类风湿关节炎心血管疾病研究进展

・５２・　风湿病与关节炎２０１５年３月第４卷第３期　Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ　ａｎｄＡｒｔｈｒｉｔｉｓ　Ｍａｒｃｈ　２０１５　Ｖｏ１．４　Ｎｏ．３　・综述・　类风湿关节炎心血管疾病研究进展　刘潇桐　，张【摘杰　要】　以传统心血管危险因素对类风湿关节炎患者心血管疾病的发病影响，及可能的发病机制　进行客观的概括和总结，综述类风湿关节炎心血管疾病领域的研究进展。　【关键词】　关节炎，类风湿；心血管疾病；慢性炎症；综述　ｄｏｉ：１０．３９６９￣．ｉｓｓｎ．２０９５—４１７４．２０１５．０３．０ｌ５　类风湿关节炎（ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ　ａｒｔｈｒｉｔｉｓ。ＲＡ）是最　常见的炎性关节病，主要临床表现为对称性、持续　性关节肿胀和疼痛，伴晨僵，中晚期患者可出现手　指的“天鹅颈”和“纽扣花”样畸形，关节强直　高血压、血脂异常、肥胖及糖尿病等，在ＲＡ患者　中影响不大。在排除吸烟、高血压、糖尿病、高血　脂等传统ＣＶＤ危险因素后，仍有大约５０％的ＲＡ患　者发生动脉粥样硬化　Ｊ。Ｇｏｎｚａｌｅｚ等¨９　就６０３例　ＲＡ患者和６０５例正常人分别进行为期１５年和　１７年的随访，两组在性别、年龄等方面比较，差　异无统计学意义（Ｐ＞０．０５），结果显示，ＲＡ组与　和掌指关节半脱位。除关节表现外，心、肺和神经　系统均可受累。近几十年来，ＲＡ患者心血管疾病　（ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ　ｄｉｓｅａｓｅ，ＣＶＤ）的发病率和死亡率　明显升高。笔者从流行病学、传统ＣＶＤ危险因素　对ＲＡ患者的影响及炎症机制做如下综述。　１　流行病学　非ＲＡ组比较，吸烟、个人心血管病史与ＣＶＤ事　件联系甚弱，两组家族心脏病史、高血压、血脂异　常、身体质量指数、糖尿比较，差异无统计学意义　ＲＡ患者ＣＶＤ发病率较普通人群明显升高，甚　（Ｐ＞０．０５）。我国ＲＡ合并ＣＶＤ危险因素发生率　至可匹敌２型糖尿病心血管疾病的发病风险Ｅ　』。　显示，ＲＡ合并ＣＶＤ组糖尿病及高血压患病率显　Ｙｏｕｎｇ等　对１４２９例ＲＡ患者进行为期ｌ８年的　随访发现，３２％的患者死亡，因ＣＶＤ死亡人数占　著高于非ＣＶＤ组，血脂异常、吸烟及体重指数两　组比较，差异无统计学意义（Ｐ＞０．０５）　Ｊ。从现　３１％，远远高出其他原因。ＲＡ患者和与其年龄、性　有研究结果来看，基本可以确定，传统ＣＶＤ危险　别相当的非ＲＡ患者相比，更容易出现无心绞痛病　史的急性心肌梗死，未识别心梗和猝死的概率是非　ＲＡ人群的２倍　。对比ＲＡ合并新诊断冠心病患　者和新诊断冠心病患者的冠脉照影，前者冠脉病变　因素不能完全解释ＲＡ患者心血管事件发生率升高　的问题。　３炎症与ＲＡ合并ＣＶＤ发病的影响　炎症一直被认为是主要的心血管危险因素，现　在有大量的证据表明，很多炎性介质在ＲＡ患者中　支数高于后者　Ｊ。李春等　进行全国多中心的ＲＡ　调查发现，ＲＡ患者冠心病的患病率为３．５％，其中　男性总体患病率为５．０％，女．１生总体患病率为３．２％。　升高，减轻炎症可降低ＲＡ患者心血管风险＿ｌ。Ｊ。　因此，与普通人群比较，在ＲＡ中增加的ＣＶＤ事　ＲＡ合并冠　ｔ２＂病的患病率显著高于正常人群　。　ＣＶＤ是ＲＡ主要的合并症，也是ＲＡ致死的主要原因。　２传统ＣＶＤ危险因素与ＲＡ合并ＣＶＤ的关系　件似乎与ＲＡ疾病的全身ｊ生炎症的这一特征相关。　Ｃ一反应蛋白（ＣＲＰ）是人类经典的急性期反　应物，感染、炎症或组织损伤时，其血浆水平可在　数小时内上升千倍以上。动脉粥样硬化病变血管局　传统ＣＶＤ危险因素包括男性、吸烟、家族史、　作者单位：１．辽宁中医药大学附属第一临床学院，辽宁沈阳　Ｉ１００３２；２．中圉医科大学附属第一医院，辽宁沈阳１１０００１　通信作者：张杰Ｅ—ｍａｉｌ：ｚｈａｎｇｉｉｅ９４５０＠１２６．ｃｏｍ　部的ＣＲＰ水平高于其在血浆中的浓度，且动脉粥　样硬化病灶中有大量的ＣＲＰ配体可以介导ＣＲＰ的　摄取，从早期到晚期动脉粥样硬化病变的病灶中都　风湿病与关节炎２０１５年３月第４卷第３期　Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ　ａｎｄＡｒｔｈｒｉｔｉｓ　Ｍａｒｃｈ　２０１５　Ｖｏ１．４　Ｎｏ．３　存在ＣＲＰ，且随着病变的时期不同，ＣＲＰ的水平　发生变化¨　。内皮损伤是早期促进动脉粥样硬化　的过程，并与动脉硬化形成、发展及并发症密切联　系¨　。ＣＲＰ可通过降低内皮型一氧化氮合酶（一　种强效抗动脉粥样硬化因素）来诱导内皮功能障　・５３・　ＣＶＤ发病率明显降低，长期应用不仅可以显著降　低ＣＶＤ发病率，而且也能降低心肌梗死的发病　率＿２　。ＲＡ患者使用羟氯喹后，ＬＤＬ水平明显降　低＿２　。但一些抗风湿药物可能增加ＣＶＤ的发病率。　运用小剂量泼尼松龙可能增加ＲＡ患者心脑血管的　碍¨　。研究表明，在ＲＡ患者和健康人群中，　ＣＲＰ与动脉粥样硬化斑块数量和的颈动脉内膜中　发病风险　。但目前，还未有指南指出疑似合并　心血管疾病的ＲＡ患者应该如何选用这些药物。　层厚度有关¨　。　白细胞介素（ＩＬ）作为炎症的标志物，其升　高水平和心血管事件呈显著相关。高水平ＩＬ一６和　ＩＬ一１不仅与ＲＡ密切相关，还是动脉硬化斑块发　展的核心。其中ＩＬ一６已经被认为是ＲＡ患者合并　ＣＶＤ的独立危险因素¨　。近年研究发现，ＩＬ一１ｐ　是一种促炎症和动脉硬化的细胞因子，可在感染、　代谢性或内源性损伤和免疫应激被激发，通过刺激　ＩＬ．１受体和核转录因子一１￣Ｂ（ＮＦ一１（Ｂ）通路上调效　应蛋白的表达，进而影响系统性或局部的炎症。　ＩＬ一１Ｄ还能刺激合成ＩＬ一６、纤维蛋白原、ＣＲＰ和其　他炎症介质参与冠状动脉综合征Ｈ　。　氧化修饰的低密度脂蛋白（ｏｘＬＤＬ）是一个关　键促炎症因子，一旦进入动脉内膜，ｏｘＬＤＬ激活　内皮细胞并上调黏附分子表达和趋化因子分泌。单　核细胞和／或巨噬细胞吞噬ｏｘＬＤＬ，形成泡沫细胞，　进一步促进炎症介质的分泌。ｏｘＬＤＬ与ＣＲＰ发生　反应，形成促动脉硬化ｏｘＬＤＬ／ＣＲＰ复合物，不仅　延续血管炎，还能引起自身免疫反应，加速动脉　粥样硬化¨　。ｏｘＬＤＬ已经在ＲＡ患者滑膜及滑液　中发现，活动期ＲＡ患者滑液中ｏｘＬＤＬ含量高于　非活动期ＲＡ患者¨　。［｝２糖蛋白Ｉ（］３２ＧＰＩ）是一　种天然抗凝剂，还具有纤维蛋白溶解、血管生成、　细胞凋亡和动脉粥样硬化等多效功能¨　。ＯｘＬＤＬ　与１３２ＧＰＩ特定的氧化脂质表位结合形成促动脉硬化　ｏｘＬＤＬ与［３２ＧＰＩ复合物　Ｊ，近期研究已经在早期　动脉硬化的主要部分中发现了ｏｘＬＤＬ与１３２ＧＰＩ复　合物　川。　４预防与治疗　预防ＲＡ合并ＣＶＤ，除了控制传统ＣＶＤ危险　因素外，早期识别诊断，控制ＲＡ活动，积极及时　用药控制炎症等级，不仅仅是保护关节，同样是避　免ＣＶＤ的有效措施　。与从未使用过ＤＭＡＲＤｓ　药物的ＲＡ患者相比，服用甲氨蝶呤的ＲＡ患者　５结语　综上所述，ＲＡ患者ＣＶＤ的发病风险升高是　可以确定的，而对于这类患者，传统的ＣＶＤ危险　因素可能不是其发病率和死亡率增高的主要威胁。　其影响机制尚未清楚，炎症可能与二者发病机制有　着密不可分的关系。所以，对于ＲＡ患者，如何预　防ＣＶＤ发生和进展迫在眉睫，国内对该领域的研　究需要进一步加深。　６参考文献　［１］　Ａｖｉｎａ—Ｚｕｂｉｅｔａ　ＪＡ，Ｔｈｏｍａｓ　Ｊ，Ｓａｄａｔｓａｆａｖｉ　Ｍ，ｅｔ　ａ１．Ｒｉｓｋ　ｏｆ　ｉｎｃｉｄｅｎｔ　ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ　ｅｖｅｎｔｓ　ｉｎ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ　ａｒｔｈｒｉｔｉｓ：ａ　ｍｅｔａ－ａｎａｌｙｓｉｓ　ｏｆ　ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎａｌ　ｓｔｕｄｉｅｓ［Ｊ］．Ａｎｎ　ｈＲｅｕｍ　Ｄｉｓ，２０１２，７１（９）：１５２４—１５２９．　［２］Ｐｅｔｅｒｓ　ＭＪ，ｖａｎ　Ｈａｌｍ　ＶＰ，Ｖｏｓｋｕｙｌ　ＡＥ，ｅｔ　ａ１．Ｄｏｅｓ　ｒｈｅｕｍａ－　ｔｏｉｄ　ａｒｔｈｒｉｔｉｓ　ｅｑｕａｌ　ｄｉａｂｅｔｅｓ　ｍｅｌｌｉｔｕｓ　ａｓ　ａｎ　ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ　ｒｉｓｋ　ｆａｃｔｏｒ　ｆｏｒ　ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ　ｄｉｓｅａｓｅ？Ａ　ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ　ｓｔｕｄｙ［Ｊ］．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ　ｈＲｅｕｍ，２００９，６１（１１）：１５７１—１５７９．　［３］　Ｙｏｕｎｇ　Ａ，Ｋｏｄｕｒｉ　Ｇ，Ｂａｔｌｃｙ　Ｍ，ｅｔ　ａ１．Ｍｏｒｔａｌｉｔｙ　ｉｎ　ｒｈｅｕｍａ－　ｔｏｉｄ　ａｒｔｈｒｉｔｉｓ．Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｅａｒｌｙ　ｃｏｕｒｓｅ　ｏｆ　ｄｉｓｅａｓｅ，ｉｎ　ｉｓｃｈａｅｍｉｃ　ｈｅａｒｔ　ｄｉｓｅａｓｅ　ａｎｄ　ｉｎ　ｐｕｌｍｏｎａｒｙ　ｉｆｂｒｏｓｉｓ［Ｊ］．　Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ（Ｏｘｆｏｒｄ），２００７，４６（２）：３５０—３５７．　［４］　Ｍａｒａｄｉｔ—Ｋｒｅｍｅｒｓ　Ｈ，Ｃｒｏｗｓｏｎ　ＣＳ，Ｎｉｃｏｌａ　ＰＪ，ｅｔ　ａ１．Ｉｎ－　ｃｒｅａｓｅｄ　ｕｎｒｅｃｏｇｎｉｚｅｄ　ｃｏｒｏｎａｒｙ　ｈｅａｒｔ　ｄｉｓｅａｓｅ　ａｎｄ　ｓｕｄｄｅｎ　ｄｅａｔｈｓ　ｉｎ　ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ　ａｒｔｈｒｉｔｉｓ：ａ　ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ—ｂａｓｅｄ　ｃｏｈｏｒｔ　ｓｕｔｄｙ［Ｊ］．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ　Ｒｈｅｕｍ，２００５，５２（２）：４０２—４１　１．　１　５］Ｗａｒｒｉｎｇｔｏｎ　ＫＪ，Ｋｅｎｔ　ＰＤ，Ｆｒｙｅ　ＲＬ，ｅｔ　ａ１．ｈＲｅｕｍａｔｏｉｄ　ａｒ—　ｔｈｒｉｔｉｓ　ｉｓ　ａｎ　ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ　ｒｉｓｋ　ｆａｃｔｏｒ　ｆｏｒ　ｍｕｌｔｉ—ｖｅｓｓｅｌ　ｃｏｔ－　ｏｎａｙｒ　ａｒｔｅｒｙ　ｄｉｓｅａｓｅ：ａ　ｃａｓｅ　ｃｏｎｔｒｏｌ　ｓｕｔｄｙ［Ｊ］．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ　Ｒｅｓ　Ｔｈｅｒ，２００５，７（５）：９８４—９９　１．　［６］李春，王秀茹，唐熠达，等．全国多中心类风湿关节　炎冠心病危险因素的现况调查［Ｊ］．北京大学学报：　医学版，２０１２，４４（２）：１７６—１８１．　［７］张海澄，郭继鸿．冠心病流行病学与一级预防［Ｊ］．　中国实用内科杂志，２００２，２２（８）：４４９—４５１．　・５４・　风湿病与关节炎２０１５年３月第４卷第３期　Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ　ａｎｄＡｒｔｈｒｉｔｉｓ　Ｍａｒｃｈ　２０１５　Ｖｏ１．４　Ｎｏ．３　ｎｉｓｍｓ　ｏｆ　ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ［Ｊ］．Ａｎｎｕ　Ｒｅｖ　Ｉｍｍｕｎｏｌ，２００９　（２７）：１６５—１９７．　［８］Ｒｏｓｓ　Ｒ．Ｔｈｅ　ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ　ｏｆ　ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ：ａ　ｐｅｒｓｐｅｃ—　ｔｉｖｅ　ｆｏｒ　ｔｈｅ　１９９０ｓ［Ｊ］．Ｎａｔｕｒｅ，１９９３，３６２（６４２３）：　８０１－８０９．　［１８］Ｋｕ　ＩＡ，Ｉｍｂｏｄｅｎ　ＪＢ，Ｈｓｕｅ　ＰＹ，ｅｔ　ａ１．Ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ　Ａｒ—　ｔｈｒｉｔｉｓ：Ａ　Ｍｏｄｅｌ　ｏｆ　Ｓｙｓｔｅｍｉｃ　Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ　Ｄｒｉｖｉｎｇ　Ａｔｈ—　［９］Ｇｏｎｚａｌｅｚ　Ａ，Ｍａｒａｄｉｔ　Ｋｒｅｍｅｒｓ　Ｈ，Ｃｒｏｗｓｏｎ　ＣＳ，ｅｔ　ａ１．Ｄｏ　ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ　ｒｉｓｋ　ｆａｃｔｏｒｓ　ｃｏｎｆｅｒ　ｔｈｅ　ｓａｍｅ　ｒｉｓｋ　ｆｏｒ　ｃａｒ－　ｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ　ｏｕｔｃｏｍｅｓ　ｉｎ　ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ　ａｒｔｈｒｉｔｉｓ　ｐａｔｉｅｍｓ　ａｓ　ｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ［Ｊ］．Ｃｉｒｃ　Ｊ，２００９，７３（６）：９７７—９８５．　［１９］Ｄｅ　Ｇｒｏｏｔ　ＰＧ，Ｍｅｉｊｅｒｓ　ＪＣＭ．３（２）一１ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ　Ｉ：　ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ，ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ　ａｎｄ　ｆｕｎｃｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｊ　Ｔｈｏｍｂ　Ｈａｅ．　ｍｏｓｔ，２０１　１，９（７）：１２７５—１２８４．　ｉｎ　ｎｏｎ—ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ　ａｒｔｈｒｉｔｉｓ　ｐａｔｉｅｎｔｓ？［Ｊ］．Ａｎｎ　ｈｅＲｕｍ　Ｄｉｓ，２００８，６７（１）：６４—６９．　［１０］Ｇｒｅｅｎｂｅｒｇ　ＪＤ，Ｋｒｅｍｅｒ　ＪＭ，Ｃｕｒｔｉｓ　ＪＲ，ｅｔ　ａ１．Ｔｕｍｏｕｒ　ｎｅｃｒｏ—　ｓｉｓ　ｆａｃｔｏｒ　ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ　ｕｓｅ　ａｎｄ　ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ　ｒｉｓｋ　ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ　ｏｆ　ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ　ｅｖｅｎｔｓ　ａｍｏｎｇ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ　［２０］Ｋｏｂａｙａｓｈｉ　Ｋ，Ｍａｔｓｕｕｒａ　Ｅ，Ｌｉｕ　Ｑ，ｅｔ　ａ１．Ａ　ｓｐｅｃｉｉｆｃ　ｌｉｇａｎｄ　ｆｏｒ　Ｂ（２）一ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ　Ｉ　ｍｅｄｉａｔｅｓ　ａｕｔｏａｎｔｉｂｏｄｙ—ｄｅ—　ｐｅｎｄｅｎｔ　ｕｐｔａｋｅ　ｏｆ　ｏｘｉｄｉｚｅｄ　ｌｏｗ　ｄｅｎｓｉｔｙ　ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ　ｂｙ　ａｒｔｒｉｈｔｉｓ［Ｊ］．ＡｎｎＲｈｅｕｍＤｉｓ，２０１１，７０（４）：５７６—５８２．　［１　１］Ｂｏａｚ　Ｍ，Ｃｈｅｒｎｉｎ　Ｇ，Ｓｃｈｗａｒｔｚ　Ｉ，ｅｔ　ａ１．Ｃ—ｒｅａｃｔｉｖｅ　ｐｒｏ—　ｔｅｉｎ　ａｎｄ　ｃａｒｏｔｉｄ　ａｎｄ　ｆｅｍｏｒａｌ　ｉｎｔｉｍａ　ｍｅｄｉａ　ｔｈｉｃｋｎｅｓｓ：　ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ［Ｊ］．Ｊ　Ｌｉｐｉｄ　Ｒｅｓ，２００１，４２（５）：６９７～７０９．　［２１］Ｍａｔｓｕｕｒａ　Ｅ，Ｌｏｐｅｚ　ＬＲ，Ｓｈｏｅｎｆｅｌｄ　Ｙ，ｅｔ　ａ１．３１２一ｇｌｙｃｏｐｒｏ－　ｔｅｉｎ　１　ａｎｄ　ｏｘｉｄａｔｉｖｅ　ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ　ｉｎ　ｅａｒｌｙ　ａｔｈｅｒｏｇｅｎｅ・　ｐｒｅｄｉｃｔｉｎｇ　ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｃｌｉｎ　Ｎｅｐｈｒｏｌ，２０１３，８Ｏ　（６）：４４９—４５５．　ｓｉｓ：ａ　ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ　ｆｒｏｍ　ｉｎｎａｔｅ　ｔｏ　ａｄａｐｔｉｖｅ　ｉｍｍｕｎｉｔｙ？［Ｊ］．　Ａｕｔｏｉｍｍｕｎ　Ｒｅｖ，２０１２，１２（２）：２４１—２４９．　［１２］Ｓｉｔｉａ　Ｓ，Ｔｏｍａｓｏｎｉ　Ｌ，Ａｔｚｅｎｉ　Ｆ，ｅｔ　ａ１．Ｆｒｏｍ　ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ　［２２］Ｓｏｌｏｍｏｎ　ＤＨ，Ｋｒｅｍｅｒ　Ｊ，Ｃｕｒｔｉｓ　ＪＲ，ｅｔ　ａ１．Ｅｘｐｌａｉｎｉｎｇ　ｔｈｅ　ｃａｒｄｉ０ｖａｓｃｕ１ａｒ　ｒｉｓｋ　ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ　ｗｉｔｈ　ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ　ａｒｔｈｒｉｔｉｓ：ｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌ　ｒｉｓｋ　ｆａｃｔｏｒｓ　ｖｅｒｓｕｓ　ｍａｒｋｅｒｓ　ｏｆ　ｒｈｅｕ．　ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ　ｔｏ　ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ［Ｊ］．Ａｕｔｏｉｍｍｕｎ　Ｒｅｖ，２０１０，９（１２）：８３０—８３４．　［１３］Ｄｅｌ　Ｒｉｎｃ６ｎ　Ｉ，ＷＩＬｌｉａｍｓ　Ｋ，Ｓｔｅｒｎ　ＭＰ，ｅｔ　ａ１．Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ　ｂｅｔｗｅｅｎ　ｃａｒｏｔｉｄ　ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ　ａｎｄ　ｍａｒｋｅｒｓ　ｏｆ　ｉｎｆｌａｍ－　ｍａｔｉｏｎ　ｉｎ　ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ　ａｒｔｈｒｉｔｉｓ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ａｎｄ　ｈｅａｌｔｈｙ　ｓｕｂ—　ｍａｔｏｉｄ　ａｒｔｈｒｉｔｉｓ　ｓｅｖｅｒｉｙ［Ｊ］．ｔＡｎｎ　ｈｅｕｍ　ＲＤｉｓ，２０１０，６９　（１１）：１９２０—１９２５．　［２３］Ｃｈｏｉ　ＨＫ，Ｈｅｍｆｉｎ　ＭＡ，Ｓｅｅｇｅｒ　ＪＤ，ｅｔ　ａ１．Ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ　ａｎｄ　ｍｏｒｔａｌｉｔｙ　ｉｎ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ　ａｒｔｈｒｉｔｉｓ：ａ　ｐｒｏ—　ｊｅｃｔｓ［Ｊ］．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ　Ｒｈｅｕｍ，２００３，４８（７）：１８３３～１８４０．　［１４］Ｍａｔｓｕｕｒａ　Ｅ，Ａｔｚｅｎｉ　Ｆ，Ｓａｒｚｉ－Ｐｕｔｔｉｎｉ　Ｐ，ｅｔ　ａ１．Ｉｓ　ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅ—　ｒｏｓｉｓ　ａＤ　ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ　ｄｉｓｅａｓｅ？［Ｊ］．ＢＭＣ　Ｍｅｄ，２０１４　（１２）：４７．　ｓｐｅｃｔｉｖｅ　ｓｔｕｄｙ［Ｊ］．Ｌａｎｃｅｔ，２００２，３５９（９３１３）：１１７３—１１７７．　［２４］Ｍｏｒｒｉｓ　ＳＪ，Ｗａｓｋｏ　ＭＣ，Ａｎｔｏｈｅ儿，ｅｔ　ａ１．Ｈｙｄｒｏｘｙｃｈｌｏｒｏ－　ｑｕｉｎｅ　ｕｓｅ　ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ　ｗｉｔｈ　ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ　ｉｎ　ｌｉｐｉｄ　ｐｒｏｆｉｌｅｓ　［１５］Ｒｈｏ　ＹＨ，Ｃｈｕｎｇ　ＣＰ，Ｏｅｓｅｒ　Ａ，ｅｔ　ａ１．Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ　ｍｅ－　ｄｉａｔｏｒｓ　ａｎｄ　ｐｒｅｍａｔｕｒｅ　ｃｏｒｏｎａｒｙ　ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ　ｉｎ　ｉｎ　ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ　ａｒｔｈｒｉｔｉｓ　ｐａｔｉｅｎｔｓ［Ｊ］．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ　Ｃａｒｅ　Ｒｅｓ　（Ｈｏｂｏｋｅｎ），２０１　１，６３（４）：５３０—５３４．　ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ　ａｒｔｈｒｉｔｉｓ［Ｊ］．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ　Ｒｈｅｕｍ，２００９，６　１　（１１）：１５８０—１５８５．　［２５］Ａｊｅｇａｎｏｖａ　Ｓ　１，Ｓｖｅｎｓｓｏｎ　Ｂ，Ｈａｆｓｔｒ６ｍ　Ｉ，ｅｔ　ａ１．Ｌｏｗ—ｄｏｓｅ　ｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｆ　ｅａｒｌｙ　ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ　ａｒｔｈｒｉｔｉｓ　ａｎｄ　ｌａｔｅ　ｃａｒｄｉＯｖａｓｃｕｌａｒ　ｏｕｔｃｏｍｅ　ａｎｄ　ｓｕｒｖｉｖａｌ：１０一ｙｅａｒ　［１６］Ｖｏｈｎｏｕｔ　Ｂ，Ｄｉ　Ｃａｓｔｅｌｎｕｏｖｏ　Ａ，Ｔｒｏｔｔａ　Ｒ，ｅｔ　ａ１．Ｉｎｔｅｒｌｅｕ—　ｋｉｎ－１　ｇｅｎｅｃｌｕｓｔｅｒ　ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓ　ａｎｄ　ｒｉｓｋ　ｏｆ　ｃｏｒｏｎａｒｙ　ｆｏｌｌｏｗ—ｕｐ　ｏｆ　ａ　２－ｙｅａｒ　ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ　ｔｒｉａｌ［Ｊ］．ＢＭＪ　Ｏｐｅｎ，２０１４，４（４）：ｅ００４２５９．　ａｔｒｅｒｙ　ｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ，２００３，８８（１）：５４—６０．　［１７］Ｇａｌｋｉｎａ　Ｅ，Ｌｅｙ　Ｋ．Ｉｍｍｕｎｅ　ａｎｄ　ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ　ｍｅｃｈａ－　一－一一一一一一＿一＿一一一一一一一一一一一一一一一一一＿一一一一收稿日期：２０１４—１１—１０；修回日期：２０１５—０１—０６　一一一一一一一一一＿＿一一一一一一一一一一一、　，　欢、　、………迎……订　阅　……………欢……迎……投……稿　……＿　投稿网址：ｗｗｗ．ｆｓｂｙｇｊｙ．ｃｏｍ