重组人p53腺病毒注射液(今又生)临床研究进展

关大刚，等　重组人ｐ５３腺病毒注射液（今又生）临床研究进展　育而来，因此他们拥有共同的原始多潜能干细胞。肿瘤的发　生可能是由于“干细胞分化停滞”。目前研究认为可能存在　肿瘤干细胞，它可能是肿瘤起源、复发和转移的细胞来源。　在胃癌的发生发展过程中，某些胃癌干细胞可能向肝癌细胞　尤其胃癌的可能，有必要性相关检查，以免误诊和漏诊。　【参考文献】　［１］余先焕，李海刚．产甲胎蛋白胃癌１例［Ｊ］．中国肿瘤临床，　２００９，０２（０１）：５．　方向分化，最终这些胃癌就可以像肝癌一样产生ＡＦＰ＿５－６］。　与普通胃癌相比，胃肝样腺癌具有其独特的生物学特　性，总结如下：①中老年男性多见；②患者血清ＡＦＰ升高，程　［２］　张新艳，石汉平．产甲胎蛋白胃癌１例报告［Ｊ］．第一军医大学　学报，２００４，２（３）：２９９．　［３］钟宁，王林娣．产甲胎蛋白胃癌１例报道［Ｊ］．中国医药导报，　２００９，９（６）：５．　度不一；③多位于胃窦部，以浸润溃疡型为主；④恶性程度　高，病理分型多为低分化腺癌，易发生早期肝和淋巴结转移，　转移率高，以肝转移多见；⑤含铂类药物的联合化疗有较好　疗效；⑥预后较差，有人认为此类肿瘤预后差是因为ＡＦＰ有　免疫抑制作用，使癌细胞生长加快　。这两例患者虽做了　胃癌根治术，术后予以正规化疗，但术后很快出现复发及转　移，对于胃肝样腺癌患者，术后ＡＦＰ水平可以作为肿瘤复发、　转移的监测手段，该病例使我们认识到，血清ＡＦＰ升高不仅　是原发性肝癌的一个特异性指标，而且对消化道其他肿瘤，　特别是对胃癌也有一定的价值，因此，在临床工作中发现　ＡＦＰ升高的病例，又无肝脏病史和病灶，要考虑消化道肿瘤，　［４］　李有柱，吴晓瑞．产甲胎蛋白胃癌１例报告［Ｊ］．白求恩大学学　报，１９９７，２３（１）：９３—９４．　［５］　Ａｄａｃｈｉ　Ｙ，Ｔｓｕｃｈｉｈａｓｈｉ　Ｊ，Ｓｈｉｒａｉｓｈｉ　Ｎ，ｅｔ　ａ１．ＡＦＰ—ｐｒｏｄｕｃｉｎｇ　ｇａｓｔｒｉｃ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ；ｍｕｌｔｉｖａｒｉａｔｅ　ａｎａｌｙｓｉｓ　ｏｆ　ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ　ｆａｃｔｏｒｓ　ｉｎ　２７０　ｐａｔｉｅｎｔｓ［Ｊ］．Ｏｎｃｏｎｏｌｏｇｙ，２００３，６５：９５—１０１．　［６］王平，邓国孙，许俊等．产甲胎蛋白胃癌１例［Ｊ］．实用肿瘤杂　志，２０１１，２６（Ｏ１）：７６—７７．　［７］　曹传武，钱建武，宋维，等．产甲胎蛋白胃癌２例报道并文献复　习［Ｊ］．蚌埠医学院学报，２００５，３０（０２）：１４５—１４７．　［８］彭雪强，郎林．产甲胎蛋白胃癌２例报告［Ｊ］．北京医学，２００８，　３０（０９）：５３９．　（编校：景晓同）　囹综述囹　重组人ｐ５３腺病毒注射液（今又生）临床研究进展　关大刚，郑旭　【指示性摘要】ｐ５３基因被称为“基因保护神”，它的失活与半数以上肿瘤的发生发展密切相关，修正导致　异常生物学行为的ｐ５３基因缺陷是一种新的抗肿瘤途径。２００３年重组人ｐ５３腺病毒注射液上市，商品名　“今又生”，是世界上第一个获准上市的肿瘤基因治疗药，由正常人ｐ５３肿瘤抑制基因和改构的５型腺病毒　基因重组而成。前者是“今又生”发挥肿瘤治疗作用的主体结构，后者主要起载体作用，携带治疗基因ｐ５３　进入肿瘤细胞内发挥作用。重组人ｐ５３腺病毒（ｒＡｄ—ｐ５３）是一种广谱的抗肿瘤药物，目前已有多篇“今　又生”治疗全身各主要系统恶性实体瘤的研究论文在国内外发表，现综述其临床研究进展。　【关键词】今又生；重组ｒ６３腺病毒；恶性肿瘤　【中图分类号】Ｒ７３０．２３１　．３　【文献标识码】Ａ　ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７２—４９９２．２０１１．１２．６９　【文章编号】１６７２—４９９２一（２０１１）１２—２５６０—０４　ｐ５３基因是公认的“基因保护神”，在１００多种人类肿瘤　中，有６０％以上的肿瘤发生与ｐ５３基因突变有关。通过腺病　毒载体将外源性肿瘤抑制基因（ｐ５３基因）导人肿瘤内，通过　肿瘤、肺癌、肝癌、乳腺癌、脑瘤、卵巢癌、膀胱癌、前列腺癌　等。　１“今又生”抗恶性肿瘤作用机制　晚期恶性肿瘤是目前世界范围内发病率和死亡率第一　位的疾病，随着分子遗传学研究的不断深入和飞速发展，晚　期恶性肿瘤的基因治疗越来越受到重视，修正导致异常生物　学行为的ｐ５３基因缺陷，是一种新的抗肿瘤途径　。“今又　生”抗肿瘤作用机制是病毒载体携带治疗基因ｐ５３进入靶细　胞内发挥作用。由ｐ５３基因在靶细胞的两个水平上协同作　用：一是在细胞核水平，ｐ５３作为转录调控因子，调控核内与　细胞凋亡（ａｐｏｐｔｏｓｉｓ）、旁观者效应（ｂｙ—ｓｔａｎｄｅｒ　ｅｆｆｅｃｔｓ）、抑制　多药耐药基因（ＭＤＲ）表达等多种抗肿瘤机制，抑制肿瘤组　织的生长，已成为一种新的肿瘤治疗方法。目前临床已开展　应用腺病毒介导的ｐ５３基因治疗各种恶性肿瘤，包括头颈部　【收稿日期】２０１１—０３—２９　【修回日期】２０１１—０５—２３　【作者单位】　中国医科大学附属盛京医院肿瘤～科，辽宁沈阳　１１ｏｏ０４　细胞凋亡相关基因的表达；另一是细胞浆水平，ｐ５３启动胞　浆内的死亡受体凋亡途径及线粒体凋亡途径。另外“今又　【作者简介】关大刚（１９６０一），男，辽宁沈阳人，副教授，硕士，主要　从事肿瘤内科工作，侧重肺癌的研究。Ｅ—ｍａｉｌ：ｇｄｇｅｙ　＠ｙａｈｏｏ．ｃｏｍ．ｃｎ　生”还能通过“旁观者效应”及抑制肿瘤血管生成、提高放疗　及化疗药物敏感性等作用来杀伤肿瘤。作为“今又生”载体　现代肿瘤医学２０１１年１２月　第１９卷第１２期　ＭＯＤＥＲＮ　ＯＮＣＯＬＯＧＹ，Ｄｅｃ．２０１１，ＶＯＩ．１９，ＮＯ．１２　２．１肺癌　・２５６１・　的复制缺陷型腺病毒，理化性质稳定，感染效率较高，遗传毒　性较低，临床应用比较安全　。临床前研究证实，在肿瘤细　胞内导入野生型ｐ５３基因能诱导细胞周期停滞，促使肿瘤细　胞发生凋亡，并抑制肿瘤血管生成。移植瘤动物模型的研究　表明，瘤内注射腺病毒介导的野生型ｐ５３致使多种不同起源　ｐ５３是迄今临床发现与肿瘤发病相关性最高的肿瘤抑　制基因，是肺癌中发生频率最高的遗传改变。野生型ｐ５３基　因的突变或缺失是目前发现的各类肺癌中最常见的基因改　变。Ｏｓａｋｉ等　应用ｒＡｄ—ｐ５３转染人肺鳞癌细胞ＮＣＩ２Ｈ１５７　和ＮＣＩ２Ｈ１２９９，同时联合应用化疗药物顺铂、５一氟尿嘧啶、　伊立替康等观察到，ｒＡｄ—ｐ５３与顺铂、５一氟尿嘧啶和伊立替　康有明显的协同抗肿瘤效应。Ｈｏｒｉｏ等　研究ｒＡｄ—ｐ５３与　治疗非小细胞肺癌的常用化疗药物多西紫杉醇、紫杉醇、顺　铂、足叶乙甙等对非小细胞肺癌细胞株Ａ５４９（含野生型ｐ５３　的肿瘤细胞发生凋亡，肿瘤消退。这些肿瘤类型包括非小细　胞肺癌、白血病、胶质母细胞瘤、头颈部肿瘤及乳腺、肝、卵　巢、结肠和肾等部位的肿瘤　。　野生型ｐ５３基因治疗还可能增加肿瘤细胞对化疗和放　疗的敏感性。ｐ５３基因异常的肿瘤细胞内转染野生型ｐ５３，　增加了肿瘤细胞发生凋亡的易感性。多种异种移植瘤（如　肺、乳腺、头颈部、前列腺和卵巢等部位肿瘤）动物模型的研　究结果也显示，联合应用野生型ｐ５３基因治疗和化疗（顺铂、　阿霉素、５一氟尿嘧啶、氨甲蝶呤）或放疗，较任一方法单独应　用能更有效地促使肿瘤细胞发生凋亡，抑制肿瘤生长　。　对于大多数晚期肿瘤病人的治疗，最好的治疗方法是能　延长其生存期，提高其生存质量，而不良反应少。应用“今又　生”治疗的晚期肿瘤使７３．９％的患者得到了临床获益，说明　“今又生”对控制晚期癌的发展有一定疗效，能改善患者的生　存质量，单纯用“今又生”治疗的晚期肿瘤患者食欲及体重均　增加，无明显不适感，也没有出现类似化疗的严重并发症。　尤其对头颈部癌、肝癌、肺癌、恶性胸腹水、胰腺癌及胃癌显　示出较好治疗效果。　２“今又生”临床应用观察　随着生物学理论和技术的飞速发展，恶性肿瘤的基因治　疗倍受瞩目并取得了令人振奋的结果。基因治疗的策略主　要包括：替代缺陷的抑癌基因、灭活癌基因、引入自杀免疫基　因治疗、多药耐药基因治疗、肿瘤血管基因治疗等方面。ｐ５３　基因是一种重要的抑癌基因，它的失活与半数以上肿瘤的发　生发展密切相关。修正异常生物学行为的ｐ５３基因缺陷是　一种理想的新的治疗肿瘤途径。“今又生”的临床应用实践　将有助于更好的理解和评价基因治疗的效果。　戚晓东等　应用静脉滴注、肿瘤局部注射等方法治疗　４２例晚期肿瘤患者，其中１５例用“今又生”进行基因治疗，　２７例接受“今又生”治疗并联合化疗。结果显示：“今又生”　单用组ｌ５例患者，无ＣＲ，ＰＲ４例（２６．７％），ＳＤ　６例（４０．０％），　ＰＤ　５例（３３．３％），临床获益率为６６．７％。“今又生”联合化　疗组２７例患者，无ＣＲ，ＰＲ　９例（３３．３％），ＳＤ　１０例（３７．０％），　ＰＤ　８例（２９．６％），临床获益率为７０．３％。总的临床获益率　为６９．４％（２９／４２）。“今又生”对头颈部癌、肺癌、胰腺癌及　胃癌均显示出良好疗效。未观察到“今又生”相关的严重副　反应。结论：单用“今又生”能让多数的晚期肿瘤病人获益；　联合化疗同样安全有效。　张雷等　采用静脉滴注，肿瘤局部注射，胸、腹腔内注射　等方法联合综合免疫疗法共治疗晚期肿瘤患者２１例。其中　ＰＲ　１Ｏ例（４７．６％），ＳＤ　６例（２８．６％），ＰＤ　５例（２３．８％），无　ＣＲ患者。该组的临床获益率为７６．２％。ＰＲ和ｓＤ患者卡氏　评分提高＞１０分。该项结果显示，重组腺病毒介导的外源性　ｐ５３基因能在肿瘤局部有效表达，产生抗肿瘤效应，与综合免　疫疗法联用未增加其毒性反应，能增加其临床疗效。基因治　疗作为一种新的治疗手段，初步研究结果证实对恶性肿瘤已　取得较理想的疗效，联合综合免疫疗法可增强恶性肿瘤的整　体疗效。　基因）、Ｈ３２２（含突变型ｐ５３基因）、Ｈ１２９９（缺失ｐ５３基因）　等的联合作用观察到，ｔａｄ—ｐ５３能增加肺癌细胞对化疗的　敏感性，促进细胞凋亡，它与化疗药物的协同抗肿瘤效应不　受内源性ｐ５３状况的影响。Ｉｎｏｕｅ等　用ｒＡｄ—ｐ５３治疗肺　癌也得到了与Ｈｏｒｉｏ等同样的结果，能增加顺铂、多西紫杉　醇、阿霉素、足叶乙甙等化疗的敏感性，并不受内源性ｐ５３状　况的影响。　王朝霞等…　研究结果显示，重组人ｐ５３腺病毒注射液　可以提高含突变型ｐ５３基因及含野生型ｐ５３基因的肺腺癌　细胞株对抗癌药物顺铂的化疗敏感性。　重组人ｐ５３腺病毒能治疗非小细胞肺癌，并在临床试验　中取得了成果。在非小细胞肺癌中ｐ５３的基因状态不同，杨　立群等　在本研究中观察到基因治疗药物重组人ｐ５３腺病　毒注射液能介导野生型ｐ５３基因在癌细胞ＧＬＣ一８２中高效　表达，Ａ５４９细胞中虽然含野生型ｐ５３基因，但外源ｐ５３基因　能有效表达，文献报道用Ｎｏｒｔｈｅｒｎｂｌｏｔ的方法观测到Ａ５４９细　胞中内源ｐ５３ｍＲＮＡ有低水平表达，但杨立群等用Ｗｅｓｔｅｒｎ　ｂｌｏｔ方法未见明显ｐ５３蛋白的表达，这可能与内源ｐ５３蛋白　半衰期短、表达量低有关。重组人ｐ５３腺病毒注射液对　Ａ５４９及ＧＬＣ一８２细胞作７２ｈ的ＩＣ５０值，分别为１８４．６ＭＯＩ　和１２０．２ＭＯＩ，它能明显促进细胞凋亡，阻止细胞周期于Ｇ０一　Ｇ．期，使ｓ期细胞比例明显减少。该项研究表明，重组人　ｐ５３腺病毒注射液可以抑制含突变型ｐ５３基因及含野生型　ｐ５３基因的人肺腺癌细胞株的生长，促进其凋亡，作用效应不　受内源性ｐ５３状况的影响，为临床研究提供一定的理论依　据。　翁准等　采用ＣＴ定位肺穿刺瘤内注射“今又生”注射　液的方法治疗晚期肺癌１５例，结果：治疗后２月观察肿瘤缩　小５例（３３．３％），无变化７例（４６．７％），增大３例（２０％）；治　疗后病理观察：癌组织坏死，癌细胞稀少（６／１１，５４．５％）；除　自限性发热外，无明显不良反应。结论：“今又生”ｒＡｄ—ｐ５３　瘤内注射治疗肺癌，无明显不良反应，能较好地抑制局部肿　瘤的发展，尤其对失去手术机会，不能耐受放化疗的患者，是　一种可行的有前景的方法。　２．２头颈部鳞癌　头颈部鳞癌病人ｐ５３基因变异发生率极高，有的甚至高　达９５％　。在临床上，头颈部癌易复发，局部治疗较方便。　Ｃｌａｙｍａｎ等　ｌ７例不能手术切除的头颈部鳞癌病人局部瘤　内注射ｒＡｄ—ｐ５３后进行评估，２例病人的肿瘤达到部分消　退，６例病人肿瘤停止生长超过３．５年。在世界范围内的３４　个研究中心，应用ｔａｄ—ｐ５３联合化疗治疗１６６例复发性晚　期头颈部肿瘤病人，顺铂及５一氟尿嘧啶按常规剂量用药，同　时进行ｔａｄ—ｐ５３局部瘤内注射，在２周内隔１天注射１次，　关大刚。等　重组人ｐ５３腺病毒注射液（今又生）临床研究进展　在完成的６次注射后７２小时再加强注射１次。结果显示，　有６０％的病人肿瘤消退，疗效明显优于单纯化疗治疗头颈部　肿瘤的疗效　。　而对照组则为６８．１５％、３６．９８％和２４．０２％，二者差异显著　（Ｐ＝０．０００２）。表明“今又生”联合ＴＡＣＥ治疗晚期肝癌可　减轻ＴＡＣＥ的副作用，安全性好，患者可耐受，有效率及１年　生存率均比单纯ＴＡＣＥ组提高。陈世唏等　经肝动脉灌注　“今又生”联合化疗３０例肝癌的对比研究，也显示“今又生”　组患者生活质量改善，ＫＰＳ评分提高，明显好于单独化疗的　对照组。　２．４乳腺癌　陈传本等　采用“今又生”配合放疗治疗的２９名鼻咽　癌患者，随机分成基因治疗＋放疗组（ＧＴＲＴ）１６例和单纯放　疗组（ＲＴ）ｌ３例，ＧＴＲＴ组患者应用ｔＡｄ—ｐ５３瘤内注射１次／　周Ｘ８，放疗在ｒＡｄ—ｐ５３注射３　ｄ后开始。两组放疗剂量和　方法相同。结果：采用ｔａｄ—ｐ５３注射液治疗４周后，两　组肿瘤平均缩小率分别为７１％４－１８％和４９％±２３％（Ｐ＜　０．００１）。治疗８周后，两组肿瘤平均缩小率分别为９５％±　美国安德森癌症中心使用ｒＡｄ—ｐ５３进行治疗乳腺癌的　Ⅱ期临床试验，目的是观察ｒＡｄ—ｐ５３与两种化疗药（多西紫　１０％和８０％±１７％（Ｐ＜０．００１）。治疗结束４周后，两组肿　瘤完全消退率分别为７５％和１５％（Ｐ＜０．Ｏ１）。结论：ｔａｄ—　ｐ５３配合放疗治疗鼻咽癌具有较好疗效，临床使用安全，不良　反应轻微。　陈英赛等　采用重组人ｐ５３腺病毒注射液治疗头颈部　肿瘤３Ｏ例，方法：头颈部肿瘤患者６０例分为观察组与对照　组，每组３０例，两组患者均接受放疗，观察组给予重组人ｐ５３　腺病毒注射液，结果：观察组３０例中显效２１例（７０％），有效　９例（３０％），总有效率为１００％；对照组３０例中显效５例　（１７％），有效１９例（６３％），无效６例（２０％），总有效率为　８０％，观察组与对照组比，差异有统计学意义（Ｐ＜０．０５）。　王教成等　采用重组人ｐ５３腺病毒注射液联合放疗治　疗鼻咽癌１６例，随机分为基因治疗联合放疗组（治疗组，８　例）和单纯放疗组（对照组，８例），治疗组应用重组人ｐ５３腺　病毒注射液瘤内注射每周１次，连用６周，两组放疗方案一　致。治疗结束后１个月，复查ＣＴ以观察肿瘤变化。结果：治　疗组缓解率较对照组高（８７．５％ｖｓ３７．５％，Ｐ＝０．０１９），治疗　组有１例治疗过程中出现低热，未见其他不良反应。结论：　重组人ｐ５３腺病毒注射液联合放疗具有较好疗效。　潘建基等　对采用“今又生”治疗的５３名鼻咽癌患者，　５年随访结果显示：５年总体生存率，“今又生”联合放疗组　为６５．４％，单纯放疗组为５１．９％，提高１３．５％；５年无病生　存率，“今又生”联合放疗组为６４．３％，单纯放疗组为　３５．６％，提高２８．７％；“今又生”联合放疗组５年局部复发率　为４．４％，单纯放疗组为４７．６％，局部控制率提高８．３倍。结　果表明“今又生”明显提高鼻咽癌患者放疗局部控制率，总生　存率及无病生存率均明显延长。　２．３肝癌　虽然国外报道的资料显示肝癌中ｐ５３突变比率仅为　２０％，但国内研究者的研究资料显示在７０％左右。官泳松　等　采用“今又生”联合肝动脉化疗栓塞（ＴＡＣＥ）及ＴＡＣＥ　单用治疗１５０例晚期肝细胞癌，其中８２例给予ＴＡＣＥ治疗　（对照组），其余６８例接受“今又生”联合ＴＡＣＥ治疗（ＴＡＣＥ　疗法两组一致）。“今又生”给药方案为（１—４）Ｘ　１０　ＶＰ／　次，１　０：／周，共进行３—４次，ＣＴ引导下瘤内多点注射。结果　显示：“今又生”联合治疗组和对照组的总有效率分别　为６７．６％和５１．２％，二者间有显著差异（Ｐ＝０．０６２）；“今　又生”联合ＴＡＣＥ组在发热（５１．５％，Ｐ＝０．００６）及肌肉酸　痛１３．２％，Ｐ＝０．００３）方面较对照组高，而在胃肠道反应（Ｐ　＝０．Ｏ６２）、白细胞数减少（Ｐ＝０．００３）方面远较对照组轻，未　见其他严重不良反应；联合治疗组对减轻癌性疼痛（Ｐ＝　０．００３）、提高ＫＰＳ评分具有明显的优势。联合治疗组患者　３、６、１２个月的生存率分别为８９．７１％、７６．１３％和４３．３０％，　衫醇Ｔａｘｏｔｅｒｅ，阿霉素ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ）联合使用对局部晚期乳腺　癌的疗效。经过４个月的治疗表明，ｔａｄ—ｐ５３＋化疗的联合　使用是安全的，９０％的病人出现肿瘤完全消退或部分消退。　病理检查显示，病灶处仅余下散在的肿瘤细胞，所有病人的　病情不再恶化。　２　５恶性胸腹水　已有多项研究报道的结果表明：“今又生”经胸腹腔或心　包腔灌注，治疗癌性胸腹水或心包腔积液能快速消除癌性积　液，对于顽固性胸腹水具有良好的治疗效果　。　刘都户等　采用浆膜腔灌注“今又生”联合热疗治疗　３２例恶性间皮瘤、消化道肿瘤所致的恶性浆膜腔积液，结果　显示：８例恶性间皮瘤患者ＣＲ　２例，ＰＲ　３例，ＮＣ　３例，临床有　效率为６２％；２４例恶性消化道肿瘤ＣＲ　５例（其中食管癌１　例，胃癌３例，结肠癌１例），ＰＲ　７例（其中食管癌１例，胃癌　４例，结肠癌２例），ＮＣ　１２例，临床有效率为５０％。有约　４０％患者出现自限性发热，一般持续约３ｈ后可自动消退。　２．６食管癌　路平等　采用“今又生”瘤内注射联合放疗治疗１５例　不愿手术或不能手术食管癌患者，结果表明：治疗组ＣＲ　５例　（３３．３％），ＰＲ　９例（６０．０％），ＳＤ　１例（６．７％），ＰＤ　０例，有效　率９３．３％，对照组ＣＲ　２例（１３．３％），ＰＲ　９例（６０．０％），ＳＤ　４　例（２６．７％），ＰＤ　０例，有效率７３．３％，治疗组ＣＲ率是对照组　的２．５倍。治疗组除８例一过性发热，１０例注射部位一过性　疼痛外，未发现其它剂量限制性毒性和不良反应，耐受性远　远好于对照组。　２．７其它实体瘤　多篇文章报道采用“今又生”联合常规放／化疗治疗其它　恶性肿瘤，包括前列腺癌、宫颈癌、结直肠癌、胰腺癌、胆囊　癌、卵巢癌、脂肪肉瘤、横纹肌肉瘤、甲状腺癌和胸腹腔转移　癌等　，总体结果：联合“今又生”治疗组的患者，一般状　况好于单独放化疗组，除发热外，其他不良反应少见。　“今又生”即重组人ｐ５３腺病毒，由５型腺病毒载体ＤＮＡ　和人ｐ５３肿瘤抑制基因重组，并形成有活性的基因工程重组　腺病毒颗粒，可特异地引起肿瘤细胞程序性死亡，或者使肿　瘤细胞处于严重冬眠状态，而对正常细胞无损伤。关于“今　又生”的诸多临床研究都证实其具有显著的抗癌活性，尤其　对晚期癌症，肺癌，头颈部癌，食管癌均有明确治疗效果。　“今又生”与传统的治疗方法如化疗、放疗联合应用，会产生　更强的抗肿瘤效应而不会增加传统治疗的毒性。但作为一　种新的治疗手段，仍有许多问题需要解决，包括如何与既往　的治疗手段相结合、探索最佳的给药途径、剂量等。笔者认　为“今又生”下一步的研究，可以和生物靶向治疗联合应用，　如肺癌病人可以静脉应用“今又生”，同时联合口服易瑞沙或　现代肿瘤医学２０１１年１２月第１９卷第１２期　ＭＯＤＥＲＮ　ＯＮＣＯＬＯＧＹ，Ｄｅｃ．２０１１，ＶＯＩ．１９，ＮＯ．１２　・２５６３・　特罗凯等靶向治疗药物；鼻咽癌病人局部注射“今又生”同时　联合静脉注射尼妥珠单抗注射液等。另外研究“今又生”新　的注射剂型，如“今又生”的缓释或控释注射剂，以减少“今　又生”在肿瘤局部的注射次数，增加疗效，便于各种内窥镜技　术应用“今又生”治疗腔道肿瘤，也是未来的一个研究方向。　肺癌临床试验观察［Ｊ］．深圳中西医结合杂志，２００４，１４（４）：　２０６—２１０．　Ｃｈａｄａ　Ｓ，Ｍｈ￣ｈｉｋａｒ　Ａ，Ｒｏｔｈ　ＪＡ，ｅｔ　ａ１．Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　ｏｆ　ｖａｃｃｉｎｅｓ　ａｇａｉｓｔ　ｓｅｒｆ—ａｎｔｉｇｅｎｓ：ｔｈｅ０５３　ｐａｒａｄｉｇｍ［Ｊ］．Ｃｕｒｍ　ＯｐｉｎＤｒｕｇＤｉｓ－　ＣＯＹ　Ｄｅｖｅｌ，２００３，６：１６９—１７３．　由于肿瘤的发生、发展机制复杂多样，单一的基因治疗可能　疗效有限，因此“今又生”与其他基因治疗联合应用值得进一　步研究。基因治疗在我国取得了长足的进步，但仍然任重而　Ｃｌａｙｍａｎ　ＧＬ，Ｅ１一ｎａｇｇａｒ　ＡＫ，Ｌｉｐｐｍａｎ　ＳＭ，ｅｔ　ａ１．Ａｄｅｎｏｖｉｕｓ—　ｒｍｅｄｉａｔｅｄ　０５３　ｇｅｎｅ　ｔｒａｎｓｆｅｒ　ｉｎ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ａｄｖａｎｃｅｄ　ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ　ｈｅａｄ　ａｎｄ　ｎｅｃｋ　ｓｑｕａｍｏｕｓ　ｃｅｌｌ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ．Ｊ　Ｃｌｉｎ　Ｏｎｃｏｌ，１９９８，１６：　２２２１—２２３２．　道远，有大量的艰苦的工作要做，需要广大的科技工作者继　续努力，随着基础和临床研究的更加深入，未来会得到更多　令人鼓舞的结果，扩大适应证，使肿瘤患者从中获益。　【参考文献】　［ｉ］Ｂｏｕｒｄｏｎ　ＪＣ，Ｌａｕｒｅｎｚｉ　ＶＤ，Ｍｅｌｉｎｏ　Ｇ，ｅｔ　ａ１．ｐ５３：２５　ｙｅａｒｓ　ｏｆ　ｒｅ—　ｓｅａｒｃｈ　ａｎｄ　ｍｏｒｅ　ｑｕｅｓｔｉｏｎｓ　ｔｏ　ａｎｓｗｅｒ［Ｊ］．Ｃｅｌｌ　Ｄｅａｔｈ　Ｄｉｆｅｒｅｎｔｉ，　２００３，１０：３９７—３９９．　［２］Ｌｏｍｅ　ＪＨ，ＰｅｒｗｅｒＬｚ　Ｈ，Ｃｕｒ　ｔｉｓｒＬ　ＣＨ．ｐ　５３：２５　ｙｅｒＬａ　ｒｓ　ａｆｔｒＬｅｒ　　ｉｔｓ　ｄｉｓｃｏｖｅｒＬｒｙ　　［Ｊ］．Ｔｒｅｎｄｓ　Ｐｈａｒ］ｍａ　ｃｏｌ　Ｓｃｉ，２］　００４，２５（４）：１７］　７—１］＂　８１．　　堪　］　［３］Ｌｅｂｅｄｅｖａ　ＩＶ，Ｓｕ　ＺＺ，Ｓｒａｋａｒ　Ｄ，ｅｔ　１ａ．Ｒｅｓｔｏｉｒｎｇ　ａｐｏｐｔｏｓｉｓ　ａｓ　ａ　ｓｔｒａｔｅｇｙ　ｆｏｒ　ｃａｎｃｅｒ　ｇｅｎｅ　ｔｈｅｒａｐｙ：ｆｏｃｕｓ　ｏｎ　ｐ５３　ａｎｄ　ｍｄａ一７［Ｊ］．　Ｓｅｍｉｎ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｂｉｏｌ，２００３，１３（２）：１６９—１７８．　［４］　Ｃｈｏｉ　ＪＷ，Ａｈｎ　ＷＳ，Ｂａｅ　ＳＭ，ｅｔ　ａ１．Ａｄｅｎｏｖｉｒａｌ　０５３　ｅｆｆｅｃｔｓ　ａｎｄ　ｃｅｌｌ　ｓｐｅｃｉｆｉｃ　Ｅ７　ｐｒｏｔｅｉｎ　ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ　ｏｆ　ｈｕｍａｎ　ｃｅｒｖｉｃａｌ　ｃａｎｃｅｒ　ｃｅｌｌｓ　［Ｊ］．Ｂｉｏｓｅｎｓ　Ｂｉｏｅｌｅｃｔｒｏｎ，２００５，２０（１１）：２２３６—２２４３．　［５］Ｈｕｈ　ＪＪ，Ｗｏｌｆ　ＪＫ，Ｆｉｇｈｔｍａｓｔｅｒ　ＤＬ，ｅｔ　ａ１．Ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ　ｏｆ　ａｄｅｎｏｖｉ—　ｒｕｓ—－ｍｅｄｉａｔｅｄ　ｗｉｌｄ—－ｔｙｐｅ　ｐ５３　ａｆｔｅｒ　ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ　ｉｎ　ｈｕｍａｎ　ｃｅｒｖｉｃａｌ　ｃａｎｃｅｒ　ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．Ｇｙｎｅｃｏｌ　Ｏｎｃｏｌ，２００３，８９（２）：２４３—２５０．　［６］戚晓东，杨之斌，韩德民，等．“今又生”治疗晚期恶性肿瘤的疗　效观察（附２３例）［Ｊ］．现代肿瘤医学，２００６，１４（１０）：１２９５—　１２９７．　［７］　张雷，李宝平，刘爱军，等．“今又生”联合综合免疫疗法治疗恶　性肿瘤临床观察（２１例）［Ｍ］．２００８年第五届中华肿瘤学术　大会论文摘要，２００８：１０：３５４—３５５．　［８］Ｏｓａｋｉ　Ｓ，Ｎａｋａｎｉｓｈｉ　Ｙ，Ｔａｋａｙａｍａ　Ｋ，ｅｔ　ａ１．Ａｌｔｅｒａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｄｒｕｇ　ｃｈｅｍｏｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ　ｃａｕｓｅｄ　ｂｙ　ｔｈｅ　ａｄｅｎｏｖｉｕｒｓ　ｍｅｄｉａｔｅｄ　ｔｒａｎｓｆｅｒ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｗｉｌｄ—ｔｙｐｅ　０５３　ｇｅｎｅ　ｉｎ　ｈｕｍａｎ　ｌｕｎｇ　ｃａｎｃｅｒ　ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ　Ｇｅｎｅ　Ｔｈｅｒ，２０００，７（２）：３００—３０７．　［９］Ｈｏｒｉｏ　Ｙ，Ｈａｓｅｇａｗａ　Ｙ，Ｓｅｋｉｄｏ　Ｙ，ｅｔ　１ａ．Ｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃ　ｅｆｅｃｔｓ　ｏｆａｄｅ—　ｎｏｖｉｕｒｓ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ　ｗｉｌｄ—ｔｙｐｅ　０５３　ｏｎ　ｃｈｅｍ０ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ　ｏｆ　ｎｏｎ—　ｓｍａｌｌ　ｃｅｌｌ　ｌｕｎｇ　ｃａｎｃｅｒ　ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ　Ｇｅｎｅ　Ｔｈｅｒ，２０００，７（４）：　５３７—５４４．　［１０］Ｉｎｏｕｅ　Ａ，Ｎａｒｕｍｉ　Ｋ，Ｍａｔ　ｓｕｂａｒａ　Ｎ，ｅｔ　ａ１．Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｗｉｌｄ—－ｔｐｙｅ　０５３　ａｄｅｎｏｖｉｒａｌ　ｖｅｃｔｏｒ　ｓｙｎｅｒｉｇｓｔｉｃａｌｌｙ　ｅｎｈａｎｃｅｓ　ｔｈｅ　ｃｙ—　ｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ　ｏｆ　ａｎｔｉ——ｃａｎｃｅｒ　ｄｒｕｇｓ　ｉｎ　ｈｕｍａｎ　ｌｕｎｇ　ｃ￣ｃｅｒ　ｃｅｌｌｓ　ｉｒｒｅ－　ｓｐｅｃｔｉｖｅ　ｏｆｔｈｅ　ｓｔａｔｕｓ　ｏｆ０５３　ｇｅｎｅ［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ　Ｌｅｔｔ，２０００，１５７　（１）：１０５—１１２．　［１１］王朝霞，陆彬彬，王腾，等．重组人０５３腺病毒注射液（今又　生）对人肺腺癌细胞生长及化疗敏感性研究［Ｊ］．中国肺癌杂　志，２００６，９（２）：１２７—１３１．　［１２］杨立群，王瑞林，王惠，等．０５３基因状态与应用“今又生”的疗　效研究［Ｊ］．中外医疗，２００９，３１：１６—１７．　［１３］翁准，覃天力，谭淑瑜．瘤内注射重组人ｐ５３腺病毒治疗晚期　Ｍａｒｔｉｎ　Ｂ，Ｂｒａｄｌｙ　ＧＷ．Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ，ｐ５３，ａｎｄ　ｔｕｍｏｒ　ｃｅｌｌ　ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ　ｔｏ　ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ　ａｇｅｎｔｓ［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ，１９９９，５９：１３９１—１３９９．　陈传本，潘建基，徐鹭英，等．重组人ｐ５３腺病毒注射液结合　放射治疗鼻咽癌Ⅱ期临床试验观察［Ｊ］．中华医学杂志，　２００３，８３（２３）：２０３３—２０３５．　陈英赛，陈娇燕，王丽萍，等．重组人０５３腺病毒注射液治疗　颈部肿瘤３Ｏ例疗效观察［Ｊ］．海南医学院学报，２００９，１５（８）：　ｒＬ　８８１—８８６．ｒＬ　　ｒＬ　ｒＬ　ｒＬ　ｒＬ　］　王教成，］加　　王凡，孔令玲，］等．重组人ｐ５　］　３腺病毒联合放疗治疗鼻　］　］　咽癌临床观察［Ｊ］．安徽医科大学学报，２０１０，４５（２）：２３５—　２３６．　潘建基，张珊文，陈传本．Ｅｆｆｅｃｔ　ｏｆ　ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ　ａｄｅｎｏｖｉｕｒｓ一０５３　ｃｏｍｂｉｎｅｄ　ｗｉｔｈ　ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ　ｏｎ　ｌｏｎｇ—ｔｅｒｍ　ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ　ｏｆ　ａｄｖａｎｃｅｄ　ｎａｓｏｐｈａｒｙｎｇｅａｌ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．临床肿瘤学杂志，２００９，２７（５）：　７９９—８０４．　官泳松，孙龙，周翔平，等．重组人０５３腺病毒基因局部注射联　合肝动脉化疗栓塞治疗原发性肝癌［Ｊ］．世界华人消化杂志，　２００５，１３（１）：１２５—１２７．　陈世唏，徐卫东，尹国文，等．经药盒动脉序贯输注０５３基因　治疗晚期肝癌的临床观察［Ｊ］．中国肿瘤临床，２００９，３６（８）：　１８９—１９１．　朱志兵，随捷，刘积良，等．重组人ｐ５３腺病毒注射液治疗癌　性腹水的研究［Ｊ］．中华综合ｌ临床医学杂志，２００５，７（２）：２２—　２４．　曲荣锋，郭东瑞，夏大文，等．重组人０５３腺病毒注射液治疗　恶性胸腔积液临床疗效观察［Ｊ］．激光杂志，２００７，２８（６）：９６　—９７．　曹信杰，张颖，李会兰，等．重组人ｐ５３腺病毒注射液联合化疗　治疗恶性体腔积液的疗效观察［Ｊ］．中国药房，２００５，１６（２３）：　１８Ｏ９—１８１０：　刘都户，刘文超，范黎，等．“今又生”联合热疗治疗浆膜腔恶　性积液近期疗效［Ｊ］．中华肿瘤防治杂志，２００６，１３（１４）：１１０８　一Ｉ１０９．　路平，苗战会，陆志红，等．内镜下瘤体内注射０５３基因联合放　射治疗治疗食管癌１５例［Ｊ］．郑州大学学报（医学版），２００８，　４３（６）：１１０１—１１０２．　王东，杨志祥，张沁宏，等．重组人０５３腺病毒联合治疗晚　期恶性肿瘤的Ｉ临床观察［Ｊ］．临床肿瘤学杂志，２００８，１３（１０）：　８９６—９００．　肖绍文，刘长清，孙艳，等．重组人ｐ５３基因联合放疗、热疗治　疗晚期软组织肉瘤的临床观察［Ｊ］．中国肿瘤临床，２００７，３４　（２）：６５—６７．　（编校：景晓同）　ｒＬ　］