【药品名称】
通用名：洛匹那韦利托那韦片
商品名：克力芝
【生产企业】
艾伯维
【成份】
本品为复方制剂，其组份为：每毫升口服液含洛匹那韦80mg，利托那韦20mg。
【作用与适应症】
本品适用于与其它抗反转录病毒药物联合用药，治疗人类免疫缺陷病毒（HIV）感染。
【规格】
每毫升口服液含洛匹那韦80mg，利托那韦20 mg。
【用法用量】
本品必须与食物同服。
本品推荐的口服剂量如下：
成人
未接受过治疗的患者
·每次5mL (400/100mg)， 每日两次，与食物同服。
·每次10mL (800/200mg)， 每日一次，与食物同服。
已接受过治疗的患者
·每次5mL(400/100mg)， 每日两次，与食物同服。
不推荐已接受过治疗的患者使用每日一次的治疗方案。
合并治疗：依非韦仑、奈韦拉平、安泼那韦或奈非那韦当和依非韦仑、奈韦拉平、安泼那韦或奈非那韦合用时，本品的推荐剂量增加至每次6.5mL，每日两次，与食物同服（参见【药物相互作用】表10）。
在每日一次治疗方案中，本品不应与依非韦仑、奈韦拉平、安泼那韦或奈非那韦合用。
儿童
6个月到12岁儿童推荐剂量为12/3mg/kg（体重7～<15kg)、10/2.5mg/kg（体重15～40kg）（大约相当于230/57.5mg/m2），每日两次，与食物同服，体重大于40kg儿童的最大剂量为5.0mL，每日两次。尚未在儿童患者中评价本品每日一次的疗效。处方者最好能够为每位12岁或12岁以下儿童计算适当的毫克剂量，并确定服用口服液的体积。然而，剂量也可根据表1中基于体重计算本品剂量的用药指南来确定。若可能，用药剂量应由注射器定量校准。
合并治疗：依非韦仑、奈韦拉平或安泼那韦
与依非韦仑、奈韦拉平或安泼那韦合用时， 6个月到12岁儿童推荐剂量增加为13/3.25mg/kg（体重7～<15kg)、11/2.75mg/kg（体重15～45kg）（大约相当于300/75mg/m2），每日两次，与食物同服，体重>45kg儿童的最大剂量为6.5ml，每日两次。表2是与依非韦仑、奈韦拉平或安泼那韦合用时，基于体重计算口服液剂量的儿童用药指南（参见【药物相互作用】中表10）。
【副作用与不良反应】
成年患者
治疗中出现的不良事件
本品曾作为联合用药在Ⅰ/Ⅱ期和Ⅲ期临床试验的891例患者中进行过研究。与本品治疗相关的最常见的不良事件是腹泻，通常为轻至中度。研究863中本品组和奈非那韦组因不良事件而中止随机治疗的发生率分别为5.8%和4.9%。研究418中应用本品每日一次时腹泻的发生率比每日两次的高，未接受过治疗的患者开始应用本品治疗时，在研究418中，每日一次用药的患者的腹泻发生率要高于每日两次用药的患者（57% : 35%-各种程度腹泻发生率，很可能或可能与药物有关；16% : 5%-中度及中度以上腹泻发生率，很可能或可能与药物有关）（参见【用法用量】）。
表3列出了为期48周（Ⅲ期）和360周（Ⅰ/Ⅱ期）联合治疗过程中，发生率≥2%的中度或重度药物相关临床不良事件。其它观察到的或潜在的严重不良事件的信息，参见【注意事项】。
全身
过敏反应、背痛、胸痛、胸骨下胸痛、囊肿、药物相互作用、药物水平增加、面部水肿、流感综合征、肥大、细菌感染、不适、肿瘤和病毒感染。
心血管系统
心房颤动、脑梗塞、深部血栓性静脉炎、深静脉血栓形成、偏头痛、心肌梗死、心悸、体位性低血压、血栓性静脉炎、静脉曲张和血管炎。
消化系统
胆管炎、胆囊炎、便秘、口干、肠炎、小肠结肠炎、嗳气、食道炎、大便失禁、胃炎、肠胃炎、出血性结肠炎、肝炎、肝肿大、食欲增加、黄疸、肝脏脂肪沉积、肝压痛、口腔溃疡、胰腺炎、牙周炎、涎腺炎、口腔炎和溃疡性口腔炎。
内分泌系统
库兴氏综合征、糖尿病和甲状腺功能减退。
血液和淋巴系统
贫血、白细胞减少症、淋巴结病。
营养和代谢紊乱
维生素缺乏症、脱水、水肿、葡萄糖耐量降低、乳酸酸中毒、肥胖、外周性水肿和体重增加。
肌肉骨骼系统
关节痛、关节病、骨坏死、关节疾病和肌无力。
神经系统
异梦、兴奋、健忘、焦虑、冷漠、共济失调、意识错乱、惊厥、头晕、运动障碍、情绪不稳、脑病、锥体外系综合征、面部瘫痪、张力过高、神经过敏、神经病、外周神经炎、嗜睡、思维异常、震颤和眩晕。
呼吸系统
哮喘、咳嗽加重、呼吸困难、肺水肿、咽炎、鼻炎和鼻窦炎。
皮肤及附属器
痤疮、脱发、皮肤干燥、湿疹、剥脱性皮炎、疖病、斑丘疹、指甲异常、瘙痒、皮脂溢、皮肤良性肿瘤、皮肤变色、皮肤纹理异常、皮肤溃疡和出汗。
特殊感觉
视觉异常、眼部不适、中耳炎、味觉丧失、味觉错乱、耳鸣。
泌尿生殖系统
异常射精、无月经、乳房增大、男性乳腺发育、阳萎、肾结石、肾炎和尿液异常。
上市后经验
下列不良反应是本品上市后应用过程中报道的。因为这些反应是从不确定的病例数中自发报告的，所以很难以此可靠地估计发生频率或者建立与本品的因果关系。
全身
有全身脂肪再分布和积聚的报道（参见【注意事项】中脂肪再分布）。
心血管系统
缓慢性心律失常。
皮肤及附属器
斯-约综合征（Stevens Johnson综合征）、多形红斑。
实验室检查异常
表5和表6列出了成年患者接受联合方案治疗时发生3～4级实验室检查异常的百分比。
儿童
治疗中出现的不良事件
已在100名年龄在6个月至12岁的儿童患者中对本品进行了研究。在一项临床试验中所见的不良事件情况与在成年患者所见的相似。
在研究940中，儿童患者使用包括本品在内的联合方案治疗48周，最常报道的与药物相关的不良事件有味觉厌恶、呕吐和腹泻，这些不良事件的严重程度不一。共有8名儿童出现至少可能与本品有关的中度或重度不良事件。皮疹（报告发生率为3%）是唯一与药物有关的、发生率≥2%的中度至重度不良事件。
实验室检查异常
表7列出了儿童患者接受包括本品在内的联合方案治疗时发生3～4级实验室检查异常的百分比。
【禁忌】
本品禁用于已知对其任何成份过敏的患者，包括利托那韦。
本品不能与那些高度依赖CYP3A清除和可升高其血药浓度而引起严重和/或致命事件相关的药物合用。这些药物列在表8中。
【注意事项】
警告: 请注意不应与本品合用的药物。
药物相互作用
本品是肝脏P450同功酶CYP3A的抑制剂，本品和主要经CYP3A代谢的药物合用，可能导致与本品合用药物的血浆浓度升高，从而增加或延长其治疗效果和不良反应。（参见【药代动力学】中药物相互作用，【禁忌】中表8.禁止与本品合用的药物，与【药物相互作用】中的表9.不应与本品合用的药物和表10.已经确定的和其他可能出现的重要的药物相互作用）给接受本品的患者使用西地那非、他达拉非、伐地那非等处方药物时应当格外慎重。这些药物和本品合用时，可导致这些药物浓度的增加，导致相关的不良事件增加，如低血压、晕厥、视觉改变和勃起时间延长（参见【药物相互作用】和西地那非、达拉非和伐地那非的完整说明书）。
不推荐同时使用本品和洛伐他汀或辛伐他汀。如果在服用包括本品在内的HIV蛋白酶抑制剂的同时使用其它经肝脏CYP3A4途径代谢的HMG-CoA还原酶抑制剂（如阿托伐他汀），务必格外慎重。HIV蛋白酶抑制剂(包括本品在内)与这些药物合用时，发生肌病（包括横纹肌溶解）的风险可能会增高。
不推荐同时使用本品和圣约翰草（贯叶连翘提取物）或含圣约翰草的制品。同时使用蛋白酶抑制剂（包括本品在内）和圣约翰草预期会使蛋白酶抑制剂浓度明显下降，可导致洛匹那韦不能达到最理想的药物浓度，从而导致病毒学应答的减弱，并可能导致病毒对洛匹那韦或这类蛋白酶抑制剂产生耐药性。
在健康人群中进行的药物相互作用研究显示，利托那韦可明显增加血浆中丙酸氟替卡松暴露量，导致血清中皮质醇浓度的显著降低。本品和丙酸氟替卡松联合使用预期可产生相同效果。在产品上市后，接受利托那韦并吸入或鼻内给药丙酸氟替卡松的患者曾有报告出现全身性皮质类固醇效应，包括库欣综合征和肾上腺抑制。因此，不推荐联合使用丙酸氟替卡松和本品，除非潜在获益大于全身性使用皮质类固醇产生的副作用（参见【药物相互作用】）。
胰腺炎
曾在接受本品治疗的患者中观察到胰腺炎，其中包括那些甘油三酯显著升高的患者。有些病例会死亡。尽管尚未明确这一现象与本品的因果关系，但甘油三酯显著升高是发生胰腺炎的危险因素（参见【注意事项】中血脂升高）。HIV晚期患者甘油三酯升高和发生胰腺炎的风险可能增高，有胰腺炎病史的患者在用本品治疗期间发生胰腺炎复发的风险可能也会增高。
如果出现了提示胰腺炎的临床症状（恶心、呕吐、腹痛）或实验室检查异常（如血清脂肪酶或淀粉酶测定值升高），应当考虑胰腺炎的可能性。应当对表现出这些体征或症状的患者进行评估，并根据临床需要，暂停本品和/或其它抗反转录病毒治疗。
糖尿病/高血糖
在接受蛋白酶抑制剂治疗的HIV感染患者中开展的上市后观察中，曾报告了糖尿病新发、原有糖尿病加重和高血糖的病例。一些患者需要开始使用胰岛素或调整胰岛素或口服降糖药的剂量来治疗这些反应。有些病例发生了糖尿病性酮症酸中毒。那些停用蛋白酶抑制剂治疗的患者中，有些人仍持续出现高血糖。因为这些事件是在临床实践中自发报告的，因此无法对发生频率作出估计，而这些事件与蛋白酶抑制剂治疗的因果关系也尚未明确。
肝功能不全和毒性
本品主要经肝脏代谢；因此肝功能不全患者给药时应小心，因为洛匹那韦血浆浓度可能会升高（参见【药代动力学】中肝功能不全）。患有乙型或丙型肝炎或者在治疗前转氨酶就显著升高的患者，转氨酶进一步升高或肝功能失代偿的风险可能增高。本品上市后的研究报告了患者肝功能障碍情况，包括一些死亡的病例，这些病例一般见于原来有慢性肝炎或肝硬化的晚期HIV病患者合用多种药物的情况。与本品治疗的因果关系尚未明确。曾有HIV-1单独感染者和接触病毒后进行暴露后预防的个体在开始接受洛匹那韦/利托那韦与其他抗反转录病毒药物联合治疗后7天即出现转氨酶水平升高，伴随或不伴随胆红素水平升高的报告。有些病例的肝功能损害严重，但尚未确立事件与本品治疗存在确定的因果关系。对于AST/ALT升高的患者应该考虑给予监测，特别是接受本品治疗的初始几个月内。
耐药性/交叉耐药性
在蛋白酶抑制剂间观察到了不同程度的交叉耐药性。本品对随后使用的其它蛋白酶抑制剂疗效的影响正在研究之中（参见【药理毒理】）。
血友病
曾有A型或B型血友病患者接受蛋白酶抑制剂治疗时出血增多的报告，包括自发性皮肤血肿和关节积血。有些患者接受了额外的Ⅷ因子补充。报告病例中一半以上继续或重新使用蛋白酶抑制剂进行治疗。尚未明确蛋白酶抑制剂治疗与这些事件的因果关系。
脂肪再分布
曾在接受抗反转录病毒治疗的患者观察到身体脂肪的再分布或堆积，包括向心性肥胖、背颈部脂肪增多（水牛背）、四肢消瘦、面部消瘦、乳房增大和“类库欣综合征表现”等。这些症状的发生机理和远期后果目前未知。尚未确定其因果关系。
血脂升高
本品治疗可引起总胆固醇和甘油三酯浓度大幅上升（参见【副作用与不良反应】中表6）。开始治疗前以及治疗间歇期应定期检测甘油三酯和胆固醇水平。应根据临床需要针对血脂异常给予合理治疗。关于本品和HMG-CoA还原酶抑制剂间的潜在的药物相互作用的其他信息，参见【药物相互作用】中表10已经确定的和其他可能出现的重要的药物相互作用。
免疫重组综合征
已经有报道在联合使用包括本品在内的抗反转录病毒治疗时发生免疫重组综合征。在联合抗反转录病毒治疗的初始阶段，那些患者的免疫系统应答可演变成对惰性或残余机会感染的炎症反应（如鸟型分枝杆菌感染，巨细胞病毒，卡氏肺囊虫肺炎和结核），可能需要进一步进行评价和治疗。
患者须知
应告知患者，血浆HIV RNA持续降低与病情进展到AIDS和死亡的风险的降低相关。应在医生的指导下使用本品。应告知患者每天按处方服用本品和联合使用的其它抗反转录病毒药物。本品必须始终与其它抗反转录病毒药物联用。在咨询医生之前，患者不应改变服药剂量或者停止治疗。如果患者漏服本品一个剂量，应尽可能及时地补服一个剂量，然后继续按原方案治疗。但是，如果漏服时间已经达到了一个剂量间隔，患者在下一次服药时不应服用双倍剂量。
应告知患者，本品不能治愈HIV感染，患者仍有可能发生机会感染以及其他HIV相关性并发症。本品的长期效应目前尚未明确。应告知患者目前还没有资料证明用本品治疗可以降低通过性接触将HIV传染给其他人的风险。
本品可能会与一些药物发生相互作用，因此，患者应告诉医生正使用的任何其它处方药、非处方药或草药，尤其是圣约翰草。
正在服用去羟肌苷的患者应在服用本品前1小时或服用本品后2小时服用去羟肌苷。
应告知正服用西地那非、他达拉非或伐地那非的患者，他们出现低血压、视觉改变和持续勃起等相关不良事件的风险可能会增加，出现任何症状，应立即告知医生。在伴有肺动脉高压（PAH）的患者中，禁忌将西地那非与本品合用。
应指导正使用含雌激素的避孕药物的患者在接受本品治疗期间使用额外避孕措施或改用其它避孕措施。
本品应在进食时服用以增加吸收。
应告知患者在使用抗反转录病毒治疗中可能出现身体脂肪再分布或者积聚，目前还不清楚出现这些状态的原因及其对健康的长期影响。
如果患者正在使用或准备使用Serevent®（沙美特罗）和本品，应向医生咨询这两种药物合用时可能引起的问题。医生可能会建议某些患者不要服用Serevent®（沙美特罗）。
如果患者正在使用或准备使用Advair®（沙美特罗联合丙酸氟替卡松）和本品，应向医生咨询这两种药物合用时可能引起的问题。医生可能会建议某些患者不要服用Advair®（沙美特罗联合丙酸氟替卡松）。
【药物相互作用】
本品在体外和体内均为CYP3A（细胞色素P450 3A）抑制剂。同时给予本品和主要由CYP3A代谢的药物 (例如二氢吡啶，钙通道阻滞剂，HMG-CoA还原酶抑制剂，免疫抑制剂和PDE5抑制剂) 可导致合用药物的血浆浓度升高，这会增强或延长合用药物的疗效和不良反应（参见表10.已经确定的和其他可能出现的重要的药物相互作用）。当那些可被CYP3A广泛代谢和具有较强首过效应的药物与本品合用时， 其AUC(超过3倍)可能会大幅增加。
本品在临床治疗浓度下不会对肝脏CYP2D6，CYP2C9、CYP2C19、CYP2E1、CYP2B6或CYP1A2产生抑制作用。
体内试验表明本品能够诱导自身代谢，增加某些经由细胞色素P450酶和葡萄苷酸化代谢的药物的生物转化。
本品和其它抑制CYP3A的药物合用可能会升高洛匹那韦的血浆浓度，但在合用酮康唑时没有观察到这一情况。本品由CYP3A代谢。诱导CYP3A活性的药物与本品合用可能会降低洛匹那韦血浆浓度、减弱其治疗效应（参见表10.已经确定的和其他可能出现的重要的药物相互作用）。
表9中已列出禁止或不推荐与本品合用的药物。这些建议是基于药物相互作用研究或根据相互作用严重程度和发生严重不良事件或疗效削弱的可能性而预期的相互作用。
其它药物
药物相互作用研究显示，本品和地昔帕明（CYP2D6探针）、帕伐他汀、司他夫定，拉米夫定，奥美拉唑或雷尼替丁之间无具有临床意义的相互作用。
基于已知的代谢性质，本品和氟伐他汀、氨苯砜、甲氧苄氨嘧啶/磺胺甲基异噁唑、阿奇霉素、红霉素或氟康唑之间预期无具有临床意义的相互作用。
齐多夫定和阿巴卡韦：本品能诱导葡萄苷酸化，因此，本品可能会降低齐多夫定和阿巴卡韦的血药浓度。这种潜在的相互作用的临床意义目前未知。
【包装】
硬质塑料瓶包装， 160mL／瓶。
【药物分类】
抗病毒药