降压治疗对原发性高血压患者血压及血清IL-6、TNF-α季节性变异的影响

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²临床论著²

降压治疗对原发性高血压患者血压 及血清IL-6、TNF-α季节性变异的 影响

王青梅1 冯玉宝1 李永玲1 李长青1 乔建晶1 郭宏2

【摘要】 目的 观察降压治疗对原发性高血压患者血压和血清白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）季节性变异的影响。方法 选择2013年夏季就诊于内蒙古医科大学鄂尔多斯临床医学院心内科门诊的原发性高血压患者60例，失访8例，最终研究对象为52例，按照前瞻性随机对照研究方法分为两组，含肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂（RASI）组30例，钙通道阻滞剂（CCB）组22例。Epidata 3.1软件建立数据库，两组均在2013年夏季、秋季、冬季及2014年春季来院，采集空腹静脉血，酶联免疫吸附测定法检测血清IL-6、TNF-α浓度，观察两组患者春、夏、秋、冬季血压及血清IL-6、TNF-α浓度的变化。结果 两组的收缩压冬季高于夏季[含RASI组：（158±20）mmHg、（145±12）mmHg；CCB组：（158±20）mmHg、（141±9）mmHg]，舒张压冬季高于夏季[含RASI组：（101±13）mmHg、（93±9）mmHg；CCB组：（100±4）mmHg、（90±7）mmHg]，差异均有统计学意义（P均＜0.05）。两组血清IL-6浓度冬季明显高于其他季节[含RASI组：春季（44.71±1.93）ng/L，夏季（48.09±7.97）ng/L，秋季（51.62±11.64）ng/L，冬季（60.29±5.64）ng/L；CCB组：春季（52.27±11.38）ng/L，夏季（45.11±8.72）ng/L，秋季（43.86±2.00）ng/L，冬季（71.72±7.79）ng/L]，差异均有统计学意义（均P＜0.01）；两组血清TNF-α浓度冬季明显高于其他季节[含RASI组：春季（208.85±25.21）ng/L，夏季（237.26±33.51）ng/L，秋季（217.93±23.32）ng/L，冬季（304.22±21.01）ng/L；CCB组：春季（225.99±40.92）ng/L，夏季（231.72±49.80）ng/L，秋季（206.82±32.82）ng/L，冬季（352.07±36.50）ng/L]，差异均有统计学意义（P均＜0.01）；春、夏、秋季比较差异无统计学意义（P＞0.05）；冬季血清IL-6、TNF-α浓度含RASI组低于CCB组（P＜0.05）。收缩压和舒张压是秋季及冬季的血清IL-6、TNF-α增高的独立因素（均P＜0.05）；气温及TNF-α是冬季血清IL-6增高的独立因素（均P＜0.05）。结论 原发性高血压患者经口服CCB及含有RASI为基础治疗药物的降压治疗，血压及促炎因子的水平仍然存在季节性变异，冬季高于夏季。以含有RASI为基础治疗药物的降压治疗，可以使冬季的促炎因子水平明显降低。



【关键词】 原发性高血压； 白细胞介素-6； 肿瘤坏死因子-α； 季节

Impact of antihypertension on seasonal variability of blood pressure, serum IL-6, TNF-α levels in essential hypertension Wang Qingmei1, Feng Yubao1, Li Yongling1, Li Changqing1, Qiao Jianjing1, Guo Hong2. 1Department of Cardiology, the Erdos Clinical Medical College of Inner Mongolia Medical University, Erdos 017000, China; 2Department of Cardiology, The First Affiliated Hospital of Harbin Medical University, Harbin 150001, China

Corresponding author: Guo Hong, Email: guohong2004@163.com

【Abstract】 Objective To observe antihypertensive treatment in patients with essential hypertension, on blood pressure and serum IL-6, TNF-α seasonal variations. Methods Selected the 60 cases of hypertensive patients from hypertension clinic, Erdos Clinical Medical College of Inner Mongolia Medical University, who were admitted in the summer months in 2013. 8 cases were lost, thus the final number of valid cases was 52 for the study. They were divided into two groups according to the prospective

DOI:10.3877/cma.j.issn.1674-0785.2015.23.014

作者单位：017000 内蒙古自治区，内蒙古医科大学鄂尔多斯临床医学院心内科1；150001 哈尔滨医科大学附属第一医院心内科2

通讯作者：郭宏，Email: guohong2004@163.com

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randomized study methods, including 30 cases in RASI group and 22 cases in CCB group. With Epidata 3.1 software to establish database, the two groups were all collected in the summer, autumn, winter of 2013 and spring 2014. Collected the fasting morning blood, serum IL-6, TNF-α concentration were observed by ELISA. Results Their SBP, DBP in winter were all higher than in summer [SBP: group RASI: (158±20) mmHg, (145±12)mmHg; group CCB: (158±20) mmHg, (141±9) mmHg; DBP: group RASI: (101±13) mmHg, (93±9) mmHg; group CCB: (100±4) mmHg, (90±7) mmHg](P<0.05). Two groups of serum IL-6, TNF alpha concentration were significantly higher in winter than that in spring, summer and autumn [IL-6: group RASI: spring (44.71±1.93) ng/L; summer (48.09±7.97) ng/L, autumn (51.62±11.64) ng/L, winter (60.29±5.64) ng/L; group CCB: spring (52.27±11.38) ng/L, summer (45.11±8.72) ng/L, autumn (43.86±2.00) ng/L, winter (71.72±7.79) ng/L; TNF-α: group RASI: spring (208.85±25.21) ng/L; summer (237.26±33.51) ng/L, autumn (217.93±23.32) ng/L; winter (304.22±21.01) ng/L; group CCB: spring (225.99±40.92) ng/L; summer (231.72±49.80) ng/L, autumn (206.82±32.82) ng/L, winter (352.07±36.50) ng/L] (P<0.01); spring, summer and autumn, the difference were not statistically significant (P>0.05); The serum IL-6, TNF-α concentration were significantly lower in group RASI than group CCB in winter, P<0.05. The systolic and diastolic blood pressure are independent factors of the serum IL-6, TNF-α in autumn and winter. The temperature and TNF-α were independent factors of the serum IL-6 in winter. Conclusion Though hypertensive patients took a single CCB containing RASI-based drug antihypertensive therapy, the seasonal variations in blood pressure and proinflammatory factor are still higher in winter than in summer, antihypertensive treatment containing RASI therapy can reduce the level of proinflammatory factor in winter.

【Key words】 Essential hypertension; Interleukin-6; Tumor necrosis factor-alpha; Season

血压的季节变异是近年来研究的热点[1]，研究表明无论诊室血压、家庭血压，还是动态血压，监测的结果均显示血压具有季节变异性，冬季血压高于夏季[2]。而一项有508名成年健康男子参与的横断面研究结果表明血压与IL-6的水平显著相关，长期慢性炎症的刺激可以使血压升高[3]。而另一研究也指出IL-6、TNF-α是健康志愿者血压增高的独立危险因素[4]。之后新加坡学者对15名健康志愿者的血清IL-6、TNF-α的季节变异性进行了研究，结果显示血清IL-6、TNF-α的浓度存在季节变异性，冬季明显高于其他季节，其他季节间无显著性差异[5]。由此推论血压的季节变化是否同不同季节的血清促炎细胞因子IL-6、TNF-α水平相关？经过降压治疗后，原发性高血压患者的血压、血清IL-6、TNF-α浓度是否也具有季节变异性？是否存在冬季的水平高于其他季节？钙通道阻滞剂（CCB）及含有肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂（RASI）为基础治疗药物的降压治疗对不同季节的血压、血清IL-6、TNF-α有何影响？目前降压治疗对原发性高血压患者的血压及血清促炎因子IL-6、TNF-α的季节性变异的研究国内外鲜见相关报道，因此本研究拟初步探讨这些问题，为更好控制高血压提供理论依据。

资料与方法

1. 研究对象：选择2013年夏季就诊于内蒙古

医科大学鄂尔多斯临床医学院心内科门诊的原发性高血压患者60例，失访8例，最终52例为研究对象，男30例，女22例，年龄24～77岁，平均（44±13）岁。按照前瞻性随机对照研究方法，应用计算机将52例原发性高血压患者分为两组，含RASI组30例，CCB组22例，本研究经我院伦理委员会批准，两组患者均知情同意，愿意接受长期随访。（1）纳入标准：高血压的诊断执行美国预防、检测、评估和治疗高血压委员会第7次报告（JNC7）标准，在入组前患者已经口服血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素受体阻滞剂（ARB）、CCB、β受体阻滞剂降压治疗1个月。（2）排除标准：感染性病变，有继发性因素的高血压，左心室射血分数＜50%，缺血性和扩张型心肌病，心房颤动，心律失常及瓣膜病、相关的慢性病（慢性阻塞性肺疾病、风湿性疾病、恶性肿瘤、慢性肝脏及肾脏病变），自身免疫性疾病，获得性免疫缺陷综合征（HIV），过度饮酒，长期口服成瘾药物及有毒瘾者。

2. 主要试剂及设备：全自动生化仪：5600型（美国强生公司），普通冰箱（－20 ℃）（中国海尔集团），全自动酶标仪：352型，（芬兰Labsystems Multiskan MS公司），电热恒温水浴箱，HH. W21. 600型（上海医用恒温设备管理公司），低温大容量离心机，LDZ4-O. 8型（北京医用离心机厂），洗板机：

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表1 两组原发性高血压患者的基线资料（xs）

组别 含RASI组 CCB组 P值 组别 含RASI组 CCB组 P值

例数 30 22 例数 30 22

年龄(岁) 45±13 44±12 0.937 TC(mmol/L) 4.99±0.78 4.68±0.83 0.176

收缩压(mmHg)

145±12 141±9 0.244 1.33±0.27 1.27±0.21 0.387

舒张压(mmHg)

93±9 90±7 0.276 心率(次/min) 76±10 72±5 0.134 LDL-C(mmol/L) 2.59±0.72 2.67±0.93 0.737

高血压持续时间(月)

56±48 72±44 0.550 TG(mmol/L) 2.12±1.55 1.95±1.18 0.674

空腹血糖(mmol/L)

5.84±0.87 5.46±0.50 0.069 体质量指数(kg/m2)

21.38±3.79 25.50±1.73 0.671

HDL-C(mmol/L)

注：RASI：肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂；CCB：钙通道阻滞剂；TG：甘油三酯；TC：总胆固醇；HDL-C：高密度脂蛋白胆固醇；LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇；1 mmHg=0.133 kPa

AC8型（芬兰Thermo Labsystems公司）。血清IL-6及TNF-α试剂盒（基尔顿生物科技上海有限公司）。

3. 建立调查表：用Epidata 3.1建立数据库，记录患者基线指标（年龄、性别、原发性高血压史、身高、体质量、收缩压、舒张压、心率、体质量指数等）和检验指标（空腹血糖、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯等）。

4. 季节划分：按照我国气候学标准划分四季：3、4、5月份为春季，6、7、8月份为夏季，9、10、11月份为秋季，12、1、2月份为冬季。

5. 服药方法：CCB组：10例口服非洛地平（波依定，阿斯利康制药有限公司，批号：国药准字H20030415）5 mg，1次/d；12例口服硝苯地平控释片（拜新同，Bayer Schering pharma AG，批号：国药准字J20080091）30 mg，1次/d；含RASI组：10例口服福辛普利（蒙诺，中美上海施贵宝制药有限公司，批号：国药准字号H19980197）10 mg，1次/d＋琥珀酸美托洛尔缓释片（倍他乐克）47.5 mg，1次/d；5例口服福辛普利10 mg，1次/d＋非洛地平（波依定）5 mg，1次/d；15例口服厄贝沙坦片（安博维，杭州赛诺菲安万特民生制药有限公司，批号：J20030113）150 mg，1次/d。

6. 标本收集方法及处理：所有患者于2013年夏季、秋季、冬季及2014年春季来院，采集空腹静脉血各5 ml，一支装于EDTA抗凝管，用于测定血脂（总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯）、血糖、肝功能、肾功能、离子等生化指标。另一支装于无菌试管，室温凝固30 min，离心3 000 r/min，离心10 min，收集上清液，分装入2个EP管后－20 ℃冰箱保存待测，测定时一次解冻。用于ELISA检测血清IL-6、TNF-α浓度。

7. 统计学分析：采用SPSS 17.0软件分析数据，计量资料用均数±标准差（xs）表示，两组基

本资料比较采用两独立样本t检验，两组不同时间的比较采用重复测量资料的方差分析；计数资料采用卡方检验，采用多元线性回归分析法确定不同季节总体炎症指标与相关因素的相关性，P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

1. 基本临床资料：含RASI组30例，男21例，女9例；CCB组22例，男15例，女7例；两组性别差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。两组高血压患者的年龄、收缩压、舒张压、心率、高血压持续时间、空腹血糖、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯、体质量指数差异无统计学意义（均P＞0.05），见表1。

2. 两组原发性高血压患者不同季节收缩压、舒张压变化：采用重复测量方差分析，收缩压：球对称检验结果卡方值为38.513，P＜0.01；舒张压：球对称检验结果卡方值为28.662，P＜0.01均未满足球对称性，采用G-G法进行自由度的校正。收缩压：F组内=9.858、P＜0.01，F组间=0.831、P=0.367，F交互= 0.519、P=0.601；舒张压：F组内=7.449、P＜0.01，F组间=1.494、P=0.229，F交互=0.074、P=0.974；1 mmHg= 0.133 kPa。由图1可以看出两组间不同季节血压差异均无统计学意义。组内不同季节的收缩压、舒张压，均是冬季高于夏季（P＜0.05），其他季节没有统计学意义。

3. 两组原发性高血压患者不同季节血清IL-6、TNF-α的变化：采用重复测量方差分析，血清IL-6：球对称检验结果卡方值为176.899，P＜0.01；未满足球对称性，采用G-G法进行自由度的校正，F组内= 78.561、P＜0.01，F组间=5.044、P=0.030，F交互=2.721、P=0.083；血清TNF-α：球对称检验结果卡方值为10.186，P＞0.05，满足球对称性，血清TNF-α：F组内=115.042、P＜0.01，F组间=4.273、P=0.045，F交互=1.042、P=0.356；由图2可以看出冬季血清IL-6、

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TNF-α水平，含RASI组低于CCB组（P＜0.05），组内不同季节的血清IL-6、TNF-α水平，均是冬季高于其他季节（P＜0.01），其他季节无统计学意义。

4. 不同季节总体炎症指标的多元线性回归分析：以秋季血清IL-6为因变量，秋季的气温、天气特征、收缩压、舒张压、心率、血清TNF-α为自变量进行多元线性回归分析（表2）：收缩压、舒张压、TNF-α为影响血清IL-6的独立因素；以秋季血清TNF-α为因变量，秋季的气温、天气特征、收缩压、舒张压、心率、血清IL-6为自变量进行多元线性回归分析（表3）：收缩压、舒张压、IL-6为影响血清TNF-α的独立因素；以冬季血清IL-6为因变量，冬季的气温、天气特征、收缩压、舒张压、心率、血清TNF-α为自变量进行多元线性回归分析（表4）：收缩压、舒张压、TNF-α、气温为影响血清IL-6的独立因素；以冬季血清TNF-α为因变量，冬季的气温、天气特征、收缩压、舒张压、心率、血清IL-6为自变量进行多元线性回归分析（表5）：收缩压、舒张压、IL-6为影响血清TNF-α的独立因素。

表2 秋季血清IL-6的多元线性回归分析

变量 偏回归 标准化偏 系数 回归系数 标准误 t值 P值 收缩压 0.651 1.550 0.162 4.031 <0.01 舒张压 1.164 1.738 0.254 4.576 <0.01 TNF-α

0.334

0.977

0.073

4.584

<0.01

表3 秋季血清TNF-α的多元线性回归分析

变量 偏回归 标准化偏 系数 回归系数 标准误 t值 P值 收缩压 1.677 1.363 0.312 5.381 <0.01 舒张压 2.895 1.476 0.503 5.754 <0.01 IL-6

1.748

0.597

0.381

4.584

<0.01

表4 冬季血清IL-6的多元线性回归分析

变量 偏回归 标准化偏 系数 回归系数 标准误 t值 P值 收缩压 2.460 5.960 0.114 2.163 0.037 舒张压 6.418 0.351 2.707 2.371 0.023 TNF-α 0.086 0.308 0.035 2.479 0.018 气温

-2.485

-0.597

0.495

-5.022

<0.01

表5 冬季血清TNF-α的多元线性回归分析

变量 偏回归 标准化偏 系数 回归系数 标准误 t值 P值 收缩压 1.661 1.057 0.591 2.813 0.013 舒张压 2.696 0.990 1.405 2.581 0.021 IL-6

1.689

0.474

0.681

2.479

0.018

讨 论

众多的流行病学研究显示血压具有季节变异性，最早由英国的Rose[6]首先进行了血压季节变异 的研究，揭示了冬季血压高于夏季。之后许多学者又对其进行了相关的研究[7]。研究指出不仅健康人血压存在季节变异性，而且高血压患者血压的季节变异性更大[8]。同时研究还进一步表明对于高血压患者，不论治疗与否，血压的季节性变异均存在[9]。我国多数地区四季气候变化比较大，以北方比较显著，冬季比较寒冷。而流行病学资料已经显示心脑血管事件如：急性心肌梗死、脑血管意外、心力衰竭等的发病率和死亡率寒冷季节高于温暖季节[10]，从而表明血压的季节变异与心脑血管事件的发生密切相关。

如何能更好地控制血压，缓解血压的季节性变异，从而降低心脑血管事件的发生率，就是摆在我们面前的一项非常艰巨而重要的任务。带着这一目的笔者对四个季节均参与、均规律服药的52例原发性高血压患者，含RASI组30例，CCB组22例，进行了前瞻性随机对照研究。首先由表1可见，两组患者的基线资料比较无统计学差异（P＞0.05），从而建立了两组具有可比性的前提条件。接着，由图1可见，两组间不同季节的血压无统计学意义，组内的收缩压、舒张压，均是冬季高于夏季（P＜0.05），其他季节没有统计学意义。这一结果与已有研究报道的高血压患者，不论治疗与否，血压的季节性变异均存在[9]，结论相一致。而我们入选的患者均是规律服药的患者，从而更进一步说明即使是规律服药的原发性高血压患者，血压的季节性变异仍然存在。

由图2可以看出两组不同季节的血清IL-6、TNF-α水平，均是冬季高于其他季节（P＜0.01），其他季节差异无统计学意义。这一结果与Kanikowska等[11]和Khoo等[5]对健康志愿者进行的血清IL-6、TNF-α水平冬季高于其他季节的研究结论相一致。由此表明，促炎因子的季节变异不仅在健康人中存在，而且在规律服用降压药治疗的原发性高血压患者中仍然存在。分析冬季促炎因子的水平高于其他季节，可能的原因分析如下：（1）首先考虑与血压的季节变异，冬季血压较高有关，由表2～5均可见，无论是秋季还是冬季（同时说明，因为夏季和春季模型无统计学意义，故而剔除出去），都存在血清IL-6、TNF-α水平与收缩压、舒张压呈正相关。这与Kim等[12]的研究相一致，他们的研究

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指出高血压病患者中血清IL-6、TNF-α水平明显增高，且随着血压升高的程度加重，其升高越明显。（2）考虑与冬季的气温明显低有关，由表4可见，冬季血清IL-6水平与冬季气温呈显著负相关，气温越低，IL-6水平越高。这与文献报道寒冷能够增加IL-6的水平[13]，相一致。我国气候学上，冬季的气温明显低于其他季节，考虑冬季血清IL-6水平增高与气温下降有关。而姜冬梅等[14]的研究表明寒冷暴露后血清TNF-α水平明显增高，而本研究中未发现TNF-α水平与气温有相关性。不排除与样本量及其他因素有关。（3）考虑IL-6水平增高与血清TNF-α水平增高有关，由表2～5均可见，血清IL-6与TNF-α呈正相关，这一结果与文献报道血清TNF-α可以促进IL-6分泌[15]，结论相一致，即随着血清TNF-α增高，可以促使血清IL-6水平增高。

另外，由图2可见，两组间对比，冬季血清IL-6、TNF-α水平，含RASI组低于CCB组（P＜0.05）。这一结果与相关研究指出AngⅡ受体阻滞剂和ACEI除了具有降压能力外，更重要的还具有抗促炎因子的能力[16-17]，结论相一致。进一步说明以含有RASI为基础治疗药物的降压治疗，可以使冬季的促炎因子水平明显降低。由此得出，在没有使用RASI禁忌证的高血压病患者中，口服RASI为基础治疗药物的降压治疗可以成为冬季降压的首选方案。

总之，原发性高血压患者口服CCB及以含有RASI为基础治疗药物的降压治疗，血压及促炎因子的水平仍然存在季节性变异，冬季血压高于夏季血压，冬季促炎因子的水平高于其他季节。而研究已经报道促炎细胞因子IL-6、TNF-α与靶器官损害、心血管事件及全因死亡密切相关[18-19]。由此可见，降压治疗不能只注意血压的水平是否降低，同时还应该关注患者的IL-6及TNF-α水平是否下降，评估患者的个体风险，给患者制定一个合理的降压方案，进而缓解血压的季节性变异，减轻靶器官损害、减少心脑血管事件的发生、降低致残率及死亡率，改善患者的远期预后。

（本文图片见光盘）

参 考 文 献

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（收稿日期：2015-04-20）

（本文编辑：张岚）

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