科学家设计实时监测蛋白质动态方法,为治疗罕见遗传疾病提供新途径_百 ...
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发布时间：2024-10-23 21:39
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时间：1天前
人们已知某些基因或蛋白功能异常会导致遗传性神经发育疾病，但从临床角度看，干预或改善这些疾病的方法并不容易找到。
美国贝勒医学院和加州大学伯克利分校的团队合作设计了一种新方法，能够在疾病模型中实时监测蛋白质与DNA结合的动态变化。
他们使用高分辨率单分子成像技术，对雷特综合征中MeCP2基因的关键致病突变进行了分子动态表征，为测量病变蛋白质结合DNA的程度以及筛选小分子干预药物提供了新途径。
相关论文以《一种新的MeCP2致病性突变以不依赖于蛋白水平的方式损害了染色质关联》为题发表在Genes & Development。
贝勒医学院及德州儿童医院的周健博士为论文第一作者，胡达·佐格比教授及加州大学伯克利分校钱泽南教授为论文共同通讯作者。
早期研究中，研究人员已证实引起雷特综合症的基因MeCP2，并了解到其在大脑中表达的位置及引起相关症状的发育阶段。
雷特综合症的起因主要由于MeCP2基因的突变。MeCP2蛋白质分子可以结合到DNA，进而下游基因的开启和关闭。
2018年，研究团队在一名男性雷特氏综合症患者中发现一种新的突变G118E，该突变会导致蛋白功能减弱，无法正常结合DNA。
基于此，研究人员提出，如果能在小鼠或人类细胞中实时测量蛋白质与DNA结合的程度，就能寻找一种办法增强这种突变与DNA结合，并设计新的治疗方法。
他们通过CRISPR-Cas9编辑相关基因，建立了与患者具有相同突变的小鼠模型，并观察到小鼠与患者存在类似的行为和生理上的变化。
周健指出，直到他们在人类干细胞和老鼠模型发现同样的突变能够引起一系列神经生物学、行为学的变化，才从科学角度证实G118E突变是导致雷特综合症的原因。
在确认基因突变的致病性后，该实验室与钱泽南课题组合作利用单分子追踪技术，实现了对MeCP2蛋白的强荧光标记和追踪。
实验发现正常MeCP2蛋白更多的结合到DNA上以行使其功能，而有突变的蛋白由于多数没有与DNA结合，因此通常为游离状态。
该技术为在活细胞中观察DNA结合蛋白的实时运动提供了新的手段，以方便、实时地测量蛋白与DNA结合的程度，并进一步解释了G118E突变的致病机理。
该研究所提供的致病性蛋白与DNA动态结合的观测平台，有望寻找新的治疗手段增强或减弱相关蛋白与DNA结合，从而为治疗相关疾病提供新途径。
下一步，该团队计划将该平台发展成大规模的药物筛选平台，利用分子库筛选小分子，以确认增加结合DNA效率的具体小分子，最终进入人体临床试验。
研究人员还将使用同样的方法测量其他疾病的相关蛋白（转录因子），以确认该方法是否也能够区别正常蛋白与病变蛋白结合DNA。
周健博士已在美国埃默里大学医学院成立课题组，通过动物、干细胞模型研究神经发育疾病的发病机理，并开发新的治疗药物和手段。
