ATR抑制剂:点燃合成致死靶点新希望
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发布时间：2024-10-24 12:45
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时间：2024-11-15 00:01
ATR抑制剂：点燃合成致死靶点新希望
ATR抑制剂被视为继PARP抑制剂之后最具潜力的合成致死靶点之一，专为携带ATM突变的患者提供新的治疗选择。ATR激酶在DNA损伤后激活细胞响应，阻止细胞周期进程并稳定复制叉及修复DNA，避免细胞凋亡，对生命活动至关重要。作为DNA损伤反应机制的一部分，ATR通路对于肿瘤存活具有重要抑制作用，诱导ATR通路依赖性恶性肿瘤细胞的死亡，是一种开发高效且低毒靶向抗肿瘤药物的理想靶标。多项研究表明，ATR抑制剂可选择性影响肿瘤细胞，对正常细胞的干扰较少，这使其有望成为肿瘤治疗的卓越潜在药物。
基于全面的转化医学研究平台，迈杰转化医学研究（苏州）有限公司（迈杰医学）积累了丰富的生物标志物检测经验，为合作伙伴提供完整的ATR抑制剂药物临床研究解决方案。
ATR简介及其信号通路：ATR即“共济失调毛细血管扩张突变基因Rad3相关激酶”，属于PIKK家族中的丝氨酸-苏氨酸激酶，由24个氨基酸组成，包含ATR相互作用蛋白（ATRIP）结构域，这是ATR激酶激活的重要区域。其C端的下游蛋白磷酸化的激酶结构域能够使细胞周期检测点激酶1（CHK1）等丝氨酸或苏氨酸磷酸化。ATR激酶激活后可通过多种信号细胞生物过程，包括细胞周期阻滞、抑制复制起点、促进脱氧核苷酸合成、启动复制叉以及修复DNA双链断裂。ATR激酶的激活涉及自磷酸化、Rad17-Rfc2-5募集到DNA损伤处、装载Rad9-Rad1-Hus1（9-1-1）检查点钳以及募集拓扑异构酶结合蛋白1（TOPBP1）等。
合成致死疗法：在基因组及其功能网络的复杂性中，“冗余”是许多分子途径/过程的特性。正常细胞中可能有多种途径发挥相同功能，细胞可以容忍途径分支的丢失，因为平行的替代途径可以发挥相同功能。然而，这种“冗余”的特性可能会使携带某些突变的癌细胞暴露出合成脆弱性。癌症在基因组内可获得多个突变（丢失/过度激活），产生一系列影响，例如促成转化和细胞通路的失调。如果本身有一个途径异常，另外的平行途径因人为干扰而不再起作用，则可能导致癌细胞死亡而未经转化的正常细胞被保留。
合成致死可以分成两个概念理解：合成致死性与合成剂量致死性。基因A或基因B的孤立损失与细胞活力相容，而两个基因一起损失会导致细胞死亡，正常细胞能够耐受基因A的抑制，而对于已经失去基因B功能的肿瘤细胞，基因A的抑制是致命的。基因B的过度表达或过度激活导致细胞对基因A的依赖性，正常细胞能够耐受基因A的抑制，但在过度表达基因B的肿瘤细胞中，基因A的抑制是致命的。癌细胞比正常细胞更依赖互补通路，因此抑制互补通路就会对癌细胞具有“合成杀伤力”。ATR是部分突变的合成致死靶点，由于癌细胞的多种DNA修复通路存在缺陷，相对于正常细胞，ATM缺失的肿瘤细胞更依赖ATR修复通路并对ATR抑制剂更加敏感。
ATR是ATM突变的合成致死靶点：ATR是DNA损伤反应（DDR）的关键激酶之一，其激活涉及多种蛋白参与。ATR与ATM（共济失调毛细血管扩张突变基因）都是PIKK蛋白家族的成员，在结构上类似，且在一定程度上会相互影响。ATM和ATR可以影响彼此在DNA损伤部位的募集，直接相互磷酸化，以及影响彼此通路中损伤反应蛋白的功能和募集。这些相互作用使ATR成为ATM突变的合成致死靶点。
ATR抑制剂相关临床研究：研究发现ATM和ATR激酶在癌细胞中被激活或上调，ATR是ATM突变的合成致死靶点，ATM缺失的肿瘤细胞对于ATR抑制剂更加敏感。选择性抑制ATR为肿瘤治疗提供了新的思路，也为肿瘤研究提供了新的工具。
ATM突变及研究价值：根据癌症基因组图谱（TCGA）泛癌研究，ATM体细胞突变在各癌种的频率不同，子宫内膜癌（18.7%），膀胱癌（12.9%），结直肠癌（11.8%），黑色素瘤（9.2%），肺腺癌（8.1%）；ATM深度缺失在其他癌症类型中非常罕见，但见于宫颈癌（2.4%）和黑色素瘤（2.3%）。研究显示ATM状态与实体恶性肿瘤的预后（预测）价值。
ATR抑制剂相关生物标志物解决方案：迈杰医学为合作需求及各类研究指标提供整体解决方案，基于IHC法检测不同癌种中总ATM蛋白丢失率，研究显示肺腺癌（41%），前列腺癌（14%），胰腺导管癌（12.8%），结直肠癌（8%）的ATM蛋白表达缺失率。基于研究，迈杰医学提供针对ATR抑制剂治疗的生物标志物研究解决方案。
全球尚未有ATR抑制剂获批上市，但根据当前临床数据，ATR抑制剂在实体瘤中展示出良好的抗肿瘤活性和可控安全性，未来前景广阔。正在进行临床评估的ATR抑制剂不仅作为单一疗法和联合疗法与DNA损伤化疗和放疗结合，还包括与其他DNA修复抑制剂和免疫检查点抑制剂结合。然而，将ATR抑制剂纳入癌症治疗标准还有很长的路要走，期待更多ATR抑制剂进入临床并成功上市，为人类健康带来福音。
