乳腺癌脑转移的相关因素研究进展

维普资讯 http://www.cqvip.com ・９６・　临床与实验病理学杂志Ｊ　Ｃｌｉｎ　Ｅｘｐ　Ｐａｔｈｏｌ　２００８　Ｊａｎ；２４（１）　・综　述・　乳腺癌脑转移的相关因素研究进展　唐　涛　关键词：乳腺肿瘤；脑转移；基底细胞亚型；ＨＥＲ２；ＥＧＦＲ；　的假说，并为研究乳腺癌不同的临床症状和转移提供了理论　ＥＲ；肺转移　中图分类号：Ｒ　７３７．９　文献标识码：Ａ　文章编号：１００１—７３９９（２００８）０１—００９６一Ｏ３　目前，乳腺癌是全世界妇女的高发癌，具有极高的病死　率。据统计，２００２年世界范围内乳腺癌的发病人数约为１２０　万人，死亡人数为５Ｏ万人。在我国，每年新增的乳腺癌患者　已增至近ｌ７万人，死亡人数近４万人。　一般情况下，乳腺癌发展的最终结果是出现全身的系统　性转移，如扩散、转移到肺、肝脏、骨骼和中枢神经系统…。　在临床上，脑转移癌比较常见，乳腺癌发生脑转移仅次于肺　癌，近年随着肿瘤患者生存期的延长和影像诊断技术的发　展，乳腺癌脑转移的发生率逐年上升　，出现脑转移症状的　乳腺癌患者占女性乳腺癌患者的１０％～１６％＿ｌ　，而尸检进　一步证实，Ｈｅｒ－２阳性的乳腺癌患者发生脑转移的比率超过　女性乳腺癌患者的３０％＿３　Ｊ。乳腺癌发生中枢神经系统转移　病死率高，存活率低　Ｊ，且通常发生在疾病的后期阶段…，　此时，患者往往已得到很好的系统性治疗并有较长的存活　期，而一旦出现中枢神经系统转移，将严重影响患者的生活　质量，只能随后给予姑息性放疗，预后往往不好，因而乳腺癌　脑转移的发生成为乳腺癌患者生存率下降的主要因素　．６】，　迫使越来越多的医务工作者致力于研究如何在最初确诊乳　腺癌的时候，早期判断何种病例将会发生中枢神经系统转　移，从而对该类患者进行早期检查，并给予更多有效的治疗，　预防其发生中枢神经系统转移，提高患者的生存率，改善生　活质量。，获得更好的预后。因而确定哪些乳腺癌患者将会最　终发展为脑转移成为各国近年研究的热点，基因组表达谱技　术在临床标本中的应用为此研究目的提供了一个切实可行　的方法。　１８８９年Ｓｔｅｐｈｅｎ　ｐａｇｅｔ通过大量解剖病例揭示出不同的　乳腺癌细胞发生全身性转移的途径不同，但不是随机的，而　是有其特定的转移方向，这就是他提出“种子和土壤学说”　的基础，该学说指出“不同的癌细胞（种子）将只在某种特定　的器官（土壤）里生长，并从中获得赖以生长的“养分”。这　一癌细胞转移理论的提出早在１００多年前，至今仍有其研究　价值，它支持肿瘤细胞的归巢是由周围环境生物学因素决定　收稿日期：２００７—０７—０２修回日期：２００７—１１—１８　作者单位：天津市人民医院病理科，天津３００１２１　作者简介：唐涛，女，副主任医师，通讯作者。Ｔｅｌ：（０２２）８７７２９５９５．　２２２５，Ｅ—ｍａｉｌ：ｃｈａｎｇｔｔａｏ＠ｈｏｔｍａｉｌ．ｃｏｍ　的依据。　１乳腺癌基底细胞样亚型与脑转移的关系　临床早已观察到乳腺癌患者的临床经过及预后不尽相　同，研究者们应用全新的分子表达谱技术揭示出乳腺癌各种　不同的临床生物学行为可以用不同的分子遗传学组成来解　释　，在一些研究报道中已明确指出：不同的分子标记提　示不同的临床生物学行为及不同的临床预后。目前基于不　同的分子标记，乳腺癌至少可以被分为四种主要的亚型，即　①ＨＥＲ２（＋）乳腺癌；②ＨＥＲ２（一）、ＥＲ（一）乳腺癌；③　ＨＥＲ２（一）、ＥＲ（＋）乳腺癌；④ＨＥＲ２（一）、ＥＲ（一），基底细　胞角蛋白ＣＫ５／６（＋）、表皮生长因子受体ＥＧＦＲ（＋）　川乳　腺癌。不同的亚型预后不同，其中最后一种被定义为基底细　胞样（Ｂａｓａｌ—ｌｉｋｅ）亚型，是新近鉴定的浸润性乳腺癌亚型。　占浸润性癌的１５％，该肿瘤常见于ＢＲＣＡ１基因突变的女　性，预后差　。Ｈｉｃｋｓ等　的研究指出基底细胞样亚型的　乳腺癌患者临床发展快，具有进行性的生物学行为，易向中　枢神经系统转移，预后差。Ｔｓｕｄａ等　首次报道基底样细胞　亚型的乳腺癌与发生肺和脑转移的乳腺癌之间具有一定的　关联性，该报道指出，肿瘤细胞ＣＫ１４（＋）、基底细胞标记　（＋）的乳腺癌病程发展快，转移危险性高，特别容易发生脑　和肺的转移。Ｎｉｅｌｓｅｎ等　报道了一组基底细胞样的乳腺　癌，其免疫组化ＥＲ（一）、ＨＥＲ２（一）、ＣＫ５／６（＋）、ＥＧＦＲ　（＋），这类肿瘤预后差。这些研究结果激起了研究者将ＥＧ－　ＦＲ作为一种治疗的靶器官的兴趣；且有一些药物如小分子　酪氨酸激酶抑制剂已经被利用并应用于临床实验性治　疗　川，研究者推测在ＥＧＦＲ（＋）的基底样细胞亚型的乳腺　癌与进行性发展、易于发生脑转移的乳腺癌之间可能存在一　定的联系。如果这一联系能够通过进一步的研究被证实，那　么这种乳腺癌的病人将会从小分子酪氨酸激酶抑制剂中获　利，可单独或与化疗联合应用，从而治疗和预防中枢神经系　统转移。　另外，基因表达谱技术也被应用在对伴有遗传性乳腺癌　敏感性基因ＢＲＣＡ１突变的家族性乳腺癌的分类¨们中。有　研究显示，ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２蛋白异常表达在乳腺癌发生过程　中起一定的生物学作用，是潜在的乳腺癌早期诊断分子指　标　。与ＢＲＣＡ１突变相关的乳腺癌，典型地表现出特定的　基底细胞样亚型，提示部分基底细胞样亚型与家族性　ＢＲＣＡ１突变所致的肿瘤可能共同具有一个相似的病原　；　更值得注意的是在一份报告中指出，出现脑转移的乳腺癌患　者中也发现了ＢＲＣＡ１的遗传性突变者　，且伴有ＢＲＣＡ１　维普资讯 http://www.cqvip.com 临床与实验病理学杂志Ｊ　Ｃｌｉｎ　Ｅｘｐ　Ｐａｔｈｏｌ　２００８　Ｊａｎ；２４（１）　・９７・　遗传性突变的乳腺癌患者６７％发展为脑转移，而ＢＲＣＡ２遗　传性突变者无１例出现脑转移，而无ＢＲＣＡ遗传性突变者仅　１０％发展为脑转移。这一发现有力地提示：基底细胞样亚型　的乳腺癌发展为脑转移的危险性增加，其肿瘤细胞表达基底　细胞角蛋白（＋）和ＥＧＦＲ（＋）。在与ＢＲＣＡ１遗传性突变相　关的乳腺癌中出现基底细胞样亚型的比率增加，可以应用对　具有ＢＲＣＡ１遗传性突变的病人的筛查揭示乳腺癌转移的奥　秘。　２乳腺癌ＨＥＲ２过度表达与脑转移的关系　许多研究证明，人ＥｒｂＢ受体属于Ｉ型受体酪氨酸激酶　（ＴＫ）家族，酪氨酸激酶是肿瘤生长因子信号传导的重要靶　点，其中包括ＥＧＦＲ（ＥｒｂＢ１）、ＨＥＲ２（ＥｒｂＢ２）、ＨＥＲ３（ＥｒｂＢ３）　和ＨＥＲ４（ＥｒｂＢ４）。癌症患者ＥＧＦＲ和ＨＥＲ２受体通常过度　表达或发生其他改变。ＨＥＲ２是目前人们认识较为清楚的　与乳腺癌关系密切的人类癌基因，它的高表达使肿瘤细胞增　生、存活、抗凋亡的能力增加，迁移和浸润的能力增加，往往　预示着患者预后不佳…。随着研究的深入，ＨＥＲ２如今已成　为乳腺癌特异性治疗的靶分子之一，于是酪氨酸激酶抑制剂　应运而生，曲妥珠单抗（Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ）就是其中一种，单独或　联合细胞毒性药物进行化疗可显著降低ＨＥＲ２过表达早期　乳腺癌的复发风险。　Ｂｅｎｄｅｌｌ等　回顾性分析了１２２名单独或联合应用　Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ及化疗进行治疗的女性患者，２３个月后，５０％的　患者出现全身性病情好转迹象；Ｃｌａｙｔｏｎｙ等　报道９３名使　用Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ治疗的患者，平均随访１０．８个月后，除中枢　神经系统转移以外的其他症状基本被控制。但是，由于　Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ的分子较大，无法通过血脑屏障，无法治疗乳腺　癌脑转移灶。Ｂｅｎｄｅｌｌ等观察的１２２名患者中有４１名　（３４％）患者出现了中枢神经系统转移，而Ｃｌａｙｔｏｎｙ等观察的　９３名患者中有２３名（２５％）患者出现了中枢神经系统转移。　拉帕替尼（Ｌａｐａｔｉｎｉｂ）是针对ＨＥＲ１／ＨＥＲ２的又一种小　分子酪氨酸激酶抑制剂，是继Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ之后的又一个乳　腺癌分子靶向新药，它能够透过血脑屏障且能同时作用于　ＥＧＦＲ和ＨＥＲ２两个靶点，对ＨＥＲ２高表达的乳腺癌脑转移　疗效肯定。在ＡＳＣＯ２００６会议（第４２届美国临床肿瘤学协　会会议）上，有研究人员报道了Ｌａｐａｔｉｎｉｂ治疗３９例ＨＥＲ２基　因高表达且发生了脑转移的乳腺癌患者的研究结果，显示２　名患者的脑转移灶取得部分缓解，期望在不久的将来，小分　子酪氨酸激酶抑制剂在治疗乳腺癌脑转移中的地位能够得　到证实。　３首先出现肺转移与最终出现脑转移的关系　Ｃｒｉｖａｌｌａｒｉ等　报道了２８名患者中有１１人发生脑转移　时已存在肺转移，Ｍｉｌｌｅｒ等　报道在转移性乳腺癌患者中肺　转移的存在使脑转移的发生率升高了２．４倍。事实上，有　３０％的以肺转移为首先转移部位的患者稍后将会发展为脑　转移。脑转移的发生与肺转移的存在之间有密切的联系。　最近，大量研究证实趋化因子和趋化因子受体的相互作用能　够使肿瘤细胞归巢，并成为“种子和土壤”假说的生物学基　础　］，ＣｘＣＲ４是一个趋化因子受体，其导致了肺癌的转　移　Ｊ，这个趋化因子受体在许多肿瘤组织中表达，包括乳腺　癌和肺癌，而令人感兴趣的是ＣｘＣＲ４（ＳＤＦ１）配体广泛地存　在于脑组织中，在乳腺癌患者中，肺转移和脑转移之间的联　系是惊人的，其机制可以通过在个别乳腺癌患者中分离出趋　化因子受体的事实加以解释，但还需要进行更深入的研究，　并发现其与治疗之间可能存在的关系。　更多的研究提示乳腺癌患者发生中枢神经系统转移的　高危因素有：患者年龄小于５０岁；原发肿瘤分级高，恶性度　高；肿瘤细胞免疫组化标记ＥＲ（一）、ＣＫ５／６（＋），ＨＥＲ２和　ＥＧＦＲ高表达；临床上首先出现肺转移Ｈ　］。但仍有一　些问题尚未完全明白，如ＥＲ（一）的乳腺癌与出现中枢神经　系统转移的乳腺癌之间有何特定的关系；发生中枢神经系统　转移的乳腺癌能否反映ＥＲ（一）乳腺癌的固有生物学特性；　出现中枢神经系统转移的乳腺癌患者与ＨＥＲ２、ＥＧＦＲ、ＣＫＳ／　６高表达的乳腺癌患者是否是同一群患者等问题尚处于研　究中，未能完全阐明。　综上所述，可以提示临床对不同的乳腺癌患者应采取不　同的治疗及预防措施，对初诊时原发肿瘤分级高，恶性度高，　肿瘤细胞ＥＲ（一），ＨＥＲ２、ＥＧＦＲ和ＣＫ５／６高表达，年龄＜５０　岁，首先出现肺转移的乳腺癌患者应提前进行预防性治疗，　目前已有研究证实对小细胞肺癌和肺腺癌患者进行预防性　颅脑照射可提高生存率，因此，预防性头颅照射也可以在这　些患者中进行；同时也可以使用能够穿透血脑屏障的全身性　化疗药物以及直接靶向性地针对ＨＥＲ２和ＥＧＦＲ表达传导　途径的小分子酪氨酸激酶抑制剂进行治疗，从而防止脑转移　的发生。临床上对ＨＥＲ２过表达和具有基底样细胞亚型的　乳腺癌患者进行中枢神经系统症状和体征的评估时应采用　较低的标准，以便在其秘密转移的早期阶段得以识别，从而　获得早期治疗，取得好的疗效。虽然目前对已出现脑转移症　状的乳腺癌患者尚无有效的治疗方法，但其平均存活时间有　赖于多种因素的联合作用，其中包括中枢神经系统被累犯的　范围，颅外转移灶及被累犯的范围、大小，所采用的治疗方　法　，直接靶向性地针对ＨＥＲ２和ＥＧＦＲ表达传导途径的治　疗，如Ｌａｐａｔｉｎｉｂ可以使一些已出现脑转移症状的患者得到　部分缓解。总之，早期检查，早期识别，早期治疗是最有效的　改善乳腺癌患者预后的最好方法，建议对具有以上脑转移高　危因素的乳腺癌患者进行预防性治疗，改善其预后。　参考文献：　［１］Ｗｅｉｌ　Ｒ　Ｊ，Ｐａｌｍｉｅｒｉ　Ｄ　Ｃ，Ｂｒｏｎｄｅｒ　Ｊ　Ｌ，ｅｔ　ｏ２．Ｂｒｅａｓｔ　ｃａｎｃｅｒ　ｍｅｔａｓ—　ｔａｓｉｓ　ｔｏ　ｔｈｅ　ｃｅｎｔｒａｌ　ｎｅｒｔ／ｏｎｓ　ｓｙｓｔｅｍ［Ｊ］．Ａｍ　Ｊ　Ｐａｔｈｏｌ，２００５，１６７：　９１３—９２０．　［２］　Ａｂａｌｉ　Ｈ，Ｃｅｌｉｋ　Ｉ．Ｈｉ【ｓｈ　ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ　ｏｆ　ｃｅｎｔｒａｌ　ｎｅｒｔ／ｏｎｓ　ｓｙｓｔｅｍ　ｉｎｖｏｌｖ—　ｅｒｍｅｎｔ　ｉｎ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｂｒｅａｓｔ　ｃａｎｃｅｒ　ｔｒｅａｔｅｄ　ｗｉｈｔ　ｅｐｉｒｕｂｉｃｉｎ　ａｎｄ　ｄｏｃｅｔａｘｅｌ［Ｊ］．Ａｍ　Ｊ　Ｃｌｉｎ　Ｏｎｃｏｌ，２００２，２５：６３２—６３３．　［３］ＬｉｎＮ　Ｕ，Ｂｅｌｌｏｎ　ＪＲ，ＷｉｎｅｒＥ　ＣＮＳｍｅｔａｓ￣ｓｉｎ　ｂｒｅａｓｔ　ｃａｎｃｅｒ　维普资讯 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・９８・　临床与实验病理学杂志Ｊ　Ｃｌｉｎ　Ｅｘｐ　Ｐａｔｈｏｌ　２００８　Ｊａｎ；２４（１）　ＢＲＣＡ２、ＰＴＥＮ、Ｒｂ蛋白异常表达［Ｊ］．临床与实验病理学杂　志，２００５，２０（３）：２７７—２８１．　［Ｊ］．Ｊ　Ｃｌｉｎ　Ｏｎｃｏｌ，２００４，２２：３６０８—３６１７．　［４］Ｅｖａｎｓ　Ａ　Ｊ，Ｃｏｒｎｆｏｒｄ　Ｅ　Ｊ，Ｃｈａｎ　Ｓ　Ｙ，ｅｔ　ａ１．Ｂｒａｉｎｍｅｔａｓｔａｓｅｓｆｒｏｍ　ｂｒｅａｓｔ　ｃａｎｃｅｒ：ｉｄｅｎｔｉｉｆｃａｔｉｏｎ　ｏｆ　ａ　ｈｉｇｈ－ｒｉｓｋ　ｇｒｏｕｐ［Ｊ］．Ｃｌｉｎ　Ｏｎｃｏｌ，　２００４，１６：３４５—３４９．　［１８］Ｓｏｄｉｅ　Ｔ，Ｔｉｂｓｈｉｒａｎｉ　Ｒ，Ｐａｒｋｅｒ　Ｊ，ｅｔ　ａ１．Ｒｅｐｅａｔｅｄ　ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｂｒｅａｓｔ　ｔｕｍｏｒ　ｓｕｂｔｙｐｅｓ　ｉｎ　ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ　ｇｅｎｅ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｄａｔａ　ｓｅｔｓ　［５］Ｃｈａｎｇ　Ｊ，Ｃｌａｒｋ　Ｇ　Ｍ，Ａｌｌｒｅｄ　Ｄ　Ｃ，ｅｔ　ａ１．Ｓｕｒｖｉｖａｌ　ｏｆ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｍｅｔｓｔａａｔｉｃ　ｂｒｅａｓｔ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ：ｉｍｐｏｒｔａｎｃｅ　ｏｆ　ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ　ｍａｒｋｅｒｓ　ｏｆ　［Ｊ］．Ｐｒｏｃ　Ｎａｔｌ　Ａｃａｄ　Ｓｃｉ　ＵＳＡ，２００３，１００：８４１８—８４２３．　［１９］Ａｌｂｉｇｅｓ　Ｌ，Ａｎｄｒｅ　Ｆ，Ｂａｌｌｅｙｇｎｉｅｒ　Ｃ，ｅｔ　ａ１．Ｓｐｅｃｔｒｕｍ　ｏｆ　ｂｒｅａｓｔ　ｃａｎｃｅｒ　ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ　ｉｎ　ＢＲＣＡ１　ｍｕｔａｔｉｏｎ　ｃａｒｒｉｅｒｓ：ｈｉｇｈｌｙ　ｉｎｃｒｅａｓｅｄ　ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ　ｔｈｅ　ｐｒｉｍａｒｙ　ｔｕｍｏｒ［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ，２００３，９７：５４５—５５３．　［６］Ｅｎｇｅｌ　Ｊ，Ｅｃｋｅｌ　Ｒ，Ａｙｄｅｍｉｒ　Ｕ，ｅｔ　ａ１．Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｎｔｓ　ａｎｄ　ｐｒｏｇｎｏｓｅｓ　ｏｆｌｃｏｒｏｅｇｉｏｎａｌ　ａｎｄ　ｄｉｓｔｎｔａ　ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ　ｉｎ　ｂｒｅａｓｔ　ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｉｎｔ　Ｊ　Ｒａｄｉａｔ　Ｏｎｃｏｌ　Ｂｉｏｌ　Ｐｈｙｓ，２００３．５５：ｌ１８６一ｌ１９５．　ｆ　ｂｒｏｍｎ　ｍｅｔａｓｔａｓｅｓ［Ｊ］．Ａｎｎ　Ｏｎｃｏｌ，２００５，１６：１８４６—１８４７．　［２０］Ｂｅｎｄｅｌｌ　Ｊ　Ｃ，Ｄｏｍｃｈｅｋ　Ｓ　Ｍ，Ｂｕｒｓｔｅｉｎ　Ｈ　Ｊ，ｅｔ　ｏ２．Ｃｅｎｔｒｌａ　ｎｅｒｖｏｕｓ　ｓｙｓ－　ｔｅｍ　ｍｅｔａｓｔａｓｅｓ　ｉｎ　ｗｏｍｅｎ　ｗｈｏ　ｒｅｃｅｉｖｅ　ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ・ｂａｓｅｄ　ｔｈｅｒａｐｙ　ｆｏｒ　［７］Ｂｒｅｎｔｏｎ　Ｊ　Ｄ，Ｃａｒｅｙ　Ｌ　Ａ，Ａｈｍｅｄ　Ａ　Ａ，ｅｔ　ａ１．Ｍｏｌｅｃｕｌｒ　ｃｌａａｓｓｉｉｆｃａ・　ｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｍｏｌｅｃｕｌｒ　ｆａｏｒｅｃａｓｔｉｎｇ　ｏｆ　ｂｒｅａｓｔ　ｃａｎｃｅｒ：ｒｅａｄｙ　ｆｏｒ　ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ　ｂｒｅａｓｔ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ，２００３，９７：２９７２—２９７７．　［２１］Ｃｌａｙｔｏｎ　Ａ　Ｊ，Ｄａｎｓｏｎ　Ｓ，Ｊｏｌｌｙ　ｓ，ｅｔ　ａ１．Ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ　ｏｆ　ｃｅｒｅｂｒａｌ　ｍｅｔａｓ．　ｔａｓｅｓ　ｉｎ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｔｅａｔｅｄ　ｗｉｔｒｈ　ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ　ｆｏｒ　ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ　ｂｒｅａｓｔ　ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｊ　Ｃｌｉｎ　Ｏｎｃｏｌ，２００５，２３：７３５０—７３６０．　『８］　Ｂｕｒｓｔｅｉｎ　Ｈ　Ｊ．Ｔｈｅ　ｄｉｓｔｉｎｃｔｉｖｅ　ｎａｔｕｒｅ　ｏｆ　ＨＥＲ２．ｐｏｓｉｔｉｖｅ　ｂｒｅａｓｔ　ｃａｎｃ．　ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｂｒ　Ｊ　Ｃａｎｃｅｒ，２００４，９１：６３９—６４３．　［２２］Ｃｒｉｖｅｌｌａｒｉ　Ｄ，Ｐａｇａｎｉ　Ｏ，Ｖｅｍｎｅｓｉ　Ａ，ｅｔ　ｏ２．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　ｂｒｅｓｔａ　ｃａｎｃｅｒ　ｓｔｕｄｙ　ｇｒｏｕｐ．Ｈｉｇｈ　ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ　ｏｆ　ｃｅｎｔｒｌ　ｎｅｒａｖｏｕｓ　ｓｙｓｔｅｍ　ｉｎ・　ｖｏｌｖｅｍｅｎｔ　ｉｎ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｍｅｔｓｔａａｔｉｃ　ｏｒ　ｌｏｃａｌｌｙ　ａｄｖａｎｃｅｄ　ｂｒｅａｓｔ　ｅｒ［Ｊ］．Ｎ　Ｅｎｇｌ　Ｊ　Ｍｅｄ，２００５，３５３：１６５２—１６５４．　［９］ｖａｎ’ｔ　Ｖｅｅｒ　Ｌ　Ｊ，Ｄａｉ　Ｈ，Ｖａｎ　ｄｅ　Ｖｉｊｖｅｒ　Ｍ　Ｊ，ｅｔ　ａ１．Ｇｅｎｅ　ｅｘｐｒｅｓ・　ｓｉｏｎ　ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ　ｐｒｅｄｉｃｔｓ　ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｏｕｔｃｏｍｅ　ｏｆ　ｂｒｅａｓｔ　ｃａｎｃｅｒ［Ｊ）．Ｎａ・　ｔｕｒｅ，２００２，４１５：５３０—５３６．　ｃａｎｃｅｒ　ｔｒｅａｔｄ　ｗｉｅｔｈ　ｅｐｉｎｂｉｒｃｉｎ　ａｎｄ　ｄｏｃｅｔａｘｅｌ［Ｊ］．Ａｎｎ　Ｏｎｃｏｌ，　２００１．１２：３５３—３５６．　［１Ｏ］Ｎｉｅｌｓｅｎ　Ｔ　Ｏ，Ｈｓｕ　Ｆ　Ｄ，Ｊｅｎｓｅｎ　Ｋ，ｅｔ　ａ１．１ｍｍｕｎｏｈｉｓｔｃｈｅｍｉｏｃａｌ　ａｎｄ　ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｂａｓａｌ—ｌｉｋｅ　ｓｕｂｔｙｐｅ　ｏｆ　ｉｎｖａｓｉｖｅ　［２３］Ｍｉｌｌｅｒ　Ｋ　Ｄ，Ｗｅａｔｈｅｒｓ　Ｔ，Ｈａｎｌｅｙ　Ｌ，ｅｔ　ａ１．Ｏｃｃｕｌｔ　ｃｅｎｔｒａｌ　ｎｅｒｖｏｕｓ　ｓｙｓｔｅｍ　ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ　ｉｎ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ　ｂｒｅａｓｔ　ｃａｎｃｅｒ：ｐｒｅｖ－　ｂｒｅａｓｔ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．Ｃｌｉｎ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ，２００４，１０：５３６７—５３７４．　［１１］Ｂｒａｄｌｅｙ　Ｂ　Ｂ，Ｓｔｕａｒｔ　Ｊ　Ｓ，Ｌａｕｒａ　Ｃ　Ｃ．Ｄｕｃｔｌａ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ　ｉｎ　ｓｉｔｕ　ｗｉｔｈ　ｂａｓａｌ—ｌｉｋｅ　ｐｈｅｎｏｔｙｐｅ：ａ　ｐｏｓｓｉｂｌｅ　ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ　ｔｏ　ｉｎｖａｓｉｖｅ　ｂａｓａｌ—ｌｉｋｅ　ｌａｅｎｃｅ，ｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅ　ｆａｃｔｏｒｓ　ａｎｄ　ｉｍｐａｃｔ　ｏｎ　ｏｖｅｒａｌｌ　ｓｕｒｖｉｖａｌ［Ｊ］．Ａｎｎ　Ｏｎｃｏ１．２００３，１４：１０７２—１０７７．　ｂｒｅｓｔａ　ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｍｏｄ　Ｐａｔｈｏｌ，２００６，１９（５）：６１７—６２１．　［１２］Ｈｉｃｋｓ　Ｄ　Ｇ，Ｓｈｏｒｔ　Ｓ　Ｍ，Ｐｒｅｓｃｏｔｔ　Ｎ　Ｌ，ｅｔ　ａ１．Ｂｒｅａｓｔ　ｃａｎｃｅｒｓ　ｗｉｔｈ　ｂｒａｉｎ　ｍｅｔａｓｔｓｅｓａ　ａｒｅ　ｍｏｒｅ　ｌｉｋｅｌｙ　ｔｏ　ｂｅ　ｅｓｔｒｏｇｅｎ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ｎｅｇａｔｉｖｅ，　［２４］Ｍｕｌｌｅｒ　Ａ，Ｈｏｍｅｙ　Ｂ，Ｓｏｔｏ　Ｈ，ｅｔ　ａ１．Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ　ｏｆ　ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ　ｒｅ．　ｃｅｐｔｉｏｎ　ｂｒｅａｓｔ　ｃａｎｃｅｒ　ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ［Ｊ］．Ｎａｔｕｒｅ，２００１，４１０：５０—５６．　［２５］Ｂｕｒｓｔｅｉｎ　Ｈ　Ｊ，Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ　Ｇ，Ｓｌａｍｏｎ　Ｄ　Ｊ，ｅｔ　ａ１．Ｉｓｏｌａｔｄ　ｃｅｎｔｅｒａｌ　ｎｅｒｖｏｕｓ　ｓｙｓｔｅｍ　ｍｅｔａｓｔａｓｅｓ　ｉｎ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ＨＥＲ２－ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ　ｅｘｐｒｅｓｓ　ｔｈｅ　ｂａｓａｌ　ｃｙｔｏｋｅｒａｔｉｎ　ＣＫ５／６，ａｎｄ　ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓ　ＨＥＲ２　ｏｒ　ＥＧＦＲ［Ｊ］．Ａｍ　Ｊ　Ｓｕｒｇ　Ｐａｔｈｏｌ，２００６，３０：１０９７一ｌ１０４．　［１３］Ｔｓｕｄａ　Ｈ，Ｔａｋａｒａｂｅ　Ｔ，Ｈａｓｅｇａｗａ　Ｆ，ｅｔ　ａ１．Ｌａｒｇｅ，ｃｅｎｔｒａｌ　ａｃｅｌｌｕｌａｒ　ｚｏｎｅｓ　ｉｎｄｉｃａｔｉｏｎ　ｍｙｏｅｐｉｔｈｅｌｉｌ　ｔａｕｍｏｒ　ｄｉｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ　ｉｓ　ｈｉｇｈ・ｇｒａｄｅ　ｉｎｖａｓｉｖｅ　ｄｕｃｔｌ　ｃａｒａｃｉｎｏｍａｓａｓｍａｒｋｅｒｓ　ｏｆ　ｐｒｅｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎｔｏｌｕｎｇ　ａｎｄ　ａｄｖａｎｃｅｄ　ｂｒｅａｓｔ　ｃａｎｃｅｒ　ｔｒｅａｔｄ　ｗｉｅｔｈ　ｆｉｓｔ．ｒ．１ｉｎｅ　ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ．ｂａｓｅｓ　ｔｈｅｒａｐｙ［Ｊ］．Ａｎｎ　Ｏｎｃｏｌ，２００５，１６：１７７２—１７７７．　［２６］　Ｒ，Ｄａｎｇ　Ｃ　Ｔ，Ｍａｌｋｉｎ　Ｍ　Ｇ．ｅｔ　ａ１．Ｔｈｅ　ｒｉｓｋ　ｏｆ　ｃｅｎｔｒａｌ　ｎｅｒｖｏｕｓ　ｓｙｓｔｅｍ　ｍｅｔａｓｔａｓｅｓ　ａｆｔｅｒ　ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ　ｔｈｅｒａｐｙ　ｉｎ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｂｒｅａｓｔ　ｂｒａｉｎ　ｍｅｔａｓｔａｓｅｓ［Ｊ］．Ａｍ　Ｊ　Ｓｕｒｇ　Ｐａｔｈｏｌ，２０００．２４：１９７—２０２．　［１４］Ｂａｓｅｌｇａ　Ｊ．Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ　ｔｈｅ　ｅｐｉｄｅｒｍａｌ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ｗｉｔｈ　ｔｙｒｏ－　ｓｉｎｅ　ｋｉｎａｓｅ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：ｓｍａｌｌ　ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，ｂｉｇ　ｈｏｐｅ［Ｊ］．Ｊ　Ｃｌｉｎ　Ｏｎ・　ｃｏｌ，２００２，２０：２２１７—２２１９．　ｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ，２００４，１０１：８１０—８１６．　［２７］Ｒｙｂｅｒｇ　Ｍ，Ｎｉｅｌｅｎ　Ｄ，Ｏｓｔｓｅｒｌｉｎｄ　Ｋ，ｅｔ　ａ１．Ｐｒｅｄｉｃｔｏｒｓ　ｏｆ　ｃｅｎｔｒａｌ　ｎｅｒｖｏｕｓ　ｓｙｓｔｅｍ　ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ　ｉｎ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ　ｂｒｅａｓｔ　ｃａｎｃｅｒ：　Ａ　ｃｏｍｐｅｔｉｎｇ　ｒｉｓｋ　ａｎａｌｙｓｉｓ　ｏｆ　５７９　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｔｅａｔｒｅｄ　ｗｉｔｈ　ｅｐｉｎｂｉｒｃｉｎ－　［１５］Ｂａｓｅｌｇａ　Ｊ，Ｈａｍｍｏｎｄ　ＬＡ．ＨＥＲ－ｔａｒｇｅｔｅｄ　ｔｙｒｏｓｉｎｅ・ｋｉｎａｓｅ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ　［Ｊ］．Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，２００２，６３Ｓ：６—１６．　［１６］Ｔｕｒｎｅｒ　Ｎ，Ｔｕｔｔ　Ａ，Ａｓｈｗｏｒｔｈ　Ａ．Ｈａｌｌｍａｒｋｓ　ｏｆ“ＢＲＣＡｎｅｓｓ”ｉｎ　ｂａｓｅｄ　ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ［Ｊ］．Ｂｒｅａｓｔ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ　Ｔｒｅａｔ．２００５．９１：２１７　—２２５．　［２８］Ｓｌｉｍａｎｅ　Ｋ，Ａｎｄｒｅ　Ｆ，Ｄｅｌｌｏｇｅ　Ｓ，ｅｔａ　ａ１．Ｒｉｓｋ　ｆａｃｔｏｒｓ　ｆｏｒ　ｂｒａｉｎ　ｒｅ．　１ａｐｓｅ　ｉｎ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ　ｂｒｅｓｔａ　ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ａｎｎ　Ｏｎｃｏｌ，　２００４．１５：１６４０—１６４４．　ｓｐｏｒａｄｉｃ　ｃａｎｃｅｒｓ［Ｊ］．Ｎａｔ　Ｒｅｖ／Ｃａｎｃｅｒ，２００４，４：ｌ一６．　［１７］杨举伦，史爱学，邹红，等．乳腺癌发生过程中ｐ５３、ＢＲＣＡ１、　读者・作者・编者　医学论文撰写及修改注意事项　（１）常见缩写：小时（ｈ），分钟（ｍｉｎ），秒（ｓ），转／分（ｒ／ｍｉｎ），“周”和“天”不用英文缩写；（２）标点符号不能位于行首，英　文无《》、；～符号；（３）超过三位的阿拉伯数字，以小数点为起点，分别向前向后每三位空一个字符，如：４　５３２，２３　１４５６，０．２３４　５６；（４）英文文摘中华人作者姓名拼音：姓全部大写，名首字母大写其余小写，复名中间加连字线，如：ＷＡＮＧ　Ｗｅｉ，ＺＨＡＮＧ　Ｄａ．　ｑｉａｎｇ；（５）“肿瘤大小４　ｃｍ”应改为“肿瘤直径４　ｃｍ”，“肿瘤大小５　ｘ４×８　ｃｍ”应为“肿瘤大小５　ｃｍ　ｘ４　ｃｍ×８　ｃｍ”。“ＰＨ值”应　为“ｐＨ值”；（６）“大约５０左右”应为“５０左右”或约５０、“大约２５％～３０％”应为“２５％一３０％”、“在ｌ０—２０以上”应为“在２０　以上”；（７）“２０～３０％”应为“２０％～３０％”，“３～５万”应为“３万～５万”；（８）“０％”应为“０”，“Ｋａｐｏｓｉ，ｓ肉瘤”应为“Ｋａｐｏｓｉ肉　瘤”，“霍奇金氏淋巴瘤”应为“霍奇金淋巴瘤”，“何奇金氏淋巴瘤”应为“霍奇金淋巴瘤”，“酒精”应为“乙醇”，单位符号“ｕ”应　为“Ｕ”