抑癌蛋白新助手——USP7小分子抑制剂
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发布时间：2024-10-23 21:19
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时间：2024-11-08 10:05
转录因子p53蛋白是一种关键的抑癌蛋白，它维护着细胞基因组的稳定，防止基因突变，从而抑制肿瘤发生。然而，在大约50%的人类癌症细胞中，p53蛋白因基因突变、异常降解等原因无法正常发挥作用。MDM2基因是p53蛋白的主要负因子之一，通过多种途径抑制p53活性。MDM2与p53蛋白结合，促进p53蛋白泛素化并降解，降低p53蛋白的稳定性和活性，帮助肿瘤逃避打击。泛素特异性蛋白酶7（USP7）能将MDM2去泛素化，增加MDM2在细胞内的水平，导致p53蛋白水平下降。
研究发现，通过使用两个小分子化合物FT671和FT827，可以高亲和性、高特异性地作用于USP7，从而提高p53蛋白水平，并在小鼠模型中抑制肿瘤生长。这些化合物通过筛选50万个化合物，发现可以直接结合USP7的苗头化合物，并进行结构修饰得到了非共价抑制剂FT671和共价抑制剂FT827。这两个化合物在38种不同族的去泛素化酶（DUBs）中特异性抑制USP7。
在HCT116细胞和U2OS细胞中，敲低USP7表达可以增加p53蛋白表达水平，并诱导下游p21蛋白表达，导致肿瘤细胞生长停止和凋亡。加入化合物FT671时，细胞中p53蛋白水平增加，并启动了p53相关基因表达，如CDKN1A、BBC3、RPS27L等，与敲低USP7产生相似结果。
在多发性骨髓瘤细胞系MM.1S中，FT671可以增加MDM2泛素化作用，提高p53蛋白的稳定性和表达水平，并抑制肿瘤细胞增殖。体内实验表明，该化合物可以剂量依赖性地抑制非肥胖型糖尿病-严重联合免疫缺陷小鼠模型中异种移植MM.1S肿瘤生长。大剂量FT671给药并未发现小鼠体重减轻等不良反应，说明该化合物具有很好的安全性。
研究的关键意义在于发现了一种通过作用于USP7来抑制被认为无成药性的癌症相关蛋白p53的新方法。FT671和FT827两个小分子抑制剂可以抑制去泛素化酶USP7活性，降低细胞内MDM2水平，升高p53水平，从而达到抑癌效果。
参考文献：[1] Andrew P. Turnbull, et al. Molecular basis of USP7 inhibition by selective small-molecule inhibitors. Nature, 2017, 550, 481-486.
