高同型半胱氨酸血症与风湿病_龚瑶

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综·

高同型半胱氨酸血症与风湿病

龚

瑶

肖征宇

新近的研究表明，系统性红斑狼疮（SLE）、类风湿关节炎（RA）等风湿性疾病普遍存在高同型半胱氨酸血症（HHcy），而且HHcy与疾病活动性存在双向关联［1］。现将近年来HHcy和某些风湿病关系的研究进展概述如下。

述·

的研究还证明，Hcy浓度升高可以导致细胞内甲基化过程受阻，从而引起机体低甲基化状态，使RA的基因组DNA低甲基化而触发本病［9］。

临床观察表明，Hcy水平与RA疾病活动度、放射学损害等临床表现相关。不少研究报告Hcy水平与免疫炎症标志物，如循环细胞因子的可溶性受体［IL-2sRa，肿瘤坏死因子

1HHcy与SLE

已知SLE患者心血管疾病发病率是普通人群的5~6倍，

35~44岁SLE女性冠心病的风险是同龄人的50倍。传统的心

血管危险因素不能完全解释SLE心血管事件的高发生率。近年来的研究提示，SLE心血管事件、血栓事件与HHcy有关，

s（TNF）-R75］、黏附分子［s细胞间黏附分子（ICAM-1）］和C

反应蛋白（CRP）的表达高度相关。认为HHcy可以促进炎症、诱导滑膜细胞产生细胞因子［8］。Schroecksnadel等［10］证实RA患者存在轻度HHcy，HHcy不仅与炎症标记物sTNF-R75和新蝶呤升高相关，还与血清叶酸水平降低相关。Lazzerini等［8］观察到RA大剂量糖皮质激素冲击治疗后血浆Hcy浓度降低达26%，其作用持续6个月以上，且伴CRP降低。他们测定5例RA（DAS28＞3.2）和5例骨关节炎患者［均未用改变病情的抗风湿药（DMARDs）和生物制剂］血液和膝关节液的Hcy，证实RA患者关节滑液中Hcy浓度明显高于骨关节炎患者。他们还取滑膜组织，用不同浓度的Hcy进行细胞培养，测定IL-

HHcy可能是SLE血管病变的独立危险因子［1］。

Fijnheer等［2］发现在校正心磷脂抗体（ACL）、性别、年龄、

肾功能和药物等因素后，Hcy浓度≥19.3μmol/L时，动脉血栓事件发生率增加3.7倍。Refai等［3］发现Hcy升高的SLE患者经性别、凝血活酶时间、激素治疗、叶酸和维生素B12水平校正后，血栓事件发生率增加3倍，认为HHcy是SLE血栓形成的独立危险因素。Tso等［4］测定58例SLE和32名年龄匹配的健康对照者肱-踝动脉脉冲速率（分析血管僵硬度以评估动脉硬化的非侵袭性方法）、血压、血浆Hcy、C3、C4、ACL、抗dsDNA抗体。发现无论ACL阴性或阳性，SLE患者血浆

6、IL-8、IgG、核因子（NF）-κB、p65。证实Hcy增加RA滑膜细

胞IL-6、IL-8的产生可达35%，且伴明确的NF-κB激活。认为Hcy有免疫调节和激活前炎症因子的作用。

Hcy浓度升高提示血管硬化的风险增加。此外，他们的研究提

示SLE患者HHcy可以通过提高白细胞介素（IL）-18浓度，导致心血管疾病的发生。Petri等［5］报告在校正确定的危险因素（如：年龄、性别、体质量指数、血压、胆固醇水平、糖尿病、肌酐水平）后，血浆Hcy浓度仍可作为独立预测SLE患者卒中和动脉血栓事件发生的指标。HHcy使卒中的风险增加2.4倍，动脉血栓风险增加3.5倍。Feldt等［6］用电子束计算机断层扫描术来测定SLE和对照组冠状动脉钙化情况，识别SLE患者冠状动脉钙化相关的变量。经多因素分析，证明年龄、HHcy和病程与SLE患者冠状动脉钙化相关，认为HHcy是冠状动脉硬化和亚临床冠心病的有用标志物。

RA和B族维生素的关系已备受关注。Schroecksnadel等

［10］

的研究还发现伴HHcy者维生素B12浓度较不伴HHcy者

有降低趋势。经非甾体抗炎药正规治疗者维生素B12水平较不规律治疗者高，提示抗炎治疗对维生素水平有影响。此外，

Chiang等［11］对37例RA的研究表明，RA患者维生素B6水平

与红细胞沉降率（ESR）、CRP、功能障碍积分、晨僵、疼痛程度等呈负相关，认为RA疾病本身维生素B6水平低。蛋氨酸负荷后，Hcy水平的升高与ESR、CRP、功能障碍积分、疼痛程度和疼痛肿胀关节数等相关。

DNA甲基化是DNA的一种修饰方式，它不改变基因序

列，但可以通过使基因激活或沉默来调控其表达，引起T淋巴细胞的自身反应性发生改变，从而导致自身免疫性疾病的发生。有研究发现RA外周血T淋巴细胞有DNA甲基化受损，且这种低甲基化与亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）基因突变及HHcy有关［9］。提示HHcy可能导致T淋巴细胞DNA

［1］

Martrnez-Berriotxoa等［7］发现有动脉血栓事件的SLE患

者Hcy浓度较高，但HHcy与静脉血栓栓塞无关。认为HHcy是ACL阴性SLE血管疾病风险增加的生物化学标志，但不是血栓形成的直接原因。

2HHcy与RA

研究表明，20%~40%RA患者存在HHcy

，Hcy不仅导

致血管内皮功能损伤，而且具有前炎症因子和免疫调节分子的作用，参与诱发和促进体内的炎症和自身免疫反应［8］。新近

作者单位：515041汕头大学医学院第一附属医院风湿科通信作者：肖征宇低甲基化，从而引起某些基因的异常表达，参与RA疾病的发生发展。

3HHcy与强直性脊柱炎（AS）

陈进伟等［12］报告AS患者血浆Hcy浓度明显高于健康志愿者，且Hcy升高和叶酸、维生素B12、B6水平降低相关。也有

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中国药物与临床2009年4月第9卷第4期ChineseRemedies&Clinics，April2009,Vol.9,No.4

人认为AS患者HHcy是由于服用柳氮磺吡啶（SASP）或（和）甲氨蝶呤（MTX）所致，与该疾病本身及疾病活动性无关［13］。

关于Hcy在AS发病机制方面的作用也有不少论述。有资料提示Hcy具有打破某些自身免疫病，如AS、反应性关节炎患者免疫耐受性的作用。按照他们的理论，可以假设人类白细胞抗原（HLA）-B27分子被Hcy化学修饰而导致“自身改变”，进而触发自身免疫反应。Gao等［14］证实，Hcy可以通过二硫键的结合，修饰包括HLA-B27在内的一些Ⅰ类HLA抗原。Hcy和HLA分子的相互作用发生于细胞内前高尔基体，可以直接和HLA-B27分子67位上未配对的半胱氨酸残基结合，或者通过胱氨酸的多肽间接结合HLA抗原。国内的研究则认为导致Hcy浓度升高的原因可能和叶酸、维生素B12降低、以及MTHFR突变有关。MTHFRTT型基因突变是血浆

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Hcy浓度升高的重要机制，还可能和AS的发生有关［12］。4HHcy与白塞病（BD）

很多研究认为HHcy是BD病情活动的一个危险因素和病情活动的标记。

约10%~40%的BD患者伴有血栓形成，血管炎症导致的内皮功能障碍是血栓形成的重要原因［1］。由于其他血管炎综合征并不增加血栓形成的风险，所以内皮损伤本身不能完全解释其高凝状态。Lee等［15］报道有血栓史或病情活动的病例循环Hcy水平显著高于对照组，且伴血栓病例Hcy浓度与血管假性血友病因子（vWF）水平正相关。认为凝血功能异常不是BD血栓形成的原因，而Hcy水平增加对本病的高凝状态可能起一定作用。多因素回归分析提示血清Hcy水平与血栓独立相关。认为血清Hcy水平升高在BD患者发生动、静脉血栓中起一定作用。HHcy潜在的促血栓形成的机制可能是多因素的，包括：Hcy直接损伤内皮、增强低密度脂蛋白过氧化和增强血小板聚集作用。此外，Hcy还可抑制血栓素的激活和表达，辅助补体蛋白C激活，抑制抗凝血酶Ⅲ的抗凝作用。

1110

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（PON1）、丙二醛（MAD）、CRP和Hcy水平，发现BD患者

PON1水平较对照组低，而MAD水平较对照组高；活动期CRP、Hcy水平较静止期、对照组高；PON1水平与MAD、Hcy

水平呈负相关。活动期BD患者Hcy水平升高与血清叶酸和维生素B12水平无关，CRP浓度增加与Hcy浓度和MAD水平无关，提示高水平Hcy可能不是BD活动期炎症所致。认为

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综上所述，Hcy和多种风湿病相关，但各地研究结果尚存争议。深入的研究对疾病的病因、发病机制以及新的治疗以及疗效判定不无意义。

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（收稿日期：2008-12-12）