特发性男性不育症的西药的治疗
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发布时间：2024-10-24 00:26
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时间：2024-11-01 22:14
一、激素治疗
1.雄激素：包括低剂量雄激素治疗和睾酮反跳疗法。Vandekerckhove等[3]对11个随机对照实验进行循证分析,结果显示低剂量雄激素在精液参数和妊娠率上与安慰剂或无治疗对照组比较无统计学差异(OR1.10，95CI0.75～1.61);睾酮反跳疗法与对照组比较也没有差异(OR1.10，95CI0.42～6.16)，且有头痛和丘疹等副反应，提示没有足够的证据支持使用雄激素治疗特发性男性不育症是一种疗效明显的方法。
2.促性腺激素：基于临床上发现hCG(humanchorionic gonadtropin)治疗促性腺激素低下的性腺机械减退症有效，hCG和hMG自60年代早期开始用来治疗特发性少精子症。但Schill[4]综述了39个使用hCG/hMG的非对照实验，报道了有限的效果，妊娠率在8～14之间。Arango等[5]报道1例使用hCG/hMG治疗后出现明显的乳房女性化和精子发生严重障碍，停药后恢复。最近10年hCG/hMG治疗特发性男性不育的报道很少。
重组FSH(follicle-stimulating hormone)也常常用来治疗特发性不育症，希望纯的FSH可以提供比hCG/hMG好一点的效果。一个Meta分析[6]显示在223例接受治疗的患者中，妊娠率没有显著变化(OR1.45，95CI0.78～2.70)。一个随机、单盲、无安慰剂的研究证明使用重组人FSH对于在睾丸细针穿刺活检有轻度的精子发生功能低下而血FSH水平和抑制素水平正常的特发性少精子症患者可以增加精子数量[7]。在一个随机对照研究中显示FSH治疗明显改善精子的超显微结构，提高了ICSI(intracytoplasmic sperm injection)治疗的妊娠率[8]。
3.促性腺激素释放激素(gonadtropin releasing hormone, GnRH):使用GnRH是一种提高内源性垂体促腺激素的方法，它可以直接作用于垂体，促进垂体产生而不是使用外源性hCG/hMG来提高垂体促腺激素水平。虽然一个对照实验显示GnRH无效[9];但Chow等通过鼻内GnRH治疗特发性男性不育症，结果发现在GnRH刺激实验中30min后，血FSH升高≥1.5倍产患者精子活力明显提高，而FSH上升不明显的患者无效[10]。
4.抗雌激素：抗雌激素是特发性不育症最常用的治疗方法。这种药物在下丘脑和垂体竞争性结合雌激素受体，雌激素的负反馈作用被有效抑制，导致GnRH、FSH、LH分泌增加，刺激间质细胞产生睾酮，利于精子发生。克罗米芬常用剂量为口25?/d，过去剂量范围从12.5～400?/d;然而剂量超过去200?/d明显抑制精子发生。因为高水平的睾酮可能抑制精子发生，必需监测血促性腺激素和睾酮水平，确保睾酮水平在正常范围内。枸橼酸它莫西芬是一个比克罗米芬有更少雌激素效应的抗雌激素药物，是欧洲治疗男性不育的首选药物，剂量范围从10～30?/d。Vandekerckhove等在Cochrane系统评价中显示抗雌激素药物对内分泌有正相的影响如睾酮;治疗组总妊娠率为15.4,而对照组为12.5，两者比较没有统计学差异(OR1.26，95CI0.99～1.56)，似乎没有足够证据显示其能提高特发性少弱精子症患者的生产力[11]。然而Dimitrios等[12]在一个前瞻性的随机安慰剂对照实验中采用它莫西芬和睾酮联合治疗特发性少精子症患者212例，结果治疗组妊娠率33.9，而对照组10.3(95CI2.615～3.765)。
5.芳香化酶抑制剂：芳香化酶是一种细胞色素P450酶，存在于睾丸、皮肤、肝脏、大脑和脂肪组织。这种酶的功能是转化睾酮为雌二醇和转化雌烯二酮为雌酮。经皮植入的芳香化酶抑制剂胶囊在动物试验中证明改善了精子了生，降低精浆E2浓度，提高了T浓度，并且使无精子症的狗产生了精子[13]。可以用于临床的药物主要有：睾内酯、阿那曲唑、来曲唑、依西美坦等，但价格昂贵，临床应用较少。
6.生长激素(growth hormone, GH)：一些研究认为GH可提高女子卵泡发生，相似的设想它可提高精子发生。Lee[14]在一个前瞻性、开放、对照研究中提出GH没有增加或减少严重特发性少精子症患者精子的数量。而Ovesen等[15]在一前瞻性开放研究中显示GH提高了精子活力而精子数量没有明显改变。Radicioni等[16]在开放试验中认为短程的重组GH提高了精子密度和活力。
二、非激素治疗
1.血管舒缓素：在欧洲和日本血管舒缓素一直广泛用来治疗特发性男性不育症。尽管血管舒缓素-激肽系统在炎症反应中发挥作用，然而它在精子发生中的作用尚不清楚。常用剂量为口服600IU/ d。除了可能加重慢性感染以外，副作用较少。
O’Doovan等[17]在早期对5个对照实验的meta分析里证明了血管舒缓素治疗的积极作用，治疗组总妊娠率是对照组的2倍，然而结果一直被质疑。4个随机安慰剂对照双盲试验的meta分析显示，在197不育夫妇中使用血管舒缓素在妊娠上没有显著影响(OR0.92，95CI0.40～2.08)[6]。
2.溴隐亭：溴隐亭在对高泌素血管患者治疗中取得较好的效果。设想泌乳素可能对精子发生有直接的作用，因此，服用溴隐亭被用作特发性不育症的经验性治疗方案。但相关的临床报告结果令人遗憾，Vandekerckhove等[18]在Cochrane系统评价中显示溴隐亭明显降低血催乳素水平(OR0.70，95CI0.15～3.24)。
3.已酮可可碱：已酮可可碱是磷酸二酯酶抑制剂，最初在男性不育患者中使用已酮可可碱基于可能改善睾丸微环境。已酮可可碱也阻止cAMP的分解，增加细胞糖酵解和ATP的产生。Maier等[19]发现已酮可可碱对精子密度、活力等均无影响。Merino[20]等在随机安慰剂对照试验治疗特发性弱精子症患者47例，结果显示已酮可可碱提高了精子活力，与安慰剂比较有差异。
4.卡尼汀：精子在睾丸内产生，在变成活动的精子和获得受精能力之前在附睾内经历性腺后的调整。左卡尼汀从血浆被运出，在附睾腔内集聚。在几个动物样本中(包括人)，左卡尼汀在附睾尾部的浓度比血浆高2000倍。左卡汀通过被动扩散进入精子，被乙酰化成乙酰化左卡尼汀。左卡尼汀和乙酰化左卡尼汀从细胞质运输中长链脂肪酸进入线粒体为B-氧化使用，把结合辅酶A转化成自由辅酶A为新陈代谢使用，为三羧酸循环提供容易利用的乙酰根[21]。
Zopfgen[22]等研究显示伴正常精子、少精子和无精子的不育患者自由和总的卡尼汀比对照组明显降低;然而，弱精子症患者卡尼汀的水平却已经增加。
动物试验提示卡尼汀可提高弱精子、少精子种马的精子活力，而对正常精子的种马无效[23]。Andreal等[24]在一个安慰剂对照双盲交叉实验中观察了100例不明原因男性不育患者，结果表明治疗组与安慰剂组在精子数量和活力方面比较有显著意义，其中8例患者配偶试验期间自然妊娠，根据月经史判断妊娠都发生在卡尼汀治疗期间，精浆卡尼汀浓度虽有所增加但与安慰剂比较没有显著意义。Andreal等[25]在一个随机双盲安慰对照实验中用卡尼汀和乙酰化卡尼汀观察了60例特发性少弱畸形精子症患者，结果治疗组与安慰剂组比较精子活力明显提高，4例妊娠，但精浆卡尼汀浓度与安慰剂比较没有显著意义。
5.抗氧化剂治疗：过量的活性氧簇损害精子功能而对男性生育不利。Giancarlo等[27]在一个开放无对照的研究中用CoQ10治疗22例弱精子症患者，治疗后精浆内和精子细胞内CoQ10的水平有显著的增长，而精子活力也明显升高。Mina等[28]将草药sairei-toz作为一种抗氧化剂治疗47例少精子症或不伴弱精子症患者，结果显示其改善了精子质量和睾丸血供，但是治疗后SOD活性并没有明显改变。
6.其他治疗：Jannini等[29]等发现万艾可不仅改善了因不育压力导致了勃起功能障碍，而且还增加了子宫颈粘液里精子的数量和前向精子运动的总数。在随机安慰剂对照的研究中显示乳酸镁不能有效改善精液质量和妊娠率[30]。在随机安慰剂对照试验中显示叶酸和硫酸锌合用精子数量提高[31]。曲尼司特?肥大细胞阻滞剂提高了精子数量，精子活力没有改变[32]。Yamamoto等[33]在随机、双盲、安慰剂对照研究中证明a-受体阻滞剂治疗有效。其他的药物包括甲状腺素、精氨酸、类固醇、抗生素、前列腺素合成酶抑制剂消炎痛、维生素A、维生素C、维生素E和中草药等，也一直用来治疗男性特发性不育症。但大部分的治疗没有真正的随机安慰对照实验所检验。
三、小结
特发性男性不育症由于病因不明，治疗理论均停留在假设基础上，治疗没有针对性，效果有限，各报道也不一致。药物治疗特发性不育，任重而道远，当务之急：首先因为特发性不育症可能产生于精子发生和成熟过程中众多途径的互不相关的任何环节的障碍，因此需要开展基础研究弄清精子发生和成熟的过程以及在精子发生和成熟不同阶段发生障碍时，相关检测指标的变化，通过基础研究逐步弄清楚特发性不育症的病因，针对病因制定更有效的治疗方案，提高疗效：其次，生殖内分泌的调整在男性不育症的治疗中意义重大，因此，应致力于在精子发生或精子成熟和垂体睾丸内分泌功能上开发疗效确切的新药;第三，除根据现有的理论在各个环节上有针对性地正确应用药物外，科学合理设计特发性不育症治疗方案也值得我们注意。对于目前用于经验性治疗的药物应进行大样本随机双盲对照实验，从循证医学角度验证药物有效与否，对于药物的疗效予以科学判断，摒弃无效的药物。此外，还需注意经验性治疗，一旦被使用，治疗应该至少维持3～6月，目的是包含一个74d的完整的精子发生周期。不育症不是一种致命性疾病，在选择经验性治疗方法进应该尽量避免选择毒性强或严重不良反应的药物。广东省中医院珠海医院男科耿立果
