ　ＷＲ，Ａｒｎｅｔｔ　ＫＬ，Ｂｌａｃｋｌｏｗ　ＳＣ．Ｔｈｅ　ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　ｌｏｇｉｃ　ｏｆ　Ｎｏｔｃｈ　ｓｉｇｎａｌｉｎｇ－－ａ　ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ　ａｎｄ　ｈｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ　ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ［Ｊ］．ｊ　Ｃｅｌｌ　Ｓｃｉ，　２００８，１２１（Ｐｔ　１９）：３１０９－３１　１９．　【８　Ｇｒｏｇａｎ　ＳＰ，Ｏｌｅｅ　Ｔ，Ｈｉ８】ｒａｏｋａ　Ｋ，ｅｔ　ａ１．Ｒｅｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　Ｃｈｏｎｄｒｏｇｅｎｅｓｉｓ　Ｔｈｒ０ｕｇｈ　Ｂｉｎｄｉｎｇ　ｏｆ　Ｎｏｔｃｈ　Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ　Ｐｒｏｔｅｉｎｓ　ＨＥＳ一１　ａｎｄ　ＨＥＹ一１　ｔｏ　Ｎ－ｂｏｘ　Ｄｏｍａｉｎｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　ＣＯＬ２Ａ１　Ｅｎｈａｎｃｅｒ　Ｓｉｔｅ［Ｊ］．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ　Ｒｈｅｕｍ．　２００８，５８（９）：２７５４－２７６３．　【９】Ｍｅａｄ　ＴＪ，Ｙｕｔｚｅｙ　ＫＥ．Ｎｏｔｃｈ　ｐａｔｈｗａｙ　ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｃｈｏｎｄｒｏｃｙｔｅ　ｄｉｆ－　ｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ　ｄｕｒｉｎｇ　ａｐｐｅｎｄｉｃｕｌａｒ　ａｎｄ　ａｘｉａｌ　ｓｋｅｌｅ－　ｔｏｎ　ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ［Ｊ］．Ｐｒｏｃ　Ｎａｔｌ　Ａｅａｄ　Ｓｃｉ　ＵＳＡ，２００９，１０６（３４）：　１４４２０－１４４２５．　［１０］Ｈｉｌｔｏｎ　ＭＪ，Ｔｕ　Ｘ，Ｗｕ　Ｘ，ｅｔ　ａ１．Ｎｏｔｃｈ　ｓｉｇｎａｌｉｎｇ　ｍａｉｎｔａｉｎｓ　ｂｏｎｅ　ｍａｒ－　ｒｏｗ　ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ　ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒｓ　ｂｙ　ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｎｇ　ｏｓｔｅｏｂｌａｓｔ　ｄｉｆｅｒｅｎｔｉａ・　ｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｎａｔ　Ｍｅｄ，２ｏｏ８，ｌ４（３）：３０６－３１４．　【ｌ　１】Ｅｎｇｉｎ　Ｆ，Ｙａｏ　Ｚ，Ｙａｎｇ　Ｔ，ｅｔ　ａ１．Ｄｉｍｏｒｐｈｉｃ　ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｆ　Ｎｏｔｃｈ　ｓｉｇｎａｌｉｎｇ　ｉｎ　ｂｏｎｅ　ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ［Ｊ］．Ｎａｔ　Ｍｅｄ，２００８，１４（３）：２９９－３０５．　ｌ９２　【１２】Ｚａｎｏｔｔｉ　Ｓ，Ｓｍｅｒｄｅｌ－Ｒａｍｏｙａ　Ａ，Ｓｔａｄｍｅｙｅｒ　Ｌ，ｅｔ　ａ１．Ｎｏｔｃｈ　ｉｎｈｉｂｉｔｓ　ｏｓ—　ｔｅｏｂｌａｓｔ　ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｃａｕｓｅｓ　ｏｓｔｅｏｐｅｎｉａ［Ｊ］．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，　２００８，１４９（８）：３８９０－３８９９．　【１３】Ｌｕｕ　ＨＨ，Ｓｏｎｇ　ＷＸ，Ｌｕｏ　Ｘ，ｅｔ　ａ１．Ｄｉｓｔｉｎｃｔ　ｒｏｌｅｓ　ｏｆ　ｂｏｎｅ　ｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｔ－　ｉｃ　ｐｒｏｔｅｉｎｓ　ｉｎ　ｏｓｔｅｏｇｅｎｉｃ　ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ　ｓｔｅｍ　ｃｅｌｌｓ　Ｔｉａｎｊｉｎ　Ｍｅｄ　Ｊ，Ｆｅｂ　２０１１，Ｖｏｌ　３９　Ｎｏ　２　【１７】Ｔｅｉｔｅｌｂａｕｍ　ＳＬ．Ｏｓｔｅｏｃｌａｓｔｓ：ｗｈａｔ　ｄｏ　ｔｈｅｙ　ｄｏ　ａｎｄ　ｈｏｗ　ｄｏ　ｔｈｅｙ　ｄｏ　ｉｔ　【Ｊ】？Ａｍ　Ｊ　Ｐａｔｈｏｌ，２００７，１７０（２）：４２７—４３５．　［１８】Ｂａｉ　Ｓ，Ｋｏｐａｎ　Ｒ，Ｚｏｕ　Ｗ，ｅｔ　ａ１．ＮＯＴＣＨ１　ｒｅｇｕｌａｔｅｓ　ｏｓｔｅｏｃｌａｓｔ０ｇｅｎｅｓｉｓ　ｄｉｒｅｃｔｌｙ　ｉｎ　ｏｓｔｅｏｃｌａｓｔ　ｐｒｅｃｕｒｓｏｒｓ　ａｎｄ　ｉｎｄｉｒｅｃｔｌｙ　ｖｉａ　ｏｓｔｅｏｂｌａｓｔ　ｌｉｎ—　ｃａｇｅ　ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．Ｊ　Ｂｉｏｌ　Ｃｈｅｍ，２００８，２８３（１　ｏ）：６５０９－６５　１　８．　［１９］Ｆｕｋｕｓｈｉｍａ　Ｈ，Ｎａｋａｏ　Ａ，Ｏｋａｍｏｔｏ　Ｆ，ｅｔ　ａ１．Ｔｈｅ　ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｎｏｔｃｈ２　ａｎｄ　ＮＦ－ｋａｐｐａＢ　ａｃｃｅｌｅｒａｔｅｓ　ＲＡＮＫＬ—ｉｎｄｕｃｅｄ　ｏｓｔｅｏｃｌａｓｔｏｇｅｎｅｓｉｓ　［Ｊ】．Ｊ　Ｏｒｔｈｏｐ　Ｒｅｓ，２００７，２５（５）：６６５—６７７．　【１４】Ｎｏｂｔａ　Ｍ，Ｔｓｕｋａｚａｋｉ　Ｔ，Ｓｈｉｂａｔａ　Ｙ，ｅｔ　ａ１．Ｃｒｉｔｉｃａｌ　ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｂｏｎｅ　ｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｔｉｅ　ｐｒｏｔｅｉｎ－ｉｎｄｕｃｅｄ　ｏｓｔｅｏｂｌａｓｔｉｃ　ｄｉｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ　ｂｙ　Ｄｅｌ—　【Ｊ１．Ｍｏｌ　Ｃｅｌｌ　Ｂｉｏｌ，２００８，２８（２０）：６４０２－６４１２．　［２０】Ｍａｔｓｕｏ　Ｋ，Ｉｒｉｅ　Ｎ．０ｓｔｅ０ｃｌａｓｔ一０ｓｔｅｏｂｌａｓｔ　ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ａｒｃｈ　Ｂｉｏ—　ｅｈｅｍ　Ｂｉｏｐｈｙｓ，２００８，４７３（２）：２０１－２０９．　【２１】Ｅｎｇｉｎ　Ｆ，Ｂｅｒｔｉｎ　Ｔ，Ｍａ　Ｏ，ｅｔ　ａ１．Ｎｏｔｃｈ　ｓｉｇｎａｌｉｎｇ　ｃｏｎｔｉｒｂｕｔｅｓ　ｔｏ　ｔｈｅ　ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ　ｏｆ　ｈｕｍａｎ　ｏｓｔｅｏｓａｒｃｏｍａｓ［Ｊ］．Ｈｕｍ　Ｍｏｌ　Ｇｅｎｅｔ，２００９，１　８　ｆ８１：１４６４—１４７０．　ｔａ１／Ｊａｇｇｅｄ１－ａｃｔｉｖａｔｅｄ　Ｎｏｔｃｈｌ　ｓｉｇｎａｌｉｎｇ［Ｊ］．Ｊ　Ｂｉｏｌ　Ｃｈｅｍ，２００５，２８０　（１　６１：１５８４２－１５８４８．　［１５】Ｃｈｅｎ　Ｙ，Ａｌｍａｎ　ＢＡ．Ｗｎｔ　ｐａｔｈｗａｙ，ａｎ　ｅｓｓｅｎｔｉａｌ　ｒｏｌｅ　ｉｎ　ｂｏｎｅ　ｒｅｇｅｎｅｒ—　ａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｊ　Ｃｅｌｌ　Ｂｉｏｃｈｅｍ，２００９，１０６（３）：３５３—３６２．　ｆ１６】Ｄｅｒｅｇｏｗｓｋｉ　Ｖ，Ｇａｚｚｅｒｒｏ　Ｅ，Ｐｒｉｅｓｔ　Ｌ，ｅｔ　ａ１．Ｎｏｔｃｈ　１　ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｉｎ—　ｈｉｂｉｔｓ　０ｓｔｅ０ｂｌａｓｔ０ｇｅｎｅｓｉｓ　ｂｙ　ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｎｇ　Ｗｎｔ／ｂｅｔａ－ｅａｔｅｎｉｎ　ｂｕｔ　ｎｏｔ　（２０１０—０９—２６收稿２０１０—１１－２６修回）　（本文编辑闰娟）　ｂｏｎｅ　ｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｔｉｃ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ｓｉｇｎａｌｉｎｇ［Ｊ］．Ｊ　Ｂｉｏｌ　Ｃｈｅｍ，２００６，２８　１　（１０１：６２０３—６２１０．　消息　《天津医药》第六届编辑委员会委员名单　名誉主任委员主任委员王贺胜　程津新　副主任委员（以下按姓氏笔画为序）　王撷秀刘晓程张连云　杜智杨文秀王学谦安钢范玉强沈中阳邱明才王宝仁祁吉范宝利吴遁峰范崇济周清华　苑淑玲　赵堪兴　韩瑞发　宋希江　宋诗铎　李玉明　杨树源　秦英智　顾清　高常务委员　于德民马信龙刘建恒沈魏秘　书　长王林　王佩显华王建国王鹏志　田凤石　刘卫军　刘建实　平　彭吕文光周孝思孙保存　孙根义周祥宁　庞彬健　林　杨云华　委　员万征于东祥王岚于德民　马骏　尹利荣　毛用敏　王广舜　王世民　王平　王伟　王西墨　林　王贺胜　刚　王邦茂王捷刘卫军王志强　王佩显　王国林　王学谦　王宝仁　王建华　王建国　王王鹏志　王撷秀　邓树才　丛洪良　冯刘克强　刘建实　刘建恒　刘晓程　刘钢　巩王雅南刘光陵凭　冯世庆　田凤石　白人驹　龙寅　刘睽　刘德敏　吕文光　孙丰源　涛　祁孙丽莹齐新孙志明孙保存　孙根义　安冷希岗张宏艳路　曲艽苋　朱志军　江吉　闰风英　吴遁峰　吴琦　宋力　宋希江　宋芷珩　宋诗铎　张赛　张云山　张云亭　张庆瑜张志广　张连云　张逊　张哲成　张培达　张碧丽　李广平　李月川　李长义　李玉明李光李宝森　李强　杜智　杨云华　杨仁池　杨文秀　杨卓　杨树源　杨霁云　冰　周孝思　沈中阳沈军沈彬　邱明才　邵湘云　陆伟　陈松　陈叙　陈锦英　周华　林周祥宁周清华孟庆义　庞胡永成赵文川珊　林鹏　苑淑玲　范玉铃　范玉强　范宝利　范崇济　群　徐勇　栗力　殷赵堪兴　钟延丰　唐方　夏时海　夏恺　秦英智　秦鸣放黄敬孚魏健　郭志刚黄楹顾彭清　高平　高硕　崔世民　崔让庄　崔华雷　曹武奎　黄灿亮　黄国伟　雪　韩瑞发　詹江华　詹丽梅　颜林　程津新　葛庚芝　董华　魏民新