审评中心发布日期：20110412
国家食品药品监督管理局于2010年9月25日发布的“关于按CTD格式撰写化学药品注册申报资料有关事项的通知（国食药监注[2010]387号）”，引起了药品注册申请人的广泛关注，部分申[1]请人已在积极准备按照CTD格式撰写化学药品注册申报资料。
CTD格式药学部分细化了药品生产工艺等项目的申报资料提交要求，体
现了过程控制和终点控制相结合的、全面系统的药品质量控制理念，更加符合药学研发和评价的逻辑思路。在该通知发布后，我中心也在积极准备按照CTD格式开展技术审评工作。目前，中心已正式启动了化学药品CTD格式（药学部分）申报和审评的试点工作，为推进CTD格式申报在我国的全面实施积累经验。现就试点阶段的有关事宜说明如下：
一、中心鼓励注册申请人按照CTD格式提交申报资料，具体格式要求详
见国食药监注[2010]387号文的附件。对于按CTD格式提交申报资料的注册申请，中心将根据国家局通知的要求单独按序进行审评，并向其申请人公开技术审评报告。
二、对于采用《药品注册管理办法》附件2格式的仿制药申请，包括已受
理和未受理的注册申请，建议申请人按照本通知附件的要求撰写药学研究主要信息汇总表并电子提交。该信息汇总表中的各项内容和数据应与申报资料保持一致。
对于已受理的仿制药，如未采用CTD格式撰写申报资料，注册申请人也
可以自行要求撤回，并按照CTD格式撰写申报资料后重新申报。
三、试点阶段审评任务的管理序列为：
仿制药申请将分为三个审评序列：（1）CTD格式申报资料+CTD格式主
要研究信息汇总表（含电子版）；（2）《药品注册管理办法》附件2格式申报资料+药学研究主要信息汇总表电子版；（3）《药品注册管理办法》附件2格式申报资料。
其他注册分类的化学药品申报生产申请将分为两个审评序列：（1）CTD
格式申报资料+CTD格式主要研究信息汇总表（含电子版）；（2）《药品注册管理办法》附件2格式申报资料。
四、申报资料无论采用CTD格式还是采用《药品注册管理办法》附件2
格式，技术要求是一致的。申请人如选用《药品注册管理办法》附件2格式提交申报资料，亦请注意参照CTD格式的相关要求提供必要的研究信息和数据。
五、中心将开通网上通道以方便申请人提交研究信息汇总表的电子版，提
交方式和途径与质量标准等的电子提交相同；同时，中心对按照申报资料的注册申请进行标记。
附件：药学研究主要信息汇总表
CTD格式提交注：本信息汇总表与国食药监注[2010]387号文中附件中的CTD格式申报主要研究信息汇总表略有不同。本汇总表适用于已经按照《药品注册管理办法》附件2提交申报资料的品种。为了提高审评效率，请注册申请人按本汇总表的要求重新整理研究信息并电子提交。
仿制药药学研究主要信息汇总表
原料药
2.3.S.1基本信息2.3.S.1.1药品名称
原料药的中英文通用名、化学名2.3.S.1.2结构
原料药的结构式、分子式、分子量2.3.S.1.3理化性质
原料药的主要物理和化学性质：性状(如外观，颜色，物理状态)；熔点或沸点；比旋度，溶解性，溶液pH,分配系数，解离常数，将用于制剂生产的物理形态（如多晶型、溶剂化物、或水合物），生物学活性等。2.3.S.2生产信息2.3.S.2.1生产商
生产商的名称（一定要写全称，与公章名称一致）、地址以及生产场所的地址。
2.3.S.2.2生产工艺和过程控制
（1）工艺流程图/反应方程式：此处可仅提供反应方程式，标明各步反应的工艺参数、收率、所用溶剂和反应试剂。注明信息来源的申报资料编号和页码。
（2）工艺描述：按反应路线简述各步反应的反应类型（氧化、还原、取代、缩合、烃化、酰化等），各步反应的原料、试剂、溶剂和产物的名称，终产物的精制方法和粒度控制等；特殊的反应条件（如高温、高压、深冷等）应说明。按工艺流程来描述工艺操作，以注册批为代表，列明各反应物料的投料量及各步收率范围。注明信息来源的申报资料编号和页码。
（3）生产设备：提供主要和特殊设备的型号及技术参数。注明信息来源的申报资料编号和页码。
（4）大生产的拟定批量：kg（g）/批。2.3.S.2.3物料控制
提供生产用起始物料和重要物料的质量控制信息（包括来源/生产商信息、质量标准等）。注明信息来源的申报资料编号和页码。2.3.S.2.4关键步骤和中间体的控制
列出所有关键步骤（包括终产品的精制、纯化工艺步骤）及其工艺参数控制
范围。并说明关键步骤是如何界定的、关键工艺参数范围的确定有哪些研究数据支持。注明信息来源的申报资料编号和页码。2.3.S.2.5工艺验证和评价
无菌原料药：工艺验证方案（编号：--，版本号：--）和验证报告（编号：--，版本号：--）。注明信息来源的申报资料编号和页码。
其他原料药：工艺验证方案（编号：--，版本号：--）和验证报告（编号：--，版本号：--）；或者，工艺验证方案（编号：--，版本号：--）和批生产记录（编号：--，版本号：--）。注明信息来源的申报资料编号和页码。
简要介绍工艺验证报告/方案的主要内容，包括工艺验证的时间、具体的生产线及地点、批次、规模、哪些是关键步骤、对哪些关键工艺参数进行了验证等必要的信息。
2.3.S.2.6生产工艺的开发
简要说明工艺路线的选择依据（例如参考文献或自行设计），简要描述工艺开发过程中生产工艺的主要变化（包括批量、设备、工艺参数以及工艺路线等的变化）。注明信息来源的申报资料编号和页码。
提供工艺研究数据汇总表，示例如下：
工艺研究数据汇总表
试制目样品质量试制收
批号批量的/样品
日期率含量杂质性状等用途
2.3.S.3.特性鉴定
2.3.S.3.1结构和理化性质
（1）结构确证
列出结构确证研究的主要方法（例如元素分析、IR、UV、NMR、MS等）和结果。简述结合合成路线以及各种结构确证手段对产品结构进行的解析，如可能含有立体结构、结晶水/结晶溶剂或者多晶型问题要简要说明。注明信息来源的申报资料编号和页码。
提供结构确证用样品的精制方法、纯度、批号，如用到对照品，应说明对照品来源、纯度及批号。注明信息来源的申报资料编号和页码。
（2）理化性质
简述已研究的产品理化性质信息，包括：性状(如外观，颜色，物理状态)；熔点或沸点；比旋度，溶解性，吸湿性，溶液pH,分配系数，解离常数，将用于制剂生产的物理形态（如多晶型、溶剂化物、或水合物），粒度等。如：
多晶型的研究方法和结果：
溶剂化物/或水合物的研究方法和结果：粒度检查方法和控制要求：
注明上述信息来源的申报资料编号和页码。2.3.S.3.2杂质
此处重点提供有机杂质的信息，说明杂质的来源（合成原料带入的，生产过程中产生的副产物或者是降解产生的），并提供控制限度。此处可不提供无机杂质、残留溶剂的信息。有机杂质的情况示例如下：
有机杂质情况分析杂质名称
杂质结构
杂质来源
杂质控制限度
是否定入质量标准
对于降解产物可结合加速稳定性和强力降解试验来加以说明；对于最终质量标准中是否进行控制以及控制的限度，应提供依据。
对于特定杂质需说明如何进行的结构确证，提供必要的解析说明。注明上述信息来源的申报资料编号和页码。2.3.S.4原料药的控制2.3.S.4.1质量标准
按下表方式提供质量标准（方法不必详细描述，可简述为HPLC，或中国药典方法等）。注明信息来源的申报资料编号和页码。检查项目方法放行标准限度货架期标准限度外观
溶液的颜色与澄清度
溶液的pH鉴别
有关物质残留溶剂水分重金属硫酸盐炽灼残渣粒度分布晶型其他
含量
2.3.S.4.2分析方法
提供质量标准各项目具体检测方法。有关物质、残留溶剂、含量等如采用色谱方法，需列明色谱条件。注明信息来源的申报资料编号和页码。2.3.S.4.3分析方法的验证
按检查方法逐项提供，以表格形式整理验证结果。示例如下：
含量测定方法学验证总结
项目验证结果专属性线性和范围定量限准确度精密度溶液稳定性耐用性
注明信息来源的申报资料编号和页码。2.3.S.4.4批检验报告
说明产品批检验情况，包括批号（明确是否连续生产）、批产量、检验项目、检验结果等信息。注明信息来源的申报资料编号和页码。2.3.S.4.5质量标准制定依据
说明各项目设定的考虑，总结分析各检查方法选择以及限度确定的依据。逐项简要说明质量研究资料显示的产品质量情况，如和已上市产品进行了质量对比研究，简述相关研究资料及结果。注明信息来源的申报资料编号和页码。2.3.S.5对照品
药典对照品：来源、批号。
自制对照品：简述含量和纯度标定的方法及结果。注明上述信息来源的申报资料编号和页码。2.3.S.6包装材料和容器
（1）包材类型、来源及相关证明文件：
项目包装容器
注
包材类型1包材生产商包材注册证号包材注册证有效期包材质量标准编号
注1：关于包材类型，需写明结构材料、规格等。
例如，复合膜袋包装组成为：聚酯/铝/聚乙烯复合膜袋、聚酯/低密度聚乙烯复合膜袋。
说明是否提供了包材的检验报告（可来自包材生产商或供应商）（2）阐述包材的选择依据
（3）简述针对所选用包材进行的支持性研究注明上述信息来源的申报资料编号和页码。2.3.S.7稳定性
2.3.S.7.1稳定性总结
样品情况：（按下表填写）批号生产日期生产地点批量包装试验类型
例如，影响因素、加速或长期试验
考察条件：（按下表填写）试验条件计划取样点
已完成的取样点
注明上述信息来源的申报资料编号和页码。2.3.S.7.2上市后稳定性承诺和稳定性方案
应承诺对上市后生产的前三批产品进行长期留样稳定性考察，并对每年生产的至少一批产品进行长期留样稳定性考察，如有异常情况应及时通知管理当局。并提供后续的稳定性研究方案。
说明是否提供了上述相关承诺，明确拟定贮存条件和有效期。注明信息来源的申报资料编号和页码。2.3.S.7.3稳定性数据
按以下例表简述研究结果：考察项目方法及限度（要求）试验结果性状目视观察，应符合质量标在0至18月考察期间，
准的规定各时间点均符合规定
有关物质HPLC法，杂质A不得过在0至18个月考察期间，
0.3%，其他单一杂质不得杂质A最大为0.15%，单过0.1%，总杂质不得过一杂质最大为0.08%，总0.8%杂质最大为0.4%，未显示
出明显的变化趋势
含量HPLC法，不少于98.0%在0至18个月考察期间，
含量变化范围为98.4%（最低值）至99.6%（最大值），未显示出明显的变化趋势
注明信息来源的申报资料编号和页码。
制剂
2.3.P.1剂型及产品组成
(1)说明具体的剂型，并以表格的方式列出单位剂量产品的处方组成，列明各成份在处方中的作用，执行的标准。如有过量加入的情况需给予说明。对于处方中用到但最终需去除的溶剂也应列出。成份用量过量加入作用执行标准
工艺中使用到并最终去除的溶剂
(2)如附带专用溶剂，参照上表格方式列出专用溶剂的处方。（3）说明产品所使用的包装材料及容器。2.3.P.2产品开发
简要说明产品开发目标，包括剂型、规格的选择依据。2.3.P.2.1处方组成2.3.P.2.1.1原料药
简述原料药和辅料的相容性试验结果。注明信息来源的申报资料编号和页码。
简要分析与制剂生产及制剂性能相关的原料药的关键理化特性（如晶型、溶解性、粒度分布等等）及其控制。2.3.P.2.1.2辅料
简述辅料种类和用量选择的试验和/或文献依据。注明信息来源的申报资料编号和页码。
2.3.P.2.2制剂研究
3.2.P.2.2.1处方开发过程
简述处方的研究开发过程和确定依据，包括文献信息（如对照药品的处方信息）、研究信息（包括处方设计，处方筛选和优化、处方确定等研究内容）以及与已上市对照药品的质量特性对比研究结果，并重点说明在药品开发阶段中处方组成的主要变更、原因以及支持变化的验证研究。注明信息来源的申报资料编号和页码。
以列表方式说明不同开发阶段（小试、中试、大生产）处方组成的变化、原因以及支持变化的验证研究。示例如下：
处方组成变化汇总
小试处方中试处方大生产处方主要变化及支持依据
原因
如存在过量投料现象，说明其必要性和合理性及其依据。2.3.P.2.2.2制剂相关特性
简要对与制剂性能相关的理化性质，如pH，离子强度，溶出度，再分散性，复溶、粒径分布、聚合、多晶型、流变学等进行分析。
提供自研产品与已上市对照药品在处方开发过程中进行的质量特性对比研究结果，例如：
（1）口服固体制剂的溶出度：样品批号、对照药品批号和生产厂；溶出条
件，取样点；说明自研产品与对照药品在不同溶出条件下的溶出曲线比较研究结果，推荐采用f2相似因子的比较方式。
（2）有关物质：样品批号、对照药品批号和生产厂；测定及计算方法；比较结果。
注明上述信息来源的申报资料编号和页码。2.3.P.2.3生产工艺的开发
简述生产工艺的选择和优化过程，以列表方式说明从小试到中试直至放大生产过程的变化（包括批量、设备、工艺参数等的变化）及相关的支持性验证研究。示例如下：
生产工艺变化汇总
小试工艺中试工艺大生产工艺主要变化支持依据
汇总研发过程中代表性批次（应包括但不限于临床研究批、中试放大批、生产现场检查批、工艺验证批等）的样品情况，包括：批号、生产时间及地点、批规模、用途（如用于稳定性试验，用于生物等效性试验等）、分析结果（例如有关物质、溶出度以及其他主要质量指标）。示例如下：
批分析汇总
批号
生产日期
生产地点
规模
收率
样品用途
样品质量
含量
杂质
其它指标
注明上述信息来源的申报资料编号和页码。2.3.P.2.4包装材料/容器
项目包装容器配件2
注
包材类型1包材生产商包材注册证号
包材注册证有效期包材质量标准编号
注1：关于包材类型，需写明结构材料、规格等。
例如，五层共挤膜输液袋，规格为内层：改性乙烯/丙烯聚合物，第二层：聚乙烯，第三层：聚乙烯，第四层：乙烯甲基丙烯酸酯聚合物，第五层：多酯共聚物；聚丙烯输液瓶，规格为250ml；
铝塑泡罩包装，组成为：3.2.PVC/铝、3.2.PVC/3.2.PE/3.2.PVDC/铝、
注
3.2.PVC/3.2.PVDC/铝；
复合膜袋包装，组成为：聚酯/铝/聚乙烯复合膜袋、聚酯/低密度聚乙烯复合膜袋。
注2：表中的配件一栏应包括所有使用的直接接触药品的包材配件。如：塑料输液容器用组合盖、塑料输液容器用接口等。
提供包材的检验报告（可来自包材生产商或供应商）（2）阐述包材的选择依据
（3）简述针对所选用包材进行的支持性研究
在常规制剂稳定性考察基础上，需考虑必要的相容性研究，特别是含有有机溶剂的液体制剂或半固体制剂。一方面可以根据迁移试验结果，考察包装材料中的成分（尤其是包材的添加剂成分）是否会渗出至药品中，引起产品质量的变化；另一方面可以根据吸附试验结果，考察是否会由于包材的吸附/渗出而导致药品浓度的改变、产生沉淀等，从而引起安全性担忧。
注明上述信息来源的申报资料编号和页码。2.3.P.2.5相容性
简述制剂和附带溶剂或者给药装置的相容性试验的方法和结果。注明信息来源的申报资料编号和页码。
2.3.P.3生产2.3.P.3.1生产商
生产商的名称（一定要写全称，公章名称）、地址、电话、传真以及生产场所的地址、电话、传真等。2.3.P.3.2批处方
以表格的方式列出生产规模产品的处方组成，列明各成份在处方中的作用，执行的标准。如有过量加入的情况需给予说明并论证合理性。对于处方中用到但最终需去除的溶剂也应列出。成份用量过量加入作用执行标准
工艺中使用到并最终去除的溶剂
2.3.P.3.3生产工艺和工艺控制
（1）工艺流程图：此处可不提供工艺流程图，仅注明信息来源的申报资料编号和页码。
（2）工艺描述：以注册批为代表,按单元操作过程描述工艺（包括包装步骤），明确操作流程、工艺参数和范围。在描述各单元操作时，应结合不同剂型的特点关注各关键步骤与参数。如大输液品种的原辅料的预处理、直接接触药品的内包装材料等的清洗、灭菌、去热原等；原辅料的投料量（投料比），配液的方式、温度和时间，各环节溶液的pH值范围；活性炭的处理、用量，吸附时浓度、温度、搅拌或混合方式、速度和时间；初滤及精滤的滤材种类和孔径、过滤方式、滤液的温度与流速；中间体质控的检测项目及限度，药液允许的放置时间；灌装时药液的流速，压塞的压力；灭菌温度、灭菌时间和目标F0值。
注明信息来源的申报资料编号和页码。
（3）主要的生产设备：如输液制剂生产中的灭菌柜型号、生产厂、关键技术参数；轧盖机类型、生产厂、关键技术参数；过滤滤器的种类和孔径；配液、灌装容器规格等。注明信息来源的申报资料编号和页码。
（4）大生产的拟定规模：制剂单位/批（口服制剂等）或灌装前的溶液体积/批（溶液剂、注射剂等）。例如对于口服制剂而言，大生产规模不得超过注册批生产规模的十倍。注明信息来源的申报资料编号和页码。2.3.P.3.4关键步骤和中间体的控制
列出所有关键步骤及其工艺参数控制范围。
简述相关研究结果，支持关键步骤确定的合理性以及工艺参数控制范围的合理性。列出中间体的质量控制标准，包括项目、方法和限度，注明信息来源的申报资料编号和页码。2.3.P.3.5工艺验证和评价
无菌制剂和采用特殊工艺的制剂：工艺验证方案（编号：--，版本号：--）和验证报告（编号：--，版本号：--），并简述验证方案，提供验证结果摘要。注明信息来源的申报资料编号和页码。
其他制剂：工艺验证方案（编号：--，版本号：--）和验证报告（编号：--，版本号：--）；或者，工艺验证方案（编号：--，版本号：--）和批生产记录（编号：--，版本号：--），说明是否提交上市后对前三批商业生产批进行验证的承诺书。注明信息来源的申报资料编号和页码。
简要介绍工艺验证报告/方案的主要内容，包括工艺验证的时间、具体的生产线及地点、批次、规模、哪些是关键步骤、对哪些关键工艺参数进行了验证等必要的信息。
2.3.P.4原辅料的控制
按下表提供相关信息成分生产商批准文号质量标准
工艺过程中溶剂的使用与去除
如所用原辅料系在已上市原辅料基础上根据制剂给药途径的需要精制而得，例如精制为注射给药途径用，需提供精制工艺选择依据、简述的精制工艺及其验证资料、精制前后的质量对比研究资料、精制产品的注射用内控标准及其起草依据。
如制剂生产商对原料药、辅料制定了内控标准，应说明是否分别提供了制剂生产商的内控标准以及原料药/辅料生产商的质量标准。
说明是否提供了原料药、辅料生产商的检验报告以及制剂生产商对所用原料药、辅料的检验报告。
注明信息来源的申报资料编号和页码。2.3.P.5制剂的质量控制2.3.P.5.1质量标准
按下述表格方式提供质量标准。如具有放行标准和货架期标准，应分别进行说明。注明信息来源的申报资料编号和页码。检查项目方法性状鉴别
降解产物溶出度
含量均匀度/装量差异
残留溶剂水分
粒度分布无菌
细菌内毒素其他
放行标准限度
货架期标准限度
含量
2.3.P.5.2分析方法
提供质量标准以及进行过研究，但未订入质量标准的各项目具体检测方法。列明各色谱方法的色谱条件：降解产物、残留溶剂、含量等。列明溶出度检查的溶出条件、定量方法等。注明信息来源的申报资料编号和页码。2.3.P.5.3分析方法的验证
以表格形式逐项总结验证结果。示例如下：
有关物质方法学验证结果
项目验证结果专属性辅料干扰情况；特定杂质分离；难分
离物质对分离试验；强制降解试验；……特定杂质1
线性和范围特定杂质2
……
特定杂质1
定量限、检测限特定杂质2
……
特定杂质1
准确度特定杂质2
……
精密度各杂质测定结果的重复性、中间精密
度、重现性等
溶液稳定性耐用性色谱系统耐用性、萃取（提取）稳健性注明信息来源的申报资料编号和页码。2.3.P.5.4批检验报告
说明产品批检验情况，包括批号（明确是否连续生产）、批产量、检验项目、检验结果等信息。注明信息来源的申报资料编号和页码。2.3.P.5.5杂质分析
以列表的方式列明产品中可能含有的杂质，分析杂质的产生来源，结合相关指导原则要求，对于特定杂质给出化学结构，并提供控制限度。以列表的方式列明产品中可能含有的杂质。示例如下：
杂质情况分析
杂质名称杂质结构杂质来源杂质控制限度是否定入质量标
准
对于最终质量标准中是否进行控制以及控制的限度，应说明依据。2.3.P.5.6质量标准制定依据
简述各项目设定的考虑，总结分析各检查方法选择以及限度确定的依据。注明信息来源的申报资料编号和页码。
逐项简要说明质量研究资料显示的产品质量情况，和原研上市产品进行了质量对比研究，简述相关研究资料及结果。注明信息来源的申报资料编号和页码。2.3.P.6对照品
药典对照品：来源、批号。
自制对照品：简述含量和纯度标定的方法及结果。注明上述信息来源的申报资料编号和页码。2.3.P.7稳定性
2.3.P.7.1稳定性总结（1）试验样品批号规格原料药来源及批号生产日期生产地点批量内包装材料（2）研究内容
常规稳定性考察结果
项目
影响因素试验
高温高湿光照其它
放置条件
已完成的考察时间（计划考察时间）
加速试验
中间条件试验长期试验其它试验
使用中产品稳定性研究结果
分析方法
考察时间考察项目
及其验证
项目放置条件
研究结果
配伍稳定性多剂量包装产品开启后稳定性
制剂与用药器具的相容性试验其它试验
注明上述信息来源的申报资料编号和页码。2.3.P.7.2上市后的稳定性承诺和稳定性方案
应承诺对上市后生产的前三批产品进行长期留样稳定性考察，并对每年生产的至少一批产品进行长期留样稳定性考察，如有异常情况应及时通知管理当局。并提供后续的稳定性研究方案。
说明是否提供了上述相关承诺。
基于目前稳定性研究结果，拟定包装材料、贮藏条件和有效期如下：拟定内包材拟定贮藏条件拟定有效期
对说明书中相关内容的提示
注明上述信息来源的申报资料编号和页码。2.3.P.7.3稳定性数据
按以下例表简述研究结果，注明信息来源的申报资料编号和页码。考察项目方法及限度（要求）试验结果性状目视观察，应符合质量标在0至18月考察期间，
准的规定各时间点均符合规定
降解产物HPLC法，杂质A不得过在0至18个月考察期间，
0.3%，其他单一杂质不得杂质A最大为0.15%，单过0.1%，总杂质不得过一杂质最大为0.08%，总
0.8%
溶出度
含量
杂质最大为0.4%，未显示出明显的变化趋势
45min不低于80%在0至18个月考察期间，
各时间点均符合规定，未显示出明显的变化趋势
HPLC法，95.0%~105.0%在0至18个月考察期间，
含量变化范围为99.8%（最低值）至101.2%（最大值），未显示出明显的变化趋势
说明：本表适用于未按CTD格式提交的申报资料，其中的信息是基于申报资料的抽提，各项内容和数据应与申报资料保持一致，并在各项下注明所对应的申报资料的项目及页码。本表的格式、目录及项目编号不能改变。即使对应项目无相关信息或研究资料，项目编号和名称也应保留，可在项下注明“无相关研究内容”、“不适用”或“未提交”。对于以附件形式提交的资料，应在相应项下注明“参见附件（注明申报资料中的页码）”
[1]Phosphorus-31NMRSpectroscop[M].
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