方
罗1，吴盈盈2，张
翀2，林能明1
(1.浙江省肿瘤医院，浙江杭州310022；2.浙江大学城市学院，浙江杭州310015)
摘要：近年来，随着肿瘤药理、分子药理学研究的飞速发展，全球肿瘤药物研发活跃，新型细胞毒药物、内分泌治疗药物、免疫治疗药物、基因药物和分子靶向药物等各类抗肿瘤药物纷纷上市或进入临床研究。全文就近年上市或进入Ⅲ期临床的新型抗肿瘤药物作一综述。关键词：抗肿瘤药物；新药；临床研究中图分类号：R730.5文献标识码：A文章编号：1004-0242（2013）07-0562-08
doi:10.11735/j.issn1004-0242.2013.07.A011
ResearchProgressinAntitumorAgentsintheWorldinRecentFiveYears(Ⅰ)
FANGLuo1，WUYing-ying2，ZHANGChong2，etal.
(1.ZhejiangCancerHospital，Hangzhou310022，China；
2.CityCollegeZhejiangUniversity，Hangzhou310015，China)
Abstract：Recently，withtherapiddevelopmentofcancerpharmacologyandmolecularpharmacology，anumberofanti-canceragentsincludingnovelcytotoxicdrugs，endocrinedrugs，immunotherapydrugs，geneticdrugsandmoleculartargeteddrugshaveenteredintoclinicaltrialsorbeingmachan-disedintothemarket.Inthispaper，themajorityofthesenovelagentsisreviewed.Keywords:antitumoragents；newdrug；clinicaltrial
肿瘤药物治疗开始于20世纪40年代［1］，经过
1细胞毒药物
细胞毒药物是经典的抗肿瘤药物，疗效肯定。细
70年发展，目前全球临床应用的抗肿瘤药物约100种。进入21世纪，随着现代医学的发展、肿瘤分子机
制研究的深入、现代生物医药技术的成熟，全球抗肿瘤药物研发硕果累累。2009年至今，美国食品药品监督管理局（FoodandDrugAdministration，FDA）或欧洲药品审评署（EuropeanMedicinesAgency，EMEA）正式批准上市的抗肿瘤药物有40种。据我们的不完全统计，目前全球正处于临床研究阶段的抗肿瘤候选新药有450多种，共涉及2850余项临床研究，其中
胞毒化合物仍是目前化疗的基础药物。近年，通过将细胞毒药物与具有肿瘤靶向作用的生物大分子偶合，增强细胞毒药物的靶向作用，成为细胞毒抗肿瘤药物研发的新趋势。
1.1新细胞毒化合物
新型抗代谢药物，普拉曲沙（pralatrexate，商品
Ⅲ期临床研究共223项，涉及新药80余种。本文就近5年通过FDA或EMEA等机构正式批准用于临
床、或正在评估有望被批准用于临床及部分正处于
名Folotyn）是AllosTherapeutics公司开发的甲氨喋呤衍生物。作为叶酸靶向制剂，该药不仅能完全抑制二氢叶酸还原酶，还可竞争性抑制叶酰聚谷氨酰合成酶，阻断胸腺嘧啶及其他依赖单碳转移的生物分子的合成，通过干扰DNA合成，促使肿瘤细胞凋亡。
Ⅲ期临床研究抗肿瘤新药作一简述，供医、药、护及
科研人员参考。
收稿日期：2013-05-14
基金资助：浙江省卫生高层次创新人才培养工程项目［浙卫发〔2010〕
190号］
通讯作者：林能明，E-mail:lnm1013@163.com
2009年9月24日，经FDA批准为治疗复发性或化
疗耐受性的外周T细胞淋巴瘤的孤儿药（orphan
drug）。普拉曲沙治疗其他治疗无效的外周T细胞淋
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巴瘤（peripheralT-celllymphoma，PTCL）的有效率近了蒽环类药物相关的心脏毒性。其作用机制与米托蒽醌相似，可嵌入细胞DNA，并抑制拓扑异构酶Ⅱ（TopoⅡ）产生细胞毒作用。该药单用和联合化疗治疗非霍奇金淋巴瘤的完全缓解率分别为20%和
27%（CR8%、PR18%），疗效平均持续时间为9.4个
月［2］。剂量限制毒性为口炎和外周神经病变。给药时定期肌注维生素B12，口服叶酸可减轻治疗相关的血液学毒性和黏膜炎。该药对霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤、膀胱癌以及非小细胞肺癌（NSCLC）也均有疗效。
59%［6］。该药耐受性良好，未见严重的心脏不良反
应。EMEA已授予其治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤的孤儿药资格。目前，该药已向FDA提交治疗复发性、侵袭性NHL的上市申请。
Elacytarabine（CP-4055）是Clavis公司以该公司
特有的酯化载体技术构建的阿糖胞苷反油酸衍生物。Elacytarabine在体内具有长循环特征，能逆转阿糖胞苷的耐药性。Ⅱ期临床数据显示，Elacytarabine治疗急性骨髓性白血病（acutemyeloidleukemia，AML）的半年生存率为43%，中位生存期为5.3个月，而对照组为1.5个月［3］。目前，该药治疗AML的Ⅲ期研究（CLAVELA试验）也已启动。
米铂（Miriplatin，商品名Miripla）是日本住友制药株式会社开发的脂溶性铂类抗癌药。2009年10月16日获日本厚生劳动省批准治疗肝癌。由于米铂为脂溶性药物，与碘化油或脂肪酸乙酯碘等介入载体亲和性高，可克服其他铂类药物因脂溶性差难以介入使用的局限。2010年1月20日，米铂及其专用混悬液同时上市销售。该产品将米铂水合物混悬于
Vosaroxin是Sunesis公司开发的喹诺酮类衍生
物，通过直接损伤DNA和抑制TopoⅡ产生双重细胞毒作用。与现有TopoⅡ抑制酶不同，Vosaroxin不是P糖蛋白的底物，不易产生耐药，对蒽环类耐药肿瘤仍有效。该药对铂类化合物耐药卵巢癌、复发和难治性白血病和老年AML患者的总有效率分别为
11%、30%和35%［7］。目前正在进行Ⅲ期试验
（VALOR试验），与阿糖胞苷合用治疗复发和难治性白血病。
卡巴他赛（Cabazitaxel，商品名Jevtana，赛诺菲安万特公司）是一种半合成紫杉烷类药物，对多西他赛耐药肿瘤仍有效。该药于2010年6月和2011年
3月分别在美国和欧洲上市，用于治疗激素抵抗性
的转移性前列腺癌，成为首个多西他赛治疗无效前列腺癌的化疗药物。在Ⅲ期试验（TROPIC试验）中，卡巴他赛组治疗前列腺癌总有效率为14.4%，米托蒽醌组总有效率为4.4%，中位生存期延长2.4个月（15.1个月vs12.7个月，Ρ<0.0001），中位无进展生存延长1倍（2.8个月vs1.4个月，Ρ<0.0001）［8］。
艾日布林（Eribulin，商品名Halaven，卫材公司）为软海绵素B的大环酮类衍生物，属微管动力抑制剂，其甲磺酸盐对蒽环类和紫杉烷类无效的顽固性晚期乳腺癌患者均有良好效果。与常规化疗相比，艾日布林能延长乳腺癌患者的中位无进展生存期（13.1个月vs10.6个月，P=0.041）。治疗NSCLC患者的总生存期为9.4个月，其中紫杉烷类敏感和耐受患者的总生存期分别为12.6个月和8.9个月［9］。
4ml载体（脂肪酸乙酯碘）中，用于肝脏介入给药。
临床研究显示，米铂介入治疗与对照组（Zinostatin
stimalamer）相比疗效相当，2年和3年生存率分别
为75.9%和70.3%，58.4%和48.7%；中位生存期分别为3.7年和2.8年，但介入相关的肝血管损伤显著性减少［4］。
雪兰诺公司的新型烷化剂TH-302是利用肿瘤部位普遍缺氧的特点设计的靶向细胞毒药物，该药物仅在严重缺氧的肿瘤部位被激活，释放出溴代异磷酰胺，与DNA链发生不可逆的交联，干扰DNA合成。据美国Threshold制药在2012年ESMO（Euro-
peanSocietyforMedicalOncology）年会上发布的Ⅱb
期临床试验结果显示，与吉西他滨单药相比，TH-
302与吉西他滨联合治疗胰腺癌可使疾病恶化的风
险降低39%，提升患者的中位无进展生存期（5.6个月vs3.6个月，P=0.005）［5］。最常见副作用是皮肤黏膜毒性和骨髓抑制作用。
米托蒽醌衍生物匹杉琼（pixantrone，CellThera-
2010年11月15日，FDA批准艾日布林用于治疗伴
有转移的至少已接受过2种化疗药物的乳腺癌患者。
其他处于临床阶段的细胞毒类新化合物有三代喜树碱类药物AR-67（Ⅱ期；恶性胶质瘤；Arno公司）、
DNA交联剂Brostallicin（Ⅱ期；NSCLC和头颈部肿瘤；CellTherapeutics公司）、β-微管蛋白聚合抑制剂
563研究进展
peutics公司）是新开发的蒽环类抗肿瘤药物，降低
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AEZS-112（Ⅰ期；实体瘤；AeternaZentaris公司）、TopoⅠ抑制剂GZ402674（Ⅰ期；实体瘤；赛诺菲安万特公
司）、吉西他滨前药（Ⅰ期；实体瘤；礼来公司）。
转氨酶升高之外的其他不良反应均较为温和［11］。
聚谷氨酸紫杉醇（OPAXIOTM，CT-2103；曾用名
XYOTAX），是CellTherapeutics公司开发的紫杉醇
靶向制剂。该药将紫杉醇负载于聚谷氨酸载体，形成的复合物在循环和正常组织中稳定存在，到达肿瘤部位经组织蛋白酶B降解后释放出紫杉醇，实现瘤体靶向释药。Ⅲ期临床研究表明，与吉西他滨和长春瑞滨相比，该药虽未能延长NSCLC患者的生存（HR=0.65，P=0.069），但减少了3/4级中性粒细胞减少和贫血的发生［12］。同时经聚合后，紫杉醇溶解度显著性增加，无需添加氧乙烯蓖麻油等助溶剂，避免了相关的过敏反应，输注时间也可缩短至10~20min。
1.2具有靶向功能的细胞毒药物复合物
为了减少细胞毒药物的全身毒性并提高疗效，
将药物与具有肿瘤靶向作用的生物分子偶联，构建细胞毒—生物靶向偶联物。复合物经靶向介导入胞后，在胞内的化学或酶解作用下释放出细胞毒性药物，实现高效的药物递送，成为细胞毒药物开发的新策略。目前，以单克隆抗体—药物偶联物（antibody-
drugconjugates，ADC）的开发最为成熟。目前已有Adcetris和TDM1两个ADC药物获得FDA批准上
市，InotuzumabOzogamicin、AEZS-108和Vintafolide多个靶向—细胞毒药物进入Ⅲ期研究。
美国SeattleGenetics公司的Brentuximabve-
2012年10月，经FDA批准为治疗多型性神经胶母
细胞瘤的孤儿药。此外，该药针对卵巢癌的Ⅲ期研究也在进行中。
dotin（商品名Adcetris，SGN-35）是首个上市的ADC，
分别于2011年8月和2012年10月在美国和欧洲上市。该药是单抗CAC10经缬氨酸-瓜氨酸肽偶联细胞毒药物MMAE（monomethylauristatinE）形成的复合物。CAC10是靶向CD30的抗体，CD30只表达在霍奇金淋巴瘤（HL）和间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）等某些血液系统肿瘤表面。经Adcetris治疗后，95%HL患者肿瘤缩小，总缓解率为75%，83%有淋巴瘤B症状的患者症状得到缓解；而治疗难治性/复发性AL-
InotuzumabOzogamicin又称CMC-544，是CD22
抗体与抗肿瘤抗生素卡奇霉素（Calicheamicin）的偶联物。CD22受体表达于90%以上急性淋巴细胞白血病（acutelymphoblasticleukemia，ALL）细胞表面。该药治疗ALL的总有效率为57%，其中完全缓解率和骨髓完全缓解率分别为18%和39%。而ALL的二线治疗有效率通常为20%~30%。该药常见副作用有发烧、低血压和肝损伤［13］。
加拿大AeternaZentaris公司新药AEZS-108（AN-152），为多柔比星与促黄体激素释放激素（LHRH）激动剂［D-Lys6］LHRH的共轭物，通过［D-
CL患者的总缓解率（ORR）、完全缓解率（CR）和部
分缓解率（PR）分别为87%、57%和30%。97%患者肿瘤体积变小，90%有淋巴瘤B症状的患者症状得到缓解［10］。
另一上市的ADC是基因泰克公司和日本中外制药株式会社联合开发的Trastuzumabemtansine（TDM1，2013年2月上市），将抗有丝分裂药物
Lys6］LHRH的靶向介导作用实现多柔比星对子宫内
膜癌、结直肠癌、黑色素瘤、淋巴瘤和肉瘤等LHRH受体高表达肿瘤的靶向递药。Ⅱ期临床试验显示，单药治疗LHRH阳性的晚期或复发性子宫内膜癌6个疗程后，临床获益良好，治疗总有效率为74.4%（CR5.1%，PR25.6%，SD43.6%），患者疾病进展时间和总生存期分别为7个月和14.3个月。治疗铂类耐药卵巢癌的有效率为38.1%（PR11.9%；CR26.2%），中位无进展生存和总生存时间分别为3.5个月和
Maytansine的衍生物Emtansine（DM1）与由Her-2抗
体曲妥珠单抗通过硫醚键结合而成，实现Her-2阳性肿瘤细胞靶向。由于TDM1具备Her-2抑制和细胞毒素的双重效应，该药治疗Her-2强阳性晚期乳腺癌Ⅲ期结果令人兴奋：与标准治疗（拉帕替尼+卡培他滨）相比，T-DM1有效率更高（43.6%vs30.8%，
15.6个月。该药耐受性良好，不良反应主要为骨髓抑
制、发热，未见明显的脑垂体和心脏毒性［14］。目前，
P<0.001），能延长无进展生存时间（9.6个月vs6.4个月，P<0.001）和总生存时间（30.9个月vs25.1个月，P<0.001）。该药能够有效减少腹泻、恶心和呕吐等细
胞毒药物不良反应的发生，治疗中除血小板减少症和
LHRH受体阳性晚期子宫内膜癌的Ⅲ期临床研究正
在进行中。
Endocyte公司的Vintafolide（EC145）是叶酸与去乙酰基长春碱单酰肼（DAVLBH）的共轭物，靶向
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治疗卵巢癌和肺癌等叶酸受体高表达的恶性肿瘤。与聚乙二醇修饰的多柔比星脂质体联合给药，能延长铂类耐药卵巢癌患者的无进展生存时间（21.7周vs雄激素受体过表达或其他抗雄激素药物无效的患者仍有效，可与多西他赛、阿比特龙、卡巴他赛、镭-223以及免疫治疗联合或序贯治疗，相关研究均已在进行中。Enzalutamide在Ⅲ期试验（AFFIRM研究）中显示出强劲的生存优势：这项研究纳入了1199例前列腺癌患者，与安慰剂相比Enzalutamide可延长患者的中位生存期（18.4个月vs13.6个月，P<0.0001），主要不良反应为疲劳、腹泻和热潮红［17］。
11.7周，P=0.031）。对于叶酸受体阳性患者，疗效更佳，
无进展生存延长17.4周（24.0周vs6.6周，P=0.018）［15］。该药治疗铂类耐药卵巢癌的Ⅲ期研究（PROCEED试验）和非小细胞肺癌的Ⅱ期研究（TARGET试验）均已进入患者招募阶段。该药的剂量限制性毒性为便秘，常见恶心、疲劳以及呕吐等不良反应。
除了以上已进入Ⅲ期研究的药物，BINDBio-
3免疫治疗药物
肿瘤免疫学治疗是通过激发或调动机体免疫系
sciences公司的前列腺特异性膜抗原（PSMA）—多
西他赛复合物也已进入Ⅱ期研究，治疗NSCLC、前列腺癌和膀胱癌。
统，增强肿瘤微环境抗肿瘤免疫力，从而控制和杀伤肿瘤细胞，已发展成为继手术、化疗和放疗之后的第四种肿瘤治疗模式。目前主要有免疫调节剂、肿瘤免疫单抗和抗肿瘤疫苗等类别的免疫治疗药物均已在
内分泌治疗是前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌等激素依赖性恶性肿瘤的重要治疗手段，具有给药方便、不良反应少、疗效持久等优点。2011年和2012年分别有阿比特龙（Cougar生物科技）和Enzalutamide（Xtandi公司）内分泌新药上市。
阿比特龙（商品名Zytiga，Cougar生物科技）是
临床应用。
2内分泌治疗药物
3.1免疫调节剂
Pomalidomide（商品名Pomalyst）是Celgene公司
继来那度胺和沙利度胺之后，开发的第三个免疫调节剂类药物。与前两药相比，Pomalidomide活性更强，因而给药剂量非常低，可降低周围神经病变和骨髓抑制等不良反应的风险。该药可用于治疗沙利度胺和来那度胺治疗无效的患者。临床研究显示Po-
CYP17A1酶抑制剂，可抑制睾丸、肾上腺和恶性肿
瘤等部位雄激素的合成，降低体内前列腺特异抗原
(prostatespecificantigen，PSA)水平。该药治疗多西他
赛或去势治疗失败的前列腺癌患者的有效率为
malidomide联合低剂量地塞米松可以明显延长患者
生存，中位生存期为14.9个月，患者一年半生存率为44%［18］。该药已于2013年2月经FDA批准用于治疗复发的或难治性多发性骨髓瘤。
百时美施贵宝公司的免疫治疗性单克隆抗体
27%，中位进展时间为169天［16］。2011年4月28日，
该药通过FDA的快速审批程序，获批准与强的松联用治疗晚期转移性前列腺癌，用于先前接受过多西他赛化疗且去势治疗无效的前列腺癌患者。武田公司的同类产品，TAK-700（Orteronel）也进入了Ⅲ期临床研究，TAK-700是CYP17裂解酶17和20双重抑制剂，其抑制雄激素合成的作用更强大、选择性更高。给药3个月后，分别有86%和36%患者的PSA下降了50%和90%以上［18］。
Ipilimumab（商品名Yervoy）于2011年3月上市，是
近13年来FDA批准的首个晚期黑色素瘤新药。该药可阻断细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4（CT-
LA4），特异解除CTLA4与共刺激分子B7结合后对
机体的免疫抑制，激活T细胞，产生抗肿瘤作用。
Ipilimumab单药治疗黑色素瘤中位生存期为10.1个
月，是首个能延长黑色素瘤生存期的药物；合用氮烯咪胺用于化疗无效且无法手术的转移性黑色素瘤，客观有效率和中位生存时间分别为14.3%、14.3个月，1、2、3年生存率分别为62%、24%和20%［19］。
Medivation公司开发的Enzalutamide（MDV3100，
商品名Xtandi）是最新上市的内分泌药物，于2012年8月上市用于治疗去势难治性前列腺癌。该药为非甾体类口服小分子雄激素受体（AR）拮抗剂，并不降低雄激素水平，通过竞争性抑制雄激素与受体的结合，阻断雄激素受体信号通路。Enzalutamide对于
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ABR-215050（Tasquinimod，CID54682876）是Ipsen
公司开发的小分子免疫治疗药物，通过抑制肿瘤生
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长相关的免疫调节蛋白钙粒蛋白-B而发挥抗肿瘤作用。Ⅱ期临床试验数据显示，治疗转移性前列腺癌的中位无进展生存延长3个月（33.4个月vs30.4个月，P=0.039），伴骨转移患者的中位总生存期延长7.1个月（34.2个月vs25.6个月）［20］。该药的前列腺癌Ⅲ期临床研究现已启动。
减少［23］。目前该药治疗复发性或难治性CTCL的Ⅲ期研究正在进行中。
Obinutuzumab（RG7159，GA101，曾用名Afutuzumab）
是首个进入临床研究的人源化抗CD20单克隆抗体，对非霍奇金淋巴瘤（NHL）和慢性淋巴细胞性白血病（CLL）细胞的抑制作用强于利妥昔单抗。在Ⅰ/
BMS-936558是靶向T细胞表面程序性死亡-1
（PD-1）受体的单克隆抗体，通过抑制PD-1通路减少T细胞消耗，增强患者免疫力。Ⅰ期试验数据显示，该药对多数实体瘤有效（黑素瘤、肾癌和非小细胞肺癌的有效率分别为28%、27%和18%）。部分患者疗效可持续12个月以上［21］。2012年，百时美施贵宝公司陆续开展了系列的Ⅲ期研究，评价BMS-
Ⅱ期临床研究中，该药治疗经利妥昔单抗治疗后复
发的CD20阳性肿瘤的总有效率为43%，其中28.6%患者的有效持续时间长达7.5个月～17个月
［24］
。目
前，尚有多项临床研究正在进行中，包括一项利妥昔单抗治疗失败的复发/难治性NHL患者的Ⅲ期临床研究。
Elotuzumab（BMS-901608，HuLuc63）是靶向作
用于细胞表面糖蛋白CS1的人源化的IgGⅠ型单克隆抗体。由于CS1在95%以上多发性骨髓瘤细胞特异性高表达，Elotuzumab的靶向性非常强。Ⅱ期临床研究显示，该药与来那度胺和地塞米松联用治疗多发性骨髓瘤的有效率达82%［25］。目前该药针对多发性骨髓瘤的Ⅲ期临床研究正在进行中。
936558治疗黑色素瘤和NSCLC的临床作用。3.2
肿瘤免疫单抗
CD20是B细胞表面的一种Ⅲ型钙离子通道跨
膜蛋白，过度表达于B细胞淋巴瘤、毛细胞白血病以及慢性B淋巴细胞白血病。葛兰素史克公司的
Ofatumumab（商品名Arzerra，2009年上市）是最新上
市的CD20靶向药物，用于对氟达拉滨和阿伦单抗耐药的慢性淋巴细胞白血病（chroniclymphocytic
3.3抗肿瘤疫苗
肿瘤疫苗是直接应用肿瘤抗原进行主动免疫治
leukemia，CLL）的治疗。该药能够引导强效的补体依
赖的细胞毒效应（complementdependentcytotoxicity，
疗的治疗方法。进入21世纪，HPV病毒疫苗Gar-
dasil（默克公司，2006年）和Cervarix（葛兰素史克公
司，2007年）先后上市用于宫颈癌的预防。2010年，前列腺癌疫苗Provenge经FDA批准上市，实现了治疗性肿瘤疫苗的突破。
CDC效应）而产生抗肿瘤作用。该药治疗氟达拉滨
和阿伦单抗耐药的CLL（FA组）和氟达拉滨耐药并伴显著淋巴结腺体肿大的CLL（BF组）的有效率分别为58%和47%，中位无进展生存期和总生存期分别为5.7、13.7个月（FA组）和5.9、15.4个月（BF组）［22］。
Provenge（sipuleucel-T）是Dendrenon公司开发
的前列腺癌疫苗，2010年4月29日经FDA正式批准用于治疗激素无效的无症状或症状轻微的转移性前列腺癌。Provenge是一种自体源性树突细胞疫苗，将前列腺酸性磷酸酶（PAP）抗原融合于GM-CSF佐剂。当疫苗输回患者体内，被T细胞识别，接触后的
Mogamulizumab是日本麒麟鲲鹏公司基于该公
司的POTELLIGENT誖技术平台开发的去岩藻糖基化人源性单克隆抗体，拮抗CC趋化因子受体4（CCR4），可增强抗体依赖细胞介导的细胞毒性作用（antibody-dependentcell-mediatedcytotoxicity，AD-
T细胞能辨识并杀灭表达PAP抗原的癌细胞。Ⅲ期
临床试验证实，Provenge可降低患者的死亡风险，生存期平均延长4.1个月（25.8个月vs21.7个月，P＜
CC）。POTELLIGENT誖技术平台通过减少抗体寡
头结构中的岩藻糖结构成分，增强抗体的作用。2012年3月30日，该药通过日本厚生劳动省的批准，用于复发或难治的CCR4阳性的成人T细胞白血病淋巴瘤的治疗。Ⅱ期试验结果显示，Mogamulizumab治疗的总缓解率和完全缓解率分别为50%和31%，中位无进展生存时间和总生存时间分别为5.2个月和
0.05）。该疫苗耐受性好，主要不良反应为轻度或中
度寒战、疲劳、发热、背痛、恶心、关节痛和头痛，Ⅲ级以上的严重不良反应发生率低于3.5％，主要包括急性输注反应、中风、出血性和局部缺血性中风等心血管事件［26］。
13.7个月。常见不良反应为白细胞减少、中性粒细胞
BLP25是雪兰诺公司与Oncothyreon公司合成
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的人黏蛋白1（MUC-1）蛋白，具有很强的抗原性。活NK和CD4+淋巴细胞分泌干扰素-γ（IFN-γ）。据
MUC-1在多种腺癌中均有表达，具有高度表达、非MUC限制性活化细胞毒T淋巴细胞等免疫学特性，
可作为超抗原与T细胞受体多价结合而活化T细胞。Stimuvax誖（L-BLP25）是BLP25的脂质体制剂，含有免疫佐剂单磷酸脂A，可促进疫苗的吸收，并引发非特异性免疫系统反应。Ⅱ期临床试验结果显示，
2013年最新公布Ⅰ/Ⅱ期数据显示，该药与吉西他滨
和顺铂联用治疗转移性泌尿道癌症的总有效率为
80%，对初治患者有效率100%，联合治疗的主要严
重不良反应为骨髓抑制反应［31］。
ApogenixGmbH公司的Apocept（APG101）可与CD95配体结合，抑制CD95通路，从而抑制肿瘤细
胞增殖。据ApogenixGmbH公司公布的Ⅱ期试验结果，APG101与化疗合用可延长患者的无进展生存时间（19.7周vs10.8周，P=0.0114）和6个月无进展生存率（20.7%vs3.8%，P=0.0485）。该药安全性良好，至今未观察到严重的不良反应［32］。2009年，该药便在欧洲和美国均获得了治疗胶质瘤的孤儿药资格。2013年初，又被FDA批准为骨髓增生异常增殖症的孤儿药。
黑色素瘤相关抗原-3（MAGE-3）是肿瘤特异性免疫治疗的理想靶分子，葛兰素史克公司研发的重组抗肿瘤融合蛋白疫苗Astuprotimut-R（GSK-
L-BLP25对化疗后局限ⅢB期NSCLC患者的中位生
存期有所延长（30.6个月vs13.3个月，P=0.16）［27］。
Talimogenelaherparepvec（OncoVEXGM-CSF，安进
公司）是一种新型的溶瘤细胞疫苗。该药可瘤内注射给药，溶解肿瘤或刺激全身性免疫反应从而发挥作用。Ⅱ期临床试验显示，该疫苗治疗ⅢB～Ⅳ期晚期黑色素瘤的总有效率为26%，其中20%的患者疗效持续时间在6个月以上，中位生存时间为16个月，1年总生存率为61%（Ⅳ期患者为58%，Ⅳ期（M1c）患者为48%）［28］。主要不良反应为流感样症状。
Rindopepimut（CDX-110，Celldex公司）是靶向EGFR突变体EGFRvⅢ的抗肿瘤疫苗。EGFRvⅢ仅
在癌细胞中表达，与患者的预后直接相关。该药与替莫唑胺合用治疗成胶质瘤的中位无进展生存时间和总生存时间分别为15.2个月、23.6个月，均高于历史治疗水平。尤以MGMT甲基化的患者疗效更佳，中位无进展生存时间和总生存时间分别为17.5个月和32.3个月。该药安全性良好，主要不良反应为注射部位反应和过敏反应
［29］
249553，商品名Zumagev），系将MAGE-3表位融合
到流感嗜血杆菌蛋白D抗原的部分序列中所制得，即MAGE-3重组蛋白。Ⅱ期研究显示，该药治疗
MAGE-3阳性的转移性皮肤黑色素瘤的T细胞应
答率可高达72%；对于肿瘤完全切除的MAGE-3阳性的ⅠB或Ⅱ期NSCLC患者，给药后98%患者产生了MAGE-3IgG，41%患者产生了CD4+T细胞应答，在28个月的随访时间内，患者复发率为67%。3级不良反应发生率为2.7%［33］。该药于2009年获得
。两个临床研究：ACT
Ⅳ研究（新确诊EGFRvⅢ阳性成胶质细胞瘤患者的Ⅲ期研究）和ReACT研究（复发性EGFRvⅢ阳性成
胶质细胞瘤患者的Ⅱ期研究）均进入患者招募阶段。
来自Immatics生物科技公司的多肽疫苗I-
FDA的MAGE-3阳性的ⅡB～Ⅳ期恶性黑色素瘤或NSCLC的孤儿药资格。该药对治疗肿瘤全切除的MAGE-3阳性的NSCLC患者的复发、预防有作用。
OncoTherapyScience公司和日本大
公司正
在研制OCV-101［34］，一种针对VEGFR-1的血管生成抑制剂肽类疫苗，2012年2月在日本启动了该疫苗的Ⅲ期试验，评估该药用于标准治疗无效的胰腺癌患者的疗效。
MA901，是首个进入Ⅲ期临床试验的肾癌疫苗。该疫
苗由10种肿瘤相关多肽（tumor-associatedpeptides，
TUMAPs）组成，靶向于肾细胞癌的多种相关抗体，
激活CD8＋及CD4＋T细胞，诱发HLA-A抗原表达患者的免疫应答。Ⅱ期试验结果显示，该疫苗治疗肾细胞癌的中位生存期为604天，患者1年和1年半生存率分别为74%和63%。药物耐受性良好，主要为注射部位反应，其他不良反应发生率小于10%［30］。
4基因治疗药物
基因治疗是基于修饰活细胞遗传物质进行的医
ALT-801是Altor生物科技公司开发的p53特
异性scTCR/人重组白介素-2（IL-2）融合蛋白，可激
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学治疗，是以改变人的遗传物质为基础的生物医学
567研究进展
治疗。2003年和2009年，随着载突变细胞周期控制基因纳米粒注射剂（Rexin-g，美国）和米伐木肽注射剂（sitimageneceradenovec，法国）的上市，癌症的基因治疗真正来到了患者身边。目前，OGX-011、
已占主导地位，多靶点作用药物成为研究的主要趋势之一。
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Mogamulizumab和ADV-TK等基因治疗新药，陆续
开始了Ⅲ期临床研究。
[1]
OGX-011是Oncogenex公司和梯瓦公司联合开
发的反义寡脱氧核苷酸药物，靶向于细胞抗凋亡因子聚集素翻译初始位点的21bp，抑制聚集素表达水平，加速肿瘤细胞凋亡。该药联合多西他赛治疗乳腺癌的有效率达33%，中位无进展生存期为8个月，不良反应与单用多西他赛相似。OGX-011与化疗联用治疗进展期NSCLC也取得了良好的疗效，1年和
2年生存率分别为54%和30%，中位总生存期和无
进展生存期分别为14.1个月和4.3个月［35］。2009年
10月该药获得FDA快速审核资格，针对前列腺癌
和NSCLC的Ⅲ期研究仍在进行中。
重组腺病毒载体介导的单纯疱疹病毒胸苷激酶基因制剂（ADV-TK）是新型的重组腺病毒基因制剂，含胸苷激酶自杀基因，属于肿瘤自杀基因治疗的范畴。AdV-TK可通过EUS或CT引导下介入将药物直接进行瘤内注射治疗晚期胰腺癌。临床研究显示，该药治疗胰腺癌的部分缓解率为16.7%，治疗3个月后患者血清CA199浓度分别降低32%～91%；该药安全性高，未发现剂量限制性或药物相关的严重毒性反应［36］。Ⅲ期临床试验正在招募进行中。
5小结
随着肿瘤生物学及相关学科的发展，人们逐渐认识到细胞癌变的本质是细胞信号传导通路的改变，导致细胞无限增殖。抗肿瘤药物研发也从传统细胞毒药物向针对肿瘤发生发展过程中众多环节的靶点的靶向新药方向发展，内分泌治疗、免疫治疗已成为部份恶性肿瘤的主要治疗方式。近几年全球抗肿瘤药物研发取得了长足进步，在抗肿瘤药物的研发领域异常活跃，“靶向”成为了抗肿瘤新药研发的核心。一方面，传统细胞毒药物的研发逐渐转向靶向方向，将药物与具有肿瘤靶向作用的生物分子偶联，构建细胞毒—生物靶靶向偶联物，成为细胞毒药物开发的新策略。另一方面，分子靶向抗肿瘤药物的研发
研究进展568
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