2010版GMP的特点及重要性

第３２卷第２期　２０１２年５月　郑州牧业工程高等专科学校学报　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｚｈｅｎｇｚｈｏｕ　Ｃｏｌｌｅｇｅ　ｏｆ　Ａｍｉｍａｌ　Ｈｕｓｂａｎｄｒｙ　Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ　Ｖ０ｌ＿３２　ＮＯ．２　Ｍａｙ　２０１２　２０１　０版ＧＭＰ的特点及重要性　李存法，何金环，赵　丽　（郑州牧业工程高等专科学校药物工程系，河南郑州４５００１１）　摘要：为保证药品质量，我国制药企业必须强制实施ＧＭＰ。２０１０版ＧＭＰ与国际接轨，要求企业诚实守信，禁止任何　虚假、欺骗行为；洁净区级别采用ＩＳＯ国际标准、细化了动态监测指标和方法，增加了很多新内容。２０１０版ＧＭＰ的实　施使我国朝着动态化的ｃＧＭＰ发展方向迈进了一大步。本文概述了２０１０版ＧＭＰ的特点及药品生产过程质量管理的　重要性。　关键词：２０１０版ＧＭＰ；特点；重要性　中图分类号：Ｒ９５１　文献标识码：Ａ　文章编号：１００８—３１１１（２０１２）０２—００１７一Ｏ３　ＧＭＰ（Ｇｏｏｄ　Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ　Ｐｒａｃｔｉｃｅ）从１９６２　的推动作用。但我国医药企业诚信体系不健全、药　品质量事故频发等问题还比较突出。中国医药企业　国际竞争力还比较差，一个重要的原因就是药品标　年在美国问世以来，已成为国际上通用的药品生产　和质量管理的基本标准。人用药品ＧＭＰ（２０１０版）　（以下简称“１０版ＧＭＰ”）历经多次修订于２０１１年３　准和工艺不被认可，包括《药品生产质量管理规范》　不被认可。９８版ＧＭＰ存在着强调硬件建设，对软　件管理，特别是人员的要求涉及较少；内容原则化、　条款化、指导性和可操作性不足；个别标准与政策的　关联性存在差异。随着国内近４　０００家药企逐步过　渡到按１Ｏ版ＧＭＰ认证，一直广为诟病的药品质量　月１日起正式施行。１Ｏ版ＧＭＰ结合中国国情、吸　纳融合了国际先进ＧＭＰ的内容，最明显的特点是　强化药品生产过程质量管理。１０版ＧＭＰ实行分　类、分步骤实施。具体来说，自发布之日起，新建药　品生产企业和药品生产企业新建车间，应执行１０版　ＧＭＰ；对于已经取得药品ＧＭＰ证书的企业，可以在　１０版ＧＭＰ发布后２～３年内逐步实施。　将有望得到明显转好。１Ｏ版ＧＭＰ以世界卫生组织　（ＷＨ０）ＧＭＰ为蓝本，主要有以下４个特点：　１．１与国际接轨。要求企业诚实守信，禁止任何虚　假、欺骗行为　１　２０１０版ＧＭＰ特点　中国从２０世纪８Ｏ年代开始引入ＧＭＰ概念。　１９８２年，中国医药工业公司制定了《药品生产管理　规范》（试行稿），在一些制药企业中试行；１９８４年，　原国家医药管理局正式颁布《药品生产管理规范》并　１Ｏ版ＧＭＰ修订的基本思路是紧跟ｗＨＯ所推　荐的ＧＭＰ标准，参照美国、欧盟的标准，力争使我　国ＧＭＰ标准达到国际认可的水平，为国际招标采　购我国药品奠定基础。在药品生产管理标准升级方　面，新版ＧＭＰ吸纳融合了国际先进ＧＭＰ的内容，　参照了美国ＦＤＡ、欧盟的标准，再结合中国国情来　编制，在某种程度上说比美国ＦＤＡ、欧盟的标准更　为严格。　在医药行业推行；１９８８年，卫生部颁布了中国第一　部法定的ＧＭＰ；１９９０年卫生部组织起草了ＧＭＰ　《实施细则》，后又将ＧＭＰ与《实施细则》合并，编成　《药品生产质量管理规范》第一次修订本（即９２版　ＧＭＰ），第二次修订的《药品生产质量管理规范》（９８　版ＧＭＰ）于１９９９年８月１日起正式施行，并于　目前，我国已形成较为完备的药品生产供应体　系，药品质量状况明显改善，但医药企业不诚实、不　２００４年第一次在全国强制推行。ＧＭＰ的施行对提　高我国药品质量、促进医药经济的发展起到了积极　收稿日期：２０１２—０２～２０　守信等问题依然存在。ＧＭＰ第四条要求企业严格　执行本规范，坚持诚实守信，禁止任何虚假、欺骗行　作者简介：李存法（１９６５一），男，河南林州市人，硕士，副教授。　１８　郑州牧业工程高等专科学校学报　第３２卷　为。执行新版ＧＭＰ的基础是诚实守信，即相信企　业是诚实守信的。如果在ＧＭＰ检查中，发现企业　有虚假欺骗行为的，即可判为检查不合格或不通过。　为此，１０版ＧＭＰ强调对实际生产的指导性、可操作　性和可检查性；明确了企业负责人、生产管理负责　人、质量管理负责人、质量受权人等各项具体职责。　１Ｏ版ＧＭＰ细化文件管理，增大了违规操作的难度。　１．２继承了９８版ＧＭＰ的合理条款，增加了新内　容　ｌＯ版ＧＭＰ采用基本要求加附录的框架，包括　基本要求（共１４章、３１３条）以及无菌药品、中药制　剂、原料药、生物制品和血液制品五个附录。９８版　ＧＭＰ中的非无菌药品附录要求合并到基本要求中，　中药饮片、放射性药品、医用气体等附录继续使用，　暂不修订。因此，企业应执行的ＧＭＰ有１个基本　要求、５个新附录和３个旧附录。１Ｏ版ＧＭＰ增加　的内容很多。９８版ＧＭＰ共８８条，认证的检查标准　是２５９条；１０版ＧＭＰ仅基本要求部分就有３１３条，　同时，质量保证和质量控制部分中很多内容是浓缩　的，实际内容非常丰富。　１Ｏ版ＧＭＰ要求企业建立质量管理体系以及完　善的质量保证系统，以防止生产流程中出现的人为　疏忽等漏洞。细化了软件要求，对药品生产实施更　严格、更细化的管理；在企业人员能力、资质管理制　度和管理措施等方面提出详尽了要求。引入了质量　风险管理、供应商的审查和批准、变更控制、偏差处　理等章节；明确质量受权人、设计确认等一些关键概　念，以强化企业对于相关环节的控制和管理等。１０　版ＧＭＰ强化了药品生产与药品注册以及上市后监　管的联系，企业眼光不能仅仅盯着厂区的生产环节，　还要严密关注药品安全情况。　１Ｏ版ＧＭＰ强调原则的把握，考虑到千差万别　的企业实际情况，大多数章节都增加了原则一节，包　括附录都增加了总则的内容；强调各章节或附录必　须要把握的基本原则。１Ｏ版ＧＭＰ还增加了术语章　节，改变因一些术语解释不清造成的执行上的模糊　和困难。　１．３洁净区级别采用ＩＳＯ国际标准、细化了动态　监测指标和方法　１０版ＧＭＰ与９８版ＧＭＰ的重大区别是对无　菌制剂企业的要求有很大提高，更加强调生产过程　的无菌、净化要求。我国的无菌制剂以前只是强调　静态，现在则“静态”和“动态”都要达到要求的标准。　比如在生产环境上，９８版中关于洁净区级别百级、　万级、十万级、三十万级的说法已经取消。１Ｏ版　ＧＭＰ将药品生产所需的洁净区采用ＩＳＯ国际标准　分为Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ四个级别，引入了动态连续监测，要　求对洁净区的悬浮粒子、微生物进行动态监测，即在　生产过程中的检测。附录无菌制剂部分对无菌药品　生产的要求有大幅提高，增加了针对无菌生产风险　控制的技术要求，特别强化企业对无菌生产操作、环　境控制与检测、灭菌与除菌工艺研究、无菌检测等无　菌生产关键环节的管理。　无菌药品生产所需的洁净区可分为４个级别：　Ａ级：高风险操作区，如灌装区、放置胶塞桶和与无　菌制剂直接接触的敞口包装容器的区域及无菌装配　或连接操作的区域，应当用单向流操作台（罩）维持　该区的环境状态。Ｂ级：指无菌配制和灌装等高风　险操作Ａ级洁净区所处的背景区域。ｃ级和Ｄ级：　指无菌药品生产过程中重要程度较低操作步骤的洁　净区。以上各级别空气悬浮粒子的标准规定（见　表１）。　表１洁净室（区１空气洁净度级别表　悬浮粒子最大允许数／ｍ。　洁净度级别　静态　动态　≥０．５，ａｍ　≥５．０　ｔＬｍ　≥０．５，ｕｍ　≥５．０　ｕｍ　Ａ级　３　５２０　２０　３　５２０　２Ｏ　Ｂ级　３　５２０　２９　３５２　０００　２　９００　Ｃ级　３５２　０００　２　９００　３　５２０　０００　２９　０００　Ｄ级　３　５２０　０００　２９　０００　不作规定　不作规定　对微生物进行动态监测。监测方法有沉降菌　法、定量空气浮游菌采样法和表面取样法（如棉签擦　拭法和接触碟法）等。动态取样应当避免对洁净区　造成不良影响。成品批记录的审核应当包括环境监　测的结果。在正常的生产操作监测外，可在系统验　证、清洁或消毒等操作完成后增加微生物监测，洁净　区微生物监测的动态标准（见表２）。　表２洁净区微生物监测的动态标准　表面微生物　洁净度浮游菌沉降菌（６９９０　ｍｍ）　接触碟（５５　ｒａｍ）　５指手套　级别ｃｆｕ／ｍ。　ｏｆｕ／４小时　ｄｕ／碟ｄｕ／手套　１．４核心是加强药品生产过程质量管理　ＧＭＰ的核心是药品生产过程质量管理。只强　第２期　李存法等：２０１０版ＧＭＰ的特点及重要性　调“检验合格”的原则标准已不适应药品质量管理的　要求，质量管理应贯穿药品生产全过程。药品质量　管理环节一般如下：原材料和包装材料的采购（供应　商的评估和收料检查）一原材料接受（取样、贴签、分　析检验）一留验（合格和不合格批准、贴签、配料检　验）一生产（卫生检查、投料检查、中间过程控制、收　率计算）一包装（清场、物料检查、包装检查、卫生消　毒控制）一留验库存（检验、批号检查、质量评定合　格、不合格批次）一成品库存（贴签、发运检查）一销　售（上市后检验、用户投诉、退货处理）一产品质量回　顾分析。药品生产是一项系统工程，涉及到许多的　技术细节，其中任何一个环节的疏忽，都可能导致生　产出劣质药品。ＧＭＰ第二条要求企业建立质量管　理体系，该体系应当涵盖影响药品质量的所有因素，　包括确保药品质量符合预定用途的有组织、有计划　的全部活动。应当建立符合药品质量管理要求的质　量目标，将有关安全、有效和质量可控的所有要求，　系统地贯彻到药品生产、控制及产品放行、贮存、发　运的全过程中，确保所生产的药品符合预定用途。　２　药品生产过程质量管理的重要性　１Ｏ版ＧＭＰ最明显的特点是强化药品生产过程　质量管理。目前美国实施的ＧＭＰ是ＦＤＡ在１９９３　年发布的版本（ｃｕｒｒｅｎｔ　Ｇｏｏｄ　Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ　Ｐｒａｃ－　ｔｉｃｅ，简称ｃＧＭＰ，动态ＧＭＰ）。动态化的ＧＭＰ不　仅体现在质量管理体系的持续改进与自我完善，也　体现在对ＧＭＰ各要素过程方法的动态监督。例如　ＧＭＰ厂房设计和施工中、生产过程中的检测监督与　评价，药品生产的过程管理和验证，空气洁净度的动　态监测等。１Ｏ版ＧＭＰ的实施，使我国朝着动态化　的ＧＭＰ发展方向迈进了一大步。　检查药品的质量，需要由药品检验机构的专业　技术人员采用特殊的仪器、设备和方法，依照法定的　标准进行测试。人们一般难以用肉眼去识别药品质　量的优劣。这给鉴别药品质量增加了很大的难度，　造成了药品质量的隐蔽性。《药品管理法》规定：“药　品必须符合国家药品标准”。只有符合法定质量标　准的合格品才能保证疗效，允许销售，否则不得销　售。药品出厂都要有检验合格证，但由于药品检验　是破坏性的，不能实施每品必检，只能按生产批次随　机抽取少量样品进行检验，以此结果代表整批药品　的质量。药品质量是按注册标准检验和认定的，药　品发生交叉污染时，污染可能主要集中在一批药品　某一部分，而不是整批，质量标准一般不包括检验交　叉污染的项目，按质量标准检验合格无法反映产品　被污染的情况，而这种污染很可能危及消费者。如　果偏离ＧＭＰ要求组织生产，药品生产过程的各种　因素会造成被抽检的样品缺乏代表性，因而药品抽　检合格并不能保证药品的质量。取样计划无论怎样　完善总会存在不合格产品漏检的风险（见表３）。　表３注射剂不合格的可能性　注：试验批量：６０　０００支试验方法：按美国药典ＵＳＰ无西测试方　法　２０１０年版《中国药典》凡例总则第六条规定：　“正文所设各项规定是针对符合《药品生产质量管理　规范》（ＧＭＰ）的产品而言。任何违反ＧＭＰ或有未　经批准添加物质所生产的药品，即使符合《中国药　典》或按照《中国药典》没有检出相关物质或相关杂　质，亦不能认为其符合规定”。以前版本的《中国药　典》未作相应的描述，这充分说明药品生产的全过程　都要进行规范化管理，否则产品不得出厂销售。如　果制药企业没有按照ＧＭＰ的要求组织生产，生产　的全过程达不到“质量保证”，不管样品抽检是否合　格，都应将这样生产出来的药品视作伪劣药品。　３　讨论　由于药品检验的局限性，严格意义上讲，成品抽　检合格不能代表整批药品质量合格；但如果制药企　业严格实施ＧＭＰ、药品生产过程各环节全部合格，　药品质量一定合格。制药企业建立质量管理体系以　及完善的质量保证系统、对生产过程进行动态检测、　强化生产过程质量管理将是药品生产和质量管理与　国际接轨和快速发展的必然趋势。只有这样，企业　才有生存和发展的实力，才有参与国内、国际竞争的　“入门许可证”。