雄激素受体在去势抵抗性前列腺癌进展中的作用及研究进展

・３８４４・　蔡忠林，等　雄激素受体在去势抵抗性前列腺癌进展中的作用及研究进展　雄激素受体在去势抵抗性前列腺癌进展中的作用及研究进展　蔡忠林　，刘强照　，李慧　，花晨朝　，周逢海　Ｔｈｅ　ｆｕｎｃｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｒｅｓｅａｒｃｈ　ｐｒｏｇｒｅｓｓ　ｏｆ　ａｎｄｒｏｇｅｎ　ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ　ｏｎ　ｔｈｅ　ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　ｏｆ　ｃａｓｔｒａ—　ｔｉｏｎ——ｒｅｓｉｓｔａｎｔ　ｐｒｏｓｔａｔｅ　ｃａｎｃｅｒ　Ｃａｉ　Ｚｈｏｎｇｌｉｎ　，Ｌｉｕ　Ｑｉａｎｇｚｈａｏ　，Ｌｉ　Ｈｕｉ　，Ｈｕａ　Ｃｈｅｎｃｈａｏ　，Ｚｈｏｕ　Ｆｅｎｇｈａｉ　Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ　ｏｆＵｒｏｌｏｇｙ；　ＤｅｐａｒｔｅｎｔｏｍｆＮｅｕｒｏｓｕｒｇｅｒｙ，Ｌａｎｚｈｏｕ　ＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＳｅｃｏｎｄＨｏｓｐｉｔａｌ，ＧａｎｓｕＬａｎｚｈｏｕ　７３００００，Ｃｈｉｎａ；　Ｄｅｐａｒｔｅｎｔｏｍｆ　Ｕｒｏｌｏｇｙ，Ｌａｎｚｈｏｕ　Ｇｅｎｅｒａｌ　Ｈｏｓｐｉｔａｌ　ｏｆ　Ｌａｎｚｈｏｕ　Ｍｉｌｉｔａｒｙ　Ｃｏｍｍａｎｄ，Ｃ，ａｎｓｕ　Ｌａｎｚｈｏｕ　７３００５０，Ｃｈｉｎａ．　【Ａｂｓｔｒａｃｔ】Ａｎｄｒｏｇｅｎ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ（ＡＲ）ｉｓ　ａｎ　ｉｍｐｏｒｔａｎｔ　ｆａｃｔｏｒ　ｉｎ　ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　ｐｒｏｓｔａｔｅ　ｃａｎｃｅｒ．Ａｎｄｒｏｇｅｎ　ｄｅｐｒｉｖａｔｉｏｎ　ｔｈｅｒａｐｙ（ＡＤＴ）ｉｓ　ｔｈｅ　ｓｔａｎｄａｒｄ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｆｏｒ　ｐｒｏｓｔａｔｅ　ｃａｎｃｅｒ，ａｎｄ　ｃａｎ　ｅｆｅｃｔｉｖｅｌｙ　ｉｎｈｉｂｉｔ　ｔｕｍｏｒ　ｇｒｏｗｔｈ　ａｔ　ｅａｒｌｙ　ｓｔａｇｅ．　Ａｆｔｅｒ　ｔｗｏ　ｏｒ　ｔｈｒｅｅ　ｙｅａｒｓ，ｔｈｅ　ｐｒｏｓｔａｔｅ　ｃａｎｃｅｒ　ｃａｎ　ｒｅｃｕｒ　ｏｒ　ｇｒｏｗ　ｉｎｔｏ　ｃａｓｔｒａｔｉｏｎ—ｒｅｓｉｓｔａｎｔ　ｐｒｏｓｔａｔｅ　ｃａｎｃｅｒ（ＣＲＰＣ）．Ｎｏｗ　ｔｈｅｒｅ　ａｒｅ　ｍａｎｙ　ｐａｐｅｒｓ　ａｂｏｕｔ　ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅ　ａｎｄ　ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　ｏｆ　ＣＲＰＣ　ａｆｔｅｒ　ｔｈｅｒａｐｙ　ｏｆ　ＡＤＴ，ｗｈｉｃｈ　ｉｎ—　ｃｌｕｄｅ　ｃｈａｎｇｅ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｓｔｅｒｏｉｄ　ｈｏｒｍｏｎｅ　ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，ＡＲ　ｇｅｎｅ　ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ　ｏｒ　ｅｘｐｒｅｓｓ，ＡＲ　ｃｏ—ｒｅｇｕｌａｔｏｒｓ，ＡＲ　ｓｐｌｉｃｉｎｇ　ｖａｒｉａｎｔｓ，ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒｓ　ａｎｄ／ｏｒ　ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ，ＡＲ　ｍｕｔａｔｉｏｎ，ｅｔｃ．Ｂｕｔ　ｔｈｅ　ｓｐｅｃｉｉｆｃ　ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ　ａｂｏｕｔ　ＣＲＰＣ　ａｒｅ　ｎｏｔ　ｆｕｌｌｙ　ｕｎ—　ｄｅｒｓｔｏｏｄ　ａｎｄ　ａｇｒｅｅｄ　ｏｎ．Ｎｏｗ　ｉｔ　ｉｓ　ｇｅｎｅｒａｌｌｙ　ｂｅｌｉｅｖｅｄ　ｔｈａｔ　ａｎｄｒｏｇｅｎ　ａｎｄ　ａｎｄｒｏｇｅｎ　ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ　ｐｌａｙ　ａ　ｋｅｙ　ｒｏｌｅ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｄｅｖｅｌ—　ｏｐｍｅｎｔ　ｏｆ　ＣＲＰＣ．Ｉｎ　ｔｈｉｓ　ｐａｐｅｒ，ｔｈｅ　ｒｏｌｅｓ　ｏｆ　ＡＲ　ｏｎ　ｔｈｅ　ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ　ｏｆ　ＣＲＰＣ　ａｒｅ　ｒｅｖｉｅｗｅｄ．　【Ｋｅｙ　ｗｏｒｄｓ】ｐｒｏｓｔａｔｉｃ　ｃａｎｃｅｒ，ａｎｄｒｏｇｅｎ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ａｎｄｒｏｇｅｎ　ｄｅｐｒｉｖａｔｉｏｎ　ｔｈｅｒａｐｙ，ｃａｓｔｒａｔｉｏｎ—ｒｅｓｉｓｔａｎｔ　ｐｒｏｓｔａｔｅ　ｃａｎｃｅｒ　Ｍｏｄｅｍ　Ｏｎｃｏｌｏｇｙ　２０１６，２４（２３）：３８４４—３８４８　【指示性摘要】雄激素受体是前列腺癌发生发展的重要因素。雄激素去势疗法是目前治疗前列腺癌的标准疗　法，在早期可以有效的抑制肿瘤生长。但２—３年内，肿瘤会复发或进展，形成去势抵抗性前列腺癌。目前关　于雄激素去势疗法治疗后去势抵抗性前列腺癌发生发展机制研究的文献较多（其中包括类固醇激素代谢的　变化、雄激素受体基因的扩增或过表达、雄激素受体辅助调节因子、雄激素受体剪接变异体、生长因子和／或　细胞因子、雄激素受体突变等等机制），但还没有对具体机制完全了解并形成共识。目前普遍认为在去势抵　抗性前列腺癌中，雄激素和雄激素受体在其发生发展中起到了关键的作用。本文就雄激素受体在前列腺癌　进展为去势抵抗性前列腺癌的机制中的作用加以综述。　【关键词】前列腺癌；雄激素受体；雄激素去势疗法；去势抵抗性前列腺癌　【中图分类号】Ｒ７３７．２５　【文献标识码】Ａ　ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７２—４９９２．２０１６．２３．０４５　【文章编号】１６７２—４９９２一（２０１６）２３—３８４４—０５　前列腺癌是一种老年男性高发性疾病，是西方发达国家　男性最常见的恶性肿瘤，男性癌症患者的第二大死因。近年　高，２０１３年全球死于前列腺癌的人数超过了２９　０００人　。　目前治疗前列腺癌的标准方法是雄激素剥夺治疗（ａｎｄｒｏｇｅｎ　ｄｅｐｒｉｖａｔｉｏｎ　ｔｈｅｒａｐｙ，ＡＤＴ）。但在ＡＤＴ治疗后发现，大部分的　来，在我国发病率也逐年上升，已列为我国泌尿系肿瘤的第　三位…。尽管在筛查和早期诊断前列腺癌方面有所进步，但　仍有一部分人进入晚期或者出现转移，在最近研究报告中显　示这部分人群接近２０％。的确，前列腺癌的发病率仍然很　—０６——０３　【收稿１３期】　２０１６—病人在２～３年内进展为去势抵抗性前列腺癌（ｃａｓｔｒａｔｉｏｎ—　ｒｅｓｉｓｔｎｔａ　ｐｒｏｓｔａｔｅ　ｃａｎｃｅｒ，ＣＲＰＣ）。其中雄激素受体（ａｎｄｒｏｇｅｎ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＡＲ）在前列腺癌的发生及进展中扮演着重要角色。　本文主要针对前列腺癌转变为去势抵抗性前列腺癌的相关　机制进行综述，指导下一步临床及基础研究的方向。　１去势抵抗性前列腺癌的定义　【基金项目】　兰州市人才创新创业项目（编号：２０１５一ＲＣ一１６）　【作者单位】　兰州大学第二临床医学院泌尿外科；。神经外科，甘　肃　兰州７３００００　前列腺癌患者接受标准ＡＤＴ治疗后，许多患者在２—３　年内呈现好转，但是最终前列腺癌会继续进展并且表现为对　ＡＤＴ治疗效果欠佳。因此对接受ＡＤＴ治疗后仍然进展的前　列腺癌的发生发展形成了很多的观点，同时将此种前列腺癌　兰州军区兰州总医院泌尿外科，甘肃兰州７３００５０　【作者简介】　蔡忠林（１９８８一），男，上海奉贤人，在读硕士，主要从　事泌尿外科临床工作及相关学术研究。Ｅ—ｍａｉｌ：　７１４８３３５５８＠ｑｑ．ｃｏｍ　称作为：雄激素非依赖性前列腺癌和激素难治性前列腺癌等　等。在２００９年，由Ｋｉｍ　ＮＣ等人　发现：经过ＡＤＴ治疗后，　【通讯作者】　周逢海（１９６４一），男，甘肃兰州人，主任医师，硕士生　导师，主要从事泌尿外科临床工作及相关学术研究。　Ｅ—ｍａｉｌ：Ｚｈｏｕｆｅｎｇｈ＠１６３．ｃｏｒｎ　前列腺癌的进展还是依赖于雄激素和雄激素受体的相互作　用，且进展的前列腺癌对激素的进一步治疗并不都是完全没　现代肿瘤医学２０１６年１２月第２４卷第２３期　ＭＯＤＥＲＮ　ＯＮＣＯＬＯＧＹ，Ｄｅｃ．－２０１６，Ｙ　．２４　Ｑ　兰　・３８４５・　有效果。基于此项研究，认识到了进展的前列腺癌还是对雄　激素敏感，只不过ＡＤＴ治疗已经不能满足有效抑制肿瘤生　长的需要。所以将该ＡＤＴ治疗后仍然进展的前列腺癌更名　固醇受体辅助激活因子（ＳＲＣ），是一类具有乙酰转移酶的　ＡＲ辅助激活因子，通过促进ＡＲ相关增强子／启动子和ＡＲ　靶基因的转录起始位点之间的复合物形成，反过来增强ＡＲ　介导的转录活性　。③其他包括ｐ３Ｏ０／ＣＢＰ：在ＳＴＡＴ３存在　为去势抵抗性前列腺癌。目前，参照那彦群等人主编的　（２ｏ１４版中国泌尿外科疾病诊断治疗指南》，ＣＲＰＣ的定义　为：前列腺癌经过初次持续雄激素剥夺治疗（ＡＤＴ）后仍然进　展的。同时具备下列两个条件：①血清睾酮量＜５０ｎｇ／ｄｌ或　＜１．７ｎｍｏ￣Ｌ；②连续３次，间隔１周，ＰＳＡ上升，较最低值升　下促进雄激素非依赖前列腺癌细胞中ＩＬ一６介导的ＡＲ活　性　，脱甲基酶ＬＳＤ１和ＪＭＪＤ２ｅ：通过组蛋白Ｈ３脱甲基化　导致ＡＲ介导的转录活性增强　等等。　４雄激素受体对去势抵抗性前列腺癌转化的作用机制　高５０％以上。　２雄激素受体与去势抵抗性前列腺癌的关系　前列腺是一种雄激素依赖性器官，雄激素与前列腺细胞　内的ＡＲ结合作用于前列腺间质和腺上皮中，通过细胞内受　体（核受体）介导多种生物学活性。ＡＲ介导的雄激素信号传　导通路在调控前列腺上皮细胞增殖及凋亡的平衡、细胞的生　长及分泌作用、维持男性生殖系统的功能方面起重要作　用　Ｊ。因此ＡＲ介导的雄激素信号转导通路调控着细胞转　录效率的高低，直接影响细胞的生长。目前比较一致的看法　是雄激素受体在形成去势抵抗性前列腺癌方面发挥着极大　作用　ｊ　。Ｈｕｇｈｅｓ等。。　在研究前列腺癌的进展中发现，ＡＲ　表达始终存在，甚至在大多数去势抵抗性前列腺癌中仍然有　ＡＲ表达。Ｋｉｎｏｓｈｉｔａ等　亦发现８０％的去势抵抗性前列腺　癌的ＡＲ表达增加，仅有２０％～３０％去势抵抗性前列腺癌的　ＡＲ显著性缺失，而不是过去认为的去势抵抗性前列腺癌中　ＡＲ表达减少。另外，Ｍａｒｃｅｌｌｉ等　统计了９９例早期前列腺　癌的患者，没有发现一例ＡＲ存在突变。但在进展期的前列　腺癌３８例患者中，８例有ＡＲ突变，占２１％。Ｈａｅｌｅｎｓ等　研　究发现了ＡＲ铰链区的两个突变Ｒ６２９Ｑ、Ｋ６３０。Ｚｈｏｕ等　叫　也报道了一些常见且容易识别的雄激素受体突变序列　Ｈ８７４Ｙ／Ｔ８８７Ａ和Ｔ８７７Ｓ。突变的ＡＲ可以利用辅助激活因　子中的不同亚型增加细胞基因的表达，从而促进肿瘤细胞的　生长。随着对基因转录的进一步深入研究，越来越多的研究　结果支持机体通过多种途径再激活ＡＲ，使得ＡＲ在前列腺　癌进展为去势抵抗性前列腺癌中发挥着重要的作用［６，１１　Ｊ。　３雄激素受体的背景　雄激素受体是一种配体依赖型的反式转录调节蛋白，属　于核受体超家族中的类固醇受体，细胞核受体家族是真核转　录因子最大的一族。人类的ＡＲ基因定位于ｘ染色体（Ｘｑｌ　１　１２），包含８个外显子和７个内含子，全长９０ｋｂ，编码９１８　个氨基酸。它是由四个不同的功能区域组成，包括氨基端反　式调节区（ＮＴＤ）、ＤＮＡ结合区（ＤＢＤ）、铰链区和配体结合区　（ＬＢＤ）［６，１１　。雄激素特别是双氢睾酮和睾酮与ＡＲ结合引起　构象的改变，进而与热休克蛋白一９０复合物解离，再同源二　聚化并迁移至细胞核，与雄激素调节基因启动区的雄激素反　应原件结合，进而激活或抑制转录多种生物分子的表　达　。此外，有研究报道，ＡＲ通常会召集一些辅助调节　复合物来增强或者抑制转录活性，这些辅助调解分子许多都　属于酶类，能够通过乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化修饰相　关复合物中的蛋白氨基酸。同时他们也被看做是分子伴侣、　转录机制募集者和ＲＮＡ剪接体的调节者　Ｊ，对肿瘤的生长　和发展起着重要的作用。现在已经有１５０多种分子被认为　是ＡＲ的辅助激活因子和辅助抑制因子　。例如：①辅助激　活因子ＦＫＢＰ５１被发现在去势小鼠身上复发的ＬＡＰＣ一４前　列腺肿瘤中是上调的　，从而调控肿瘤细胞的生长。②类　在前列腺癌发展为去势抵抗性前列腺癌的过程中，其主　要通过以下几种分子机制来重新激活ＡＲ：①类固醇激素代　谢的变化；②ＡＲ基因的扩增或过表达；③ＡＲ辅助调节因子；　④ＡＲ剪接变异体；⑤生长因子和／或细胞因子；⑥ＡＲ突变等　等　ｌ　，。这些机制在前列腺癌转变为去势抵抗性前列腺癌　的过程中，并不是单独发挥作用，而是相互联系、相互作用，　形成一个复杂的机制网络，最终导致去势抵抗性前列腺癌的　形成。　４．１类固醇激素代谢的变化　在前列腺癌病人用ＡＤＴ治疗后，血清睾酮和双氢睾酮　减少到治疗前的１／１０。但是，在前列腺癌组织中的睾酮和双　氢睾酮是治疗前总量的２０％～４０％Ｌ２１．２　。这些残余睾酮和　双氢睾酮可能都是由肾上腺产生的脱氢表雄酮转化而来，由　于生理浓度的脱氢表雄酮并不能激活ＡＲ或者刺激前列腺　癌的扩增。所以其通过周围目标组织的某些特殊细胞，它们　拥有多种类固醇合成酶，将脱氢表雄酮转化成睾酮或双氢睾　酮　，从而与ＡＲ结合促进肿瘤细胞的生长。同样的，２００８　年Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙ等人发表的论文指出：ＣＲＰＣ中转录因子的表　达增加，这些转录因子能够参与编码多种与雄激素合成有关　的酶，加强合成雄激素，由此对ＡＤＴ的治疗反应性变差　。　４．２　ＡＲ基因的扩增或过表达　在雄激素去势的压力下ＡＲ表达上调，使得其在雄激素　低水平下与配体尽可能的结合，增加结合的几率，从而保障　肿瘤细胞的生长　。ＡＲ基因的过表达对ＣＲＰＣ的作用在　２００４年Ｃｈｅｎ等人发表的文献中早有发现：在用人工合成过　表达的ＡＲ诱导ＬＮＣａＰ细胞对残余雄激素敏感，恢复ＡＲ调　控的基因表达。２００８年Ｃｈｅｎ等人同样的得出了相似的结　论：在去势治疗中，尽管抑制了雄激素的产生，但是低水平的　雄激素仍存在，在这种微环境下，前列腺癌细胞通过ＡＲ扩　增使其自身对这些低水平激素敏感，研究也同样指出了ＡＲ　是过表达的，ＡＲ的过表达对形成去势抵抗性前列腺癌是有　帮助的　。在没有接受ＡＤＴ治疗的前列腺癌病人中几乎很　少能显示出ＡＲ的扩增　。越来越多的文献报道：接受过　ＡＤＴ治疗的前列腺癌病人中有高达８０％的病人显示出了　ＡＲ的扩增，只是扩增的程度因不同的研究而有所不　同　］。　４．３　ＡＲ辅助调节因子　ＡＲ能够通过招募一些辅助因子复合物来调节基因的表　达，这些辅助因子复合物要么是辅助激活因子能够增强表　达，要么是辅助抑制因子能够抑制表达。一些辅助调节因子　能够加强与进展为去势前列腺癌有关的蛋白质的表达［２７］。　由于许多辅助调节因子能够和转录因子相互作用，所以辅助　调节因子的过度表达同时带有ＡＲ依赖性和ＡＲ非依赖性。　细胞研究表明辅助调节因子表达的增加能够加强总体ＡＲ　的活性尤其在低雄激素水平下，就像拓宽了配体特异性一　－３８４６・　蔡忠林，等　雄激素受体在去势抵抗性前列腺癌进展中的作用及研究进展　通路，诱导肿瘤细胞的生长　４．６　ＡＲ的突变　样。一种依靠辅助因子ＳＲＣ家族激活ＡＲ的分子机制中，　ＳＲＣ一１或ＳＲＣ一２／ＴＩＦ２／ＮＣｏＡ２的过度表达使得ＡＲ对低水　平的雄激素有反应，使得ＡＲ再次发挥促进肿瘤细胞生长的　作用　。而且ＳＲＣ一２和ＡＲ表达都增加的肿瘤患者与那　些上述两种蛋白低水平的患者相比，前者疾病复发风险较　Ｊ。　ＡＲ突变在前列腺癌早期很少，但是将近１０％一３０％去　势抵抗性前列腺癌病人带有ＡＲ突变，尤其在接受了ＡＤＴ治　疗时，这表示ＡＲ通过突变改变ＡＲ的某些特性以此耐受　ＡＤＴ治疗。ＡＲ的四个结构区都可以突变，但大部分突变出　现在ＬＢＤ　。在去势抵抗性前列腺癌病人中，大约５０％ＡＲ　高　。另外Ｆｕｊｉｍｏｔｏ　Ｎ等　的研究结果表示：前列腺癌细　胞通过ＡＲ转移至细胞核中并和辅助激活因子作用增强了　肿瘤细胞对雄激素的敏感性。２０１６年Ｓｕｎ　Ｓ等人发现　ＢＡＰ１８作为一种ＡＲ的辅助激活因子，能够在前列腺癌细胞　突变聚在ＬＢＤ　４个不连续的区域：①第６７０—６７８氨基酸区　域；②第７０１—７３０氨基酸区域；③第７４１—７６３氨基酸区域；　④第８７２—９１０氨基酸区域　。在ＡＲ的ＬＢＤ区中，体细胞　中调控ＡＲ诱导的反式激活，进而促进肿瘤细胞的生长和进　展为去势抵抗性前列腺癌　。因此，ＡＲ和辅助因子通过多　种机制相互作用，使前列腺癌细胞对雄激素超敏感从而让一　部分前列腺癌病人对雄激素不再绝对依赖，导致前列腺癌从　雄激素依赖型转变成去势抵抗型。　４．４　ＡＲ剪接变异体　对于蛋白质来说，在其表达合成过程中，选择性剪接过　程是其一个重要的步骤。在许多肿瘤中，比如前列腺癌中存　在许多的突变，其中剪接变异体就是其中的一种。在正常的　前列腺组织中很少见到剪接变异体，但是在去势前列腺癌中　能见到许多选择性剪接过的ＡＲ的亚型，这些亚型都缺少了　有调控作用的Ｃ末端的激素结合区　。最近的结果显　示，激素结合区对ＡＲ的转录活动不是必须的，当该区缺失　后能够持续性的激活ＡＲ的转录，并不依赖雄激素　弼　。　那些对ＡＲ激素结合区剪接后而产生的变异体在前列腺癌　转化成去势前列腺癌的发生发展中起着重要的作用。近些　年来，在关于ＡＲ剪接变异体的研究中，越来越多的文献关　注于ＡＲ—Ｖ７剪接变异体，且在ＣＲＰＣ转移中能够见到ＡＲ　—ｖ７蛋白和转录水平的增加。ＡＲ—Ｖ７缺乏ＬＢＤ区，位于　细胞核，与ＤＮＡ结合不依赖于雄激素，能够充分的诱导前列　腺癌的生长　一　。　４．５生长因子和／或细胞因子　在前列腺癌患者接受ＡＤＴ治疗之后，ＡＲ信号通路受到　抑制。机体可以通过其他信号通路来稳定ＡＲ、加强ＡＲ的　转录活性，也会取代ＡＲ的一些生物活动，其中包括ＡＲ所介　导的肿瘤细胞的生长。例如：在早期及已经转移的前列腺癌　中普遍发现存在ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ⅡｌＴＯＲ信号通路和ＲＡＦ／ＭＥＫ／　ＥＲＫ信号通路，两种信号通路与前列腺癌的生长及进展有关　系，而且ＡＲ信号通路与ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴＯＲ信号通路之间存在　双向交叉联系，当ＡＲ信号通路受到抑制，肿瘤细胞可以通　过ＰＢＫ／Ａｋ　ｍＴ０Ｒ信号通路实现肿瘤的生长及进展　。　另外在许多研究中发现，许多生长因子、细胞因子等介导的　信号通路加强能够增强ＡＲ的信号通路从而来形成去势抵　抗，有许多途径能够使得ＡＲ在ＣＲＰＣ中对残留的雄激素敏　感　］。例如：在体外雄激素耗尽的环境下，通过药物催化剂　如生长因子或白介素一６激活蛋白激酶Ａ途径，能够充分的　激活ＡＲ［钾］。研究表明ＳＲＣ在前列腺癌中普遍存在，在　ＣＲＰＣ中其表达量异常增加，ＳＲＣ位于生长因子受体下游，它　和它的下游生物活动被证实能够稳定并将ＡＲ受体易位至　细胞核内从而增强ＡＲ的活性　。有趣的是，在没有进行　ＡＤＴ时，ＡＲ自己能够调节其他信号通路。比如ＡＲ能诱导　细胞因子ＩＮＰＰ４Ｂ和ＰＨＬＰＰ来限制ＡＫＴ信号通路介导的肿　瘤细胞的生长。但是当进行ＡＤＴ减弱ＡＲ的部分生物效应　后，ＩＮＰＰ４Ｂ和ＰＨＩＪＰＰ的表达减少，于是就增强了ＡＫＴ信号　突变常常降低受体特异性，增加了能结合并激活ＡＲ的类固　醇激素的种类　Ｊ，从而促进肿瘤细胞的增殖。最近几项独　立研究表示发生在ＬＢＤ的突变影响了受体的构象，降低了　受体的特异性，但不影响辅助调节因子的募集　，因此肿　瘤细胞在不改变辅助因子促进肿瘤生长的前提下，通过降低　受体特异性，增强了ＡＲ介导的细胞增殖，进一步保证了肿　瘤细胞的生长。另外由于置换突变的位置及性质不同，所以　ＬＢＤ的突变改变了ＡＲ构象，改变了受体黏附的亲和力、Ｎ／Ｃ　末端的相互作用能力以及辅助激活因子和分子伴侣相互作　用的能力Ｌ５４　３。ＡＲ中的铰链区和ＤＢＤ位于ＮＴＤ和ＬＢＤ之　间，相比于所报道的后两者的突变，铰链区和ＤＢＤ区的突变　报道个数少，自２０１２年起，关于铰链区和ＤＢＤ区突变的文　献，只有１Ｏ篇关于单个碱基置换的文献，其中３篇是关于铰　链区的，７篇是关于ＤＢＤ区的　。铰链区除能灵活的连接　ＤＢＤ和ＬＢＤ外，还拥有核定位信号和微管结合域，Ｔｈａｄａｎｉ—　Ｍｕｌｅｒｏ等　认为，那些拥有ＡＲ铰链区微管结合域的ＡＲ，在　形态上易于形成紫杉醇介导的微管稳定性，这种稳定性是消　除了核定位和受体的转录活性而形成的。这有力的证明了　铰链区有助于ＡＲ的转录活性，但像ＡＲ—Ｖ７等没有铰链区　的ＡＲ突变体，没有微管结构，可能通过目前未知的机制在　细胞核内集聚，从而激活ＡＲ转录结构。Ｈａｅｌｅｎｓ等　研究　发现了铰链区两个突变：Ｒ６２９Ｑ和Ｋ６３０Ｔ，这两个突变减少　细胞核局限化并与受体的ＤＮＡ结合，从而保证肿瘤细胞的　生长。同样Ｈａｅｌｅｎｓ等　也发现Ｇｌｎ６６８Ａｒｇ和Ｉｌｅ６７０Ｔｈｒ突变　也是在铰链区，在受体水平、配体结合水平和ＤＮＡ结合水平　没有改变的情况下，较野生型受体活性增加，并且配体的特　异性减低。ＮＴＤ区包含了转录激活区、配体依赖的ＴＡＵ一１、　配体非依赖的ＴＡＵ一５区。ＴＡＵ一５区同时跟ＡＦ一１有　关　。几乎所有ＡＲ的突变有三分之一发生在ＮＴＤ，大部分　这些突变被认为是随着ＡＤＴ而出现的，在接受去势抵抗性　前列腺癌的病人中发现，ＡＲ第１４２、２２１氨基酸位点的两个　突变，都位于ＮＴＤ的ＴＡＵ一１区域。两种突变都增强了对双　氢睾酮的反应　。另外据报道在中国人群中，上诉两种突　变中的ＣＡＧ重复序列长度均较多种ＡＲ突变体的平均值短。　由于ＣＡＧ重复序列的缩短与前列腺癌的风险增高有关，所　以ＣＡＧ重复序列缩短很可能促进肿瘤前列腺癌的进展　。　５展望　当今社会，前列腺癌逐渐成为男性高发恶性肿瘤之一，　对人类的生活及社会产生严重的负面影响，使得个人、家庭　和社会的负担越来越大。目前针对前列腺癌的治疗方法大　多数局限于雄激素药物或者手术去势治疗，但很多前列腺癌　患者不可避免的在接受去势治疗后疾病仍然进展成为去势　抵抗性前列腺癌，仅仅延长了生命，最终仍因为肿瘤进展而　现代肿瘤医学２０１６年１２月第２４卷第２３期　ＭＯＤＥＲＮ　ＯＮＣＯＬＯＧＹ，Ｄｅｃ．２０１６，ＶＯＬ．２４，ＮＯ．２３　・３８４７・　死亡。迄今为止，对雄激素依赖型前列腺癌转化为去势抵抗　性前列腺癌的机制没有完全清楚，希望通过本篇文章能够对　机制的研究起到提示作用，并指导基础及临床研究的方向。　【参考文献】　［１］Ｓｉｅｇｅｌ　Ｒ，Ｎａｉｓｈａｄｈａｍ　Ｄ，Ｊｅｍａｌ　Ａ．Ｃａｎｃｅｒ　ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ，２０１２［Ｊ］．ＣＡ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｊ　Ｃｌｉｎ，２０１２，６２（１）：１Ｏ一２９．　［２］Ｓｉｅｇｅｌ　Ｒ，Ｍａ　Ｊ，Ｚｏｕ　Ｚ，ｅｔ　ａ１．Ｃａｎｃｅｒ　ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ，２０１４［Ｊ］．ＣＡ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｊ　Ｃｌｉｎ．２０１４．６４：９—２９．　［３］　Ｋｉｍ　ＮＣ，Ａｎｄｅｒｓ　Ｂ，Ｄａｖｉｄ　Ｄ，ｅｔ　ａ１．Ｃａｓｔｒａｔｉｏｎ—ｒｅｓｉｓｔａｎｔ　ｐｒｏｓｔａｔｅ　ｃａｎｃｅｒ：Ｆｒｏｍ　ｎｅｗ　ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ　ｔｏ　ｎｅｗ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｔａｒｇｅｔｓ［Ｊ］．Ｅｕｒ　Ｕｒｏｌ，２００９，５６：５９４—６０５．　［４］Ｈｅｉｎｌｅｉｎ　ＣＡ，Ｃｈａｎｇ　Ｃ．Ａｎｄｒｏｇｅｎ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ｉｎ　ｐｒｏｓｔａｔｅ　ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．　Ｅｎｄｏｃｒ　Ｒｅｖ，２００４，２５（２）：２７６—３０８．　［５］Ｃｈｅｎ　ＣＤ，Ｗｅｌｓｂｉｅ　ＤＳ，Ｔｒａｎ　Ｃ，ｅｔ　ａ１．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　ｄｅｔｅｒｍｉｎａｎｔｓ　ｏｆ　ｒｅ—　ｓｉｓｔａｎｃｅ　ｔｏ　ａｎｔｉａｎｄｒｏｇｅｎ　ｔｈｅｒａｐｙ［Ｊ］．Ｎａｔ　Ｍｅｄ，２００４，１０（１）：３３—　３９．　［６］Ｈｕｇｈｅｓ　ＩＡ，Ｄａｖｉｅｓ　ＪＤ，Ｂｕｎｃｈ　ＴＩ，ｅｔ　ａ１．Ａｎｄｍｇｅｎ　ｉｎｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ　ｓｙｎ—　ｄｒｏｍｅ￣Ｊ］．Ｌａｎｃｅｔ，２０１２，３８０：１４１９—１４２８．　［７］　Ｋｉｎｏｓｈｉｔａ　Ｈ，Ｓｈｉ　Ｙ，Ｓａｎｄｅｆｕｒ　Ｃ，ｅｔ　ａ１．Ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｔｈｅ　ａｎｄｒｏｇｅｎ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ｍｉｎｉｍａｌ　ｐｒｏｍｏｔｅｒ　ｓｉｌｅｎｃｅｓ　ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ　ｉｎ　ｈｕｍａｎ　ｐｒｏｓｔａｔｅ　ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ，２０００，６０（１３）：３６２３—３６３０．　［８］　Ｍａｒｃｅｌｌｉ　Ｍ，ｈｔｍａｎｎ　Ｍ，Ｍａｒｉａｎｉ　Ｓ，ｅｔ　ａ１．Ａｎｄｒｏｇｅｎ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ｍｕｔａ—　ｔｉｏｎｓ　ｉｎ　ｐｒｏｓｔａｔｅ　ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ，２０００，６０（４）：９４４—９４９．　［９］Ｈａｅｌｅｎｓ　Ａ，Ｔａｎｎｅｒ　Ｔ，Ｄｅｎａｙｅｒ　Ｓ，ｅｔ　ａ１．Ｔｈｅ　ｈｉｎｇｅ　ｒｅｇｉｏｎ　ｒｅｇｕｌａｔｅｓ　ＤＮＡ　ｂｉｎｄｉｎｇ，ｎｕｃｌｅａｒ　ｔｒａｎｓｏｆｃａｔｉｏｎ，ａｎｄ　ｔｒａｎｓａｃｔｉｖａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｔｈｅ　ａｎ—　ｄｒｏｇｅｎ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ，２００７，６７（９）：４５１４—４５２３．　［１０］Ｚｈｏｕ　Ｊ，Ｌｉｕ　Ｂ，Ｇｅｎｇ　Ｇ，ｅｔ　ａ１．Ｓｔｕｄｙ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｉｍｐａｃｔ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｔ８７７Ａ　ｍｕｔａｔｉｏｎ　Ｏｎ　ｌｉｇａｎｄ—・ｉｎｄｕｃｅｄ　ｈｅｌｉｘ——１２　ｐｏｓｉｔｉｏｎｉｎｇ　ｏｆ　ｔｈｅ　ａｎｄｒｅ－－　ｇｅｎ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ｒｅｓｕｌｔｅｄ　ｉｎ　ｄｅｓｉｇｎ　ａｎｄ　ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　ｏｆ　ｎｏｖｅｌ　ａｎｔｉ—。ａｎｄｒｏ－－　ｇｅｎｓ［Ｊ］．Ｐｒｏｔｅｉｎｓ，２０１０，７８（３）：６２３—６３７．　［１１］Ｓｈａｆｔ　ＡＡ，Ｙｅｎ　ＡＥ，Ｗｅｉｇｅｌ　ＮＬ，ｅｔ　ａ１．Ａｎｄｒｏｇｅｎ　ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ　ｉｎ　ｈｏｒ－　ｍｏｎｅ—ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ　ａｎｄ　ｃａｓｔｒａｔｉｏｎ—ｒｅｓｉｓｔｎａｔ　ｐｒｏｓｔａｔｅ　ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ　Ｔｈｅｒ，２０１３，１４０：２２３—２３８．　［１２］Ｐｅｒｎｅｒ　Ｓ，Ｃｒｏｎａｕｅｒ　ＭＶ，Ｓｃｈｒａｄｅｒ　ＡＪ，ｅｔ　ａ１．Ａｄａｐｔｉｖｅ　ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ　ｏｆ　ａｎｄｒｏｇｅｎ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ｓｉｇｎａｌｉｎｇ　ｉｎ　ｃａｓｔｒａｔｉｏｎ—ｒｅｓｉｓｔａｎｔ　ｐｒｏｓｔａｔｅ　ｃａｎｃｅｒ　［Ｊ］．Ｏｎｃｏｔｒａｇｅｔ，２０１５，６（３４）：３５５４２—３５５５５．　［１３］　Ｋｏｏｃｈｅｋｐｏｕｒ　Ｓ．Ａｎｄｒｏｇｅｎ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ｓｉｇｎａｌｉｎｇ　ａｎｄ　ｍｕｔａｔｉｏｎｓ　ｉｎ　ｐｒｏｓｔａｔｅ　ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ａｓｉａｎ　Ｊ　Ａｎｄｒｏｌ，２０１０，１２：６３９—６５７．　［１４］　Ｗｏｌｆ　ＩＭ，Ｈｅｉｔｚｅｒ　ＭＤ，Ｇｒｕｂｉｓｈａ　Ｍ，ｅｔ　ａ１．Ｃｏａｃｔｉｖａｔｏｒｓ　ａｎｄ　ｎｕｃｌｅａｒ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ｔｒａｎｓａｃｔｉｖａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｊ　Ｃｅｌｌ　Ｂｉｏｃｈｅｍ，２００８，１０４：１５８０—　１５８６．　［１５］Ｈｅｅｍｅｒｓ　ＨＶ，Ｔｉｎｄａｌｌ　ＤＪ．Ａｎｄｒｏｇｅｎ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ（ＡＲ）ｃｏｒｅｇｕｌａｔｏｒｓ：　Ａ　ｄｉｖｅｒｓｉｔｙ　ｏｆ　ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ　ｃｏｎｖｅｒｇｉｎｇ　ｏｎ　ａｎｄ　ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ　ｔｈｅ　ＡＲ　ｔｒａｎ－　ｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ　ｃｏｍｐｌｅｘ［Ｊ］．ＥｎｄｏｃｒＲｅｖ，２００７，２８（７）：７７８—８０８．　［１６］Ｎｉ　Ｌ，Ｙａｎｇ　ＣＳ，Ｇｉｏｅｌｉ　Ｄ，ｅｔ　ａ１．ＦＫＢＰＳ１　ｐｒｏｍｏｔｅｓ　ａｓｓｅｍｂｌｙ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｈｓｐ９０　ｃｈａｐｅｒｏｎｅ　ｃｏｍｐｌｅｘ　ａｎｄ　ｒｅｇｕｌａｔｅｓ　ａｎｄｒｏｇｅｎ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ｓｉｇｎａ—　ｌｉｎｇｉｎ　ｐｒｏｓｔａｔｅ　ｃａｎｃｅｒ　ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．Ｍｏｌ　Ｃｅｌｌ　Ｂｉｏｌ，２０１０，３０：１２４３—　１２５３．　［１７］　Ｗａｎｇ　Ｑ，Ｃａｒｒｏｌｌ　ＪＳ，Ｂｒｏｗｎ　Ｍ．Ｓｐａｔｉａｌ　ａｎｄ　ｔｅｍｐｏｒａｌ　ｒｅｃｒｕｉｔｍｅｎｔ　ｏｆ　ａｎｄｒｏｇｅｎ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ａｎｄ　ｉｔｓ　ｃｏａｃｔｉｖａｔｏｒｓ　ｉｎｖｏｌｖｅｓ　ｃｈｒｏｍｏｓｏｍａｌ　ｌｏｏ—　ｐｉｎｇ　ａｎｄ　ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ　ｔｒａｃｋｉｎｇ［Ｊ］．Ｍｏｌ　Ｃｅｌｌ，２００５，１９：６３１—６４２．　［１８］Ｄｅｂｅｓ　ＪＤ，Ｓｃｈｍｉｄｔ　ＬＪ，Ｈｕａｎｇ　Ｈ，ｅｔ　ａ１．ｐ３００　ｍｅｄｉａｔｅｓ　ａｎｄｒｏｇｅｎ—　ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ　ｔｒａｎｓａｃｔｉｖａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｔｈｅ　ａｎｄｒｏｇｅｎ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ｂｙ　ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ　６［Ｊ＿．Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ，２００２，６２：５６３２—５６３６．　［１９］　Ｗｉｓｓｍａｎｎ　Ｍ，Ｙｉｎ　Ｎ，Ｍｕｌｌｅｒ　ＪＭ，ｅｔ　ａ１．Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ　ｄｅｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ　ｂｙ　ＪＭＪＤ２Ｃ　ａｎｄ　ＬＳＤ１　ｐｒｏｍｏｔｅｓ　ａｎｄｒｏｇｅｎ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ—ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ　ｇｅｎｅ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ［Ｊ］．Ｎａｔ　Ｃｅｌｌ　Ｂｉｏｌ，２００７，９：３４７—３５３．　［２０］　Ｂａｒｒｏｎ　ＤＡ，Ｒｏｗｌｅｙ　ＤＲ．Ｔｈｅ　ｒｅａｃｔｉｖｅ　ｓｔｒｏｍａ　ｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ　ａｎｄ　ｐｒｏｓｔａｔｅ　ｃａｎｃｅｒ　ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ［Ｊ］．Ｅｎｄｏｃｒ　Ｒｅｌａｔ　Ｃａｎｃｅｒ，２０１２，１９：　Ｒ１８７—２０４．　［２１］　Ｎｉｓｈｉｙａｍａ　Ｔ，Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ　Ｙ，Ｔａｋａｈａｓｈｉ　Ｋ．Ｔｈｅ　ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ　ｏｆ　ａｎｄｒｏ—　ｇｅｎ　ｄｅｐｒｉｖａｔｉｏｎ　ｔｈｅｒａｐｙ　ｏｎ　ｄｉｈｙｄｒｏｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ　ｌｅｖｅｌｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｐｒｏｓｔａ—　ｔｉｃ　ｔｉｓｓｕｅ　ｏｆ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｐｒｏｓｔａｔｅ　ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｃｌｉｎ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ，　２００４，１０（２１）：７１２１—７１２６．　［２２］　Ｔｉｔｕｓ　ＭＡ，Ｓｃｈｅｌｌ　ＭＪ，Ｌｉｈ　ＦＢ，ｅｔ　ａ１．Ｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ　ａｎｄ　ｄｉｈｙｄｒｏｔｅｓｔ－　ｏｓｔｅｒｏｎｅ　ｔｉｓｓｕｅ　ｌｅｖｅｌｓ　ｉｎ　ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ　ｐｒｏｓｔａｔｅ　ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｃｌｉｎ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ，２００５，１１（１３）：４６５３—４６５７．　［２３］　Ｌａｂｒｉｅ　Ｆ，Ｌｕｕ—Ｔｈｅ　Ｖ，Ｂｒｌａｎｇｅｒ　Ａ，ｅｔ　ａ１．Ｉｓ　ｄｅｈｙｄｒｏｅｐｉａｎｄｒｏｓ－　ｔｅｒｏｎｅ　ａ　ｈｏｒｍｏｎｅ［Ｊ］？Ｊ　Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ，２００５，１８７（２）：１６９—１９６．　［２４］　Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙ　ＲＢ，Ｍｏｓｔａｇｈｅｌ　ＥＡ，Ｖｅｓｓｅｌｌａ　Ｒ，ｅｔ　ａ１．Ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ　ｏｆ　ｉｎｔｒａｔｕｍｏｒａｌ　ａｎｄｒｏｇｅｎｓ　ｉｎ　ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ　ｐｒｏｓｔａｔｅ　ｃａｎｃｅｒ：Ａ　ｍｅｃｈａｎｉｓｍ　ｆｏｒ　ｃａｓｔｒａｔｉｏｎ—ｒｅｓｉｓｔａｎｔ　ｔｕｍｏｒ　ｇｒｏｗｔｈ［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ，２００８，６８：　４４４７—４４５４．　［２５］　Ｅｄｗａｒｄｓ　Ｊ，Ｋｒｉｓｈｎａ　ＮＳ，Ｇｒｉｇｏｒ　ＫＭ，ｅｔ　ａ１．Ａｎｄｒｏｇｅｎ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ｇｅｎｅ　ａｍｐｌｉｉｆｃａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｉｎ　ｈｏｒｍｏｎｅ　ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ　ｐｒｏｓｔａｔｅ　ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｂｒ　Ｊ　Ｃａｎｃｅｒ，２００３，８９：５５２—５５６．　［２６］　Ｓａｌｖｉ　Ｓ，Ｃａｓａｄｉｏ　Ｖ，Ｃｏｎｔｅｄｕｃａ　Ｖ，ｅｔ　ａ１．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇ　ＡＲ　ｃｏｐｙ　ｎｕｎ－　ｂｅｒ　ａｎｄ　ｏｕｔｃｏｍｅ　ｔｏ　ｅｎｚａｌｕｔａｍｉｄｅ　ｉｎ　ｄｏｃｅｔａｘｅｌ—ｔｒｅａｔｅｄ　ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ　ｃａｓｔｒａｔｉｏｎ—ｒｅｓｉｓｔａｎｔ　ｐｒｏｓｔａｔｅ　ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ，２０１６，１０：　９３４１．　［２７］　Ｃｈｅｎ　Ｙ，Ｓａｗｙｅｒｓ　ＣＬ，Ｓｃｈｅｒ　ＨＩ．Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ　ｔｈｅ　ａｎｄｒｏｇｅｎ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ｐａｔｈｗａｙ　ｉｎ　ｐｒｏｓｔａｔｅ　ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｃｕｒｔ　Ｏｐｉｎ　Ｐｈａｒｍａｃｏ，２００８，８：４４０　—４４８．　［２８］　Ｂｅｖａｎ　ＣＬ，Ｈｏａｒｅ　Ｓ，Ｃｌａｅｓｓｅｎｓ　Ｆ，ｅｔ　ａ１．Ｔｈｅ　ＡＦ１　ａｎｄ　ＡＦ２　ｄｏｍａｉｎｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　ａｎｄｒｏｇｅｎ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ｉｎｔｅｒａｃｔ　ｗｉｔｈ　ｄｉｓｔｉｎｃｔ　ｒｅｇｉｏｎｓ　ｏｆ　ＳＲＣ１　［Ｊ］．Ｍｏｌ　Ｃｅｌｌ　Ｂｉｏｌ，１９９９，１９：８３８３—８３９２．　［２９］　Ｌｉｕ　Ｗ，Ｘｉｅ　ＣＣ，Ｚｈｕ　Ｙ，ｅｔ　ａ１．Ｈｏｍｏｚｙｇｏｕｓ　ｄｅｌｅｔｉｏｎｓ　ａｎｄ　ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ　ａｍｐｌｉｉｆｃａｔｉｏｎｓ　ｉｍｐｌｉｃａｔｅ　ｎｅｗ　ｇｅｎｅｓ　ｉｎｖｏｌｖｅｄ　ｉｎ　ｐｒｏｓｔａｔｅ　ｃａｎｃｅｒ　［Ｊ］．Ｎｅｏｐｌａｓｉａ，２００８，１０：８９７—９０７．　［３０］　Ｔａｙｌｏｒ　ＢＳ，Ｓｃｈｕｌｔｚ　Ｎ，Ｈｉｅｒｏｎｙｍｕｓ　Ｈ，ｅｔ　ａ１．Ｉｎｔｅｇｒａｔｉｖｅ　ｇｅｎｏｍｉｃ　ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ　ｏｆ　ｈｕｍａｎ　ｐｒｏｓｔａｔｅ　ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ　Ｃｅｌｌ，２０１０，１８：１１　—２２．　［３１］　Ｖｉｓａｋｏｒｐｉ　Ｔ，Ｈｙｙｔｉｎｅｎ　Ｅ，Ｋｏｉｖｉｓｔｏ　Ｐ，ｅｔ　ａ１．Ｉｎ　ｖｉｖｏ　ａｍｐｌｉｉｆｃａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｔｈｅ　ａｎｄｒｏｇｅｎ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ｇｅｎｅ　ａｎｄ　ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　ｈｕｍａｎ　ｐｒｏｓｔａｔｅ　ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｎａｔ　Ｇｅｎｅｔ，１９９９，９：４０１－４０６．　［３２］　Ｄｏｔｚｌａｗ　Ｈ，Ｍｏｅｈｒｅｎ　Ｕ，Ｍｉｎｋ　Ｓ，ｅｔ　ａ１．Ｔｈｅ　ａｍｉｎｏ　ｔｅｒｍｉｎｕｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｈｕｍａｎ　ＡＲ　ｉｓ　ｔａｒｇｅｔ　ｆｏｒ　ｃｏｒｅｐｒｅｓｓｏｒ　ａｃｔｉｏｎ　ａｎｄ　ａｎｔｉｈｏｒｍｏｎｅ　ａｇｏ－　ｎｉｓｍ［Ｊ］．Ｍｏｌ　Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ，２００２，１６：６６１—６７３．　［３３］　Ａｇｏｕｌｎｉｋ　ＩＵ，Ｖａｉｄ　Ａ，Ｎａｋｋａ　Ｍ，ｅｔ　ａ１．Ａｎｄｒｏｇｅｎｓ　ｍｏｄｕｌａｔｅ　ｅｘｐｒｅｓ－　ｓｉｏｎ　ｏｆ　ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ　ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｒｙ　ｆａｃｔｏｒ　２，ａｎ　ａｎｄｒｏｇｅｎ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ｃｏａｃｔｉｖａｔｏｒ　ｗｈｏｓｅ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｌｅｖｅｌ　ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ　ｗｉｔｈ　ｅａｒｌｙ　ｂｉｏｃｈｅｍｉ—　ｃａｌ　ｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅ　ｉｎ　ｐｒｏｓｔａｔｅ　ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ，２００６，６６：　１０５９４—１０６０２．　［３４］　Ｆｕｊｉｍｏｔｏ　Ｎ，Ｍｉｙａｍｏｔｏ　Ｈ，Ｍｉｚｏｋａｍｉ　Ａ，ｅｔ　ａ１．Ｐｒｏｓｔａｔｅ　ｃａｎｃｅｒ　ｃｅｌｌｓ　ｉｎｃｒｅａｓｅ　ａｎｄｒｏｇｅｎ　ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ　ｂｙ　ｉｎｃｒｅａｓｅ　ｉｎ　ｎｕｃｌｅａｒ　ａｎｄｒｏｇｅｎ　ｒｅ—　ｃｅｐｔｏｒ　ａｎｄ　ａｎｄｒｏｇｅｎ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ｃｏａｃｔｉｖａｔｏｒｓ，ａ　ｐｏｓｓｉｂｌｅ　ｍｅｃｈａｎｉｓｍ　ｏｆ　ｈｏｒｍｏｎｅ—ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ　ｏｆ　ｐｒｏｓｔａｔｅ　ｃａｎｃｅｒ　ｃｅｉｌｓ［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ　Ｉｎｖｅｓｔ，　２００７，２５（１）：３２—３７．　［３５］　Ｓｕｎ　Ｓ，Ｚｈｏｎｇ　Ｘ，Ｗａｎｇ　Ｃ，ｅｔ　ａ１．ＢＡＰ１８　ｃｏａｃｔｉｖａｔｅｓ　ａｎｄｒｏｇｅｎ　ｒｅ—　ｃｅｐｔｏｒ　ａｃｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｐｒｏｍｏｔｅｓ　ｐｒｏｓｔａｔｅ　ｃａｎｃｅｒ　ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ［Ｊ］．Ｎｕｃｌｅ—　ｉｃ　Ａｃｉｄｓ　Ｒｅｓ，２０１６，６：７２．　［３６］　Ｓｕｎ　Ｓ，Ｓｐｒｅｎｇｅｒ　ＣＣ，Ｖｅｓｓｅｌｌａ　ＲＬ，ｅｔ　ａ１．Ｃａｓｔｒａｔｉｏｎ　ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ　ｉｎ　ｈｕｍａｎ　ｐｒｏｓｔａｔｅ　ｃａｎｃｅｒ　ｉｓ　ｃｏｎｆｅｒｒｅｄ　ｂｙ　ａ　ｆｒｅｑｕｅｎｔｌｙ　ｏｃｃｕｒｒｉｎｇ　ａｎ—　ｄｒｏｇｅｎ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ｓｐｌｉｃｅ　ｖａｒｉａｎｔ［Ｊ］．Ｊ　Ｃｌｉｎ　Ｉｎｖｅｓｔ，２Ｏ１０，１２０（８）：　・３８４８・　蔡忠林，等　雄激素受体在去势抵抗性前列腺癌进展中的作用及研究进展　Ｔ，Ｍａｇｉ　ＮＲ，Ｂｒｕｅｈｏｖｓｋｙ　Ｎ，ｅｔ　ａ１．Ｌｉｇａｎｄ—ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ　ａｃ・　［４７］　Ｕｅｄａ　ｔｉｖａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｔｈｅ　ａｎｄｒｏｇｅｎ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ｂｙ　ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ一６　ａｎｄ　ｔｈｅ　ｒｏｌｅ　ｏｆ　２　７１５—２　７３Ｕ．　［３７］　Ｈｕ　Ｒ，Ｄｕｎｎ　ＴＡ，Ｗｅｉ　Ｓ，ｅｔ　ａ１．Ｌｉｇａｎｄ—ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ　ａｎｄｒｏｇｅｎ　ｒｅ—　ｃｅｐｔｏｒ　ｖａｒｉａｎｔｓ　ｄｅｒｉｖｅｄ　ｆｒｏｍ　ｓｐｌｉｃｉｎｇ　ｏｆ　ｃｒｙｐｔｉｃ　ｅｘｏｎｓ　ｓｉｇｎｉｆｙ　ｈｏｒ－　ｓｔｅｒｏｉｄ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ｃｏａｃｔｉｖａｔｏｒ一１　ｉｎ　ｐｒｏｓｔａｔｅ　ｃａｎｃｅｒ　ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．Ｊ　Ｂｉｏｌ　Ｃｂｅｍ，２００２，２７７：３８０８７—３８０９４．　ｍｏｎｅ—ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ　ｐｒｏｓｔａｔｅ　ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ，２００９，６９（１）：　１６—２２．　［４８］　ｒａｎｇ　ＪＣ，Ｏｋ　ＪＨ，Ｂｕｓｂｙ　ＪＥ，ｅｔ　ａ１．Ａｂｅｒｒａｎｔ　ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｎｄｒｏｇｅｎ　ａｒｅｃｅｐｔｏｒ　ｉｎ　ａ　ｎｅｗ　ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅ—－ａｕｔｏｃｒｉｎｅ　ｍｏｄｅｌ　ｏｆ　ａｎｄｒｏｇｅｎ－・　ｂｅｒｔｉｎｉ　ＳＪ，Ｔｅｐｐｅｒ　ＣＧ，Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ　Ｖ，ｅｔ　ａ１．Ｅｖｉｄｅｎｃｅ　ｆｏｒ　ｃａｌｐａｉｎ　［３８］　Ｌｉｍｅｄｉａｔｅｄ　ａｎｄｒｏｇｅｎ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ｃｌｅａｖａｇｅ　ａｓ　ａ　ｍｅｃｈａｎｉｓｍ　ｏｒ　ｆａｎｄｒｏ－－　ｉｎｓｅｎｓｉｔｉｖｅ　ｐｒｏｓｔａｔｅ　Ｃａ／ｌｅｅｒ［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ，２００９，６９：１５１—１６０．　Ｊ，Ｆｒｏｌｏｖ　Ａ，ｅｔ　ａ１．Ｄｅｃｒｅａｓｅｄ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ａｎｄ　［４９］　Ｈｏｄｇｓｏｎ　ＭＣ，Ｓｈａｏ　Ｉｎｄｒｏｇｅｎ　ｒａｅｇｕｌａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｔｕｍｏｒ　ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ　ｇｅｎｅ　ＩＮＰＰ４Ｂ　ｉｎ　ｐｒｏｓ—　ｇｅｎ　ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ，２００７，６７（１９）：９００１—９００５．　［３９］　Ｃｈａｎ　ＳＣ，Ｌｉ　Ｙ，Ｄｅｈｍ　ＳＭ．Ａｎｄｒｏｇｅｎ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ｓｐｌｉｃｅ　ｖａｒｉａｎｔｓ　ａｃｔｉ—　ｖａｔｅ　ａｎｄｒｏｇｅｎ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ｔａｒｇｅｔ　ｇｅｎｅｓ　ａｎｄ　ｓｕｐｐｏｒｔ　ａｂｅｒｒｎｔａ　ｐｒｏｓｔａｔｅ　ｔａｔｅ　ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ，２０１　１，７１：５７２—５８２．　ｃａｎｃｅｒ　ｃｅｌｌ　ｇｒｏｗｔｈ　ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ　ｏｆ　ｃａｎｏｎｉｃａｌ　ａｎｄｒｏｇｅｎ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ｎｕ—　ｃｌｅａｒ　ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ　ｓｉｇｎａｌ［Ｊ］．Ｊ　Ｂｉｏｌ　Ｃｈｅｍ，２０１２，２８７（２３）：１９７３６　—１９７４９．　［４０］　Ｇｕｏ　Ｚ，ｒａｎｇ　Ｘ，Ｓｕｎ　Ｆ，ｅｔ　ａ１．Ａ　ｎｏｖｅｌ　ａｎｄｒｏｇｅｎ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ｓｐｌｉｃｅ　ｖａ—　ｒｉｎａｔ　ｉｓ　ｕｐｒｅｇｕｌａｔｅｄ　ｄｕｒｉｎｇ　ｐｒｏｓｔａｔｅ　ｃａｎｃｅｒ　ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ　ａｎｄ　ｐｒｏ—　ｍｏｔｅｓ　ａｎｄｒｏｇｅｎ　ｄｅｐｌｅｔｉｏｎ　ｒｅｓｉｓｔａｎｔ　ｇｒｏｗｔｈ［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ，２００９，　６９：２３０５—２３１３．　［４１］　Ｈｔｉｍｂｅｒｇ　Ｅ，Ｙｌｉｔｌａｏ　ＥＢ，Ｃｒｎａｌｉｅ　Ｓ，ｅｔ　ａ１．Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　ａｎｄｒｏｇｅｎ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ｓｐｌｉｃｅ　Ｖａｒｉａｎｔｓ　ｉｎ　ｐｒｏｓｔａｔｅ　ｃａｎｃｅｒ　ｂｏｎｅ　ｍｅｔａｓｔａｓｅｓ　ｉｓ　ａｓｓｏ—　ｃｉａｔｅｄ　ｗｉｔｌｌ　ｃａｓｔｒａｔｉｏｎ—ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ　ａｎｄ　ｓｈｏｒｔ　ｓｕｒｖｉｖａｌ『Ｊ］．ＰＬｏＳ　Ｏｎｅ，２０１１，６（４）：ｅ１９０５９．　［４２］　Ｔａｋｅｕｃｈｉ　Ｔ，Ｏｋｕｎｏ　Ｙ，Ｈａｔｔｏｒｉ—Ｋａｔｏ　Ｍ，ｅｔ　ａ１．Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ　ｏｆ　ＡＲ—　Ｖ７　ｍＲＮＡ　ｉｎ　ｗｈｏｌｅ　ｂｌｏｏｄ　ｍａｙ　ｎｏｔ　ｐｒｅｄｉｃｔ　ｔｈｅ　ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓ　ｏｆ　ｎｏ—　ｖｅｌ　ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ　ｄｒｕｇｓ　ｆｏｒ　ｃａｓｔｒａｔｉｏｎ　ｒｅｓｉｓｔａｎｔ　ｐｒｏｓｔａｔｅ　ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｒｅｓ　Ｒｅｐ　Ｕｒｏｌ，２０１６，８：２１—２５．　［４３］　Ｗｅｌｔｉ　Ｊ，Ｒｏｄｒｉｇｕｅｓ　ＤＮ，Ｓｈａｒｐ　Ａ，ｅｔ　ａ１．Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ　ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｑｕａｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ　ｏｆ　ａ　ｎｅｗ　ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｃａｌ　ａｓｓａｙ　ｆｏｒ　ａｎ—　ｄｍｇｅｎ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ｓｐｌｉｃｅ　ｖａｒｉａｎｔ一７　ｐｒｏｔｅｉｎ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｉｎ　ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ　ｃａｓｔｒａｔｉｏｎ—ｒｅｓｉｓｔａｎｔ　ｐｒｏｓｔａｔｅ　ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｅｕｒ　Ｕｒｏｌ，２０１６，２８３８　（１６）：３００２７．　［４４］　Ｑｉ　Ｗ，Ｍｏｒａｌｅｓ　Ｃ，Ｃｏｏｋｅ　ＬＳ，ｅｔ　ａ１．Ｒｅｃｉｐｒｏｃａｌ　ｆｅｅｄｂａｃｋ　ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ　ｏｆ　ｔｈｅ　ａｎｄｒｏｇｅｎ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ａｎｄ　ＰＩ３Ｋ　ａｓ　ａ　ｎｏｖｅｌ　ｔｈｅｒａｐｙ　ｆｏｒ　ｃａｓｔｒａｔｅ　—ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ　ａｎｄ—ｒｅｓｉｓｔａｎｔ　ｐｒｏｓｔａｔｅ　ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ，２０１５，　６（３９）：４１９７６—４１９８７．　［４５］　Ｔｏｒｅｎ　Ｐ，Ｋｉｍ　Ｓ，Ｊｏｈｎｓｏｎ　Ｆ，ｅｔ　ａ１．Ｃｏｍｂｉｎｅｄ　ＡＫＴ　ａｎｄ　ＭＥＫ　ｐａｔｈ—　ｗａｙ　ｂｌｏｃｋａｄｅ　ｉｎ　ｐｒｅ——ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｍｏｄｅｌｓ　ｏｆ　ｅｎｚｌａｕｔａｍｉｄｅ—－ｒｅｓｉｓｔａｎｔ　ｐｒｏｓｔａｔｅ　ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．ＰＬｏＳ　Ｏｎｅ，２０１６，１１（４）：ｅ０１５２８６１．　［４６］　Ｆｅｌｄｍａｎ　ＢＪ，Ｆｅｌｄｍａｎ　Ｄ．Ｔｈｅ　ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　ｏｆ　ａｎｄｒｏｇｅｎ　ｉｎｄｅｐｅｎｄ—　ｎａｔ　ｐｒｏｓｔａｔｅ　ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｎａｔ　Ｒｅｖ　Ｃａｎｃｅｒ，２００１，１：３４—４５．　［５Ｏ］　Ｃａｒｖｅｒ　ＢＳ，Ｃｈａｐｉｎｓｋｉ　Ｃ，Ｗｏｎｇｖｉｐａｔ　Ｊ，ｅｔ　ａ１．Ｒｅｃｉｐｒｏｃａｌ　ｆｅｅｄｂａｃｋ　ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ　ｏｆ　ＰＩ３Ｋ　ａｎｄ　ａｎｄｒｏｇｅｎ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ｓｉｇｎａｌｉｎｇ　ｉｎ　ＰＴＥＮ——ｄｅ—－　ｆｉｃｉｅｎｔ　ｐｒｏｓｔａｔｅ　ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ　Ｃｅｌｌ，２０１　１，１９：５７５—５８６．　［５１］　Ｇｏｔｔｌｉｅｂ　Ｂ，Ｂｅｉｔｅｌ　ＬＫ，Ｎａｄａｒａｊａｈ　Ａ，ｅｔ　ａ１．Ｔｈｅ　ａｎｄｒｏｇｅｎ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ｇｅｎｅ　ｍｕｔａｔｉｏｎｓ　ｄａｔａｂａｓｅ：２０１２　ｕｐｄａｔｅ［Ｊ］．Ｈｕｍ　Ｍｕｔａｔ，２０１２，３３：　８８７—８９４．　［５２］　Ｂｏｈｌ　ＣＥ，Ｗｕ　Ｚ，Ｍｉｌｌｅｒ　ＤＤ，ｅｔ　ａ１．Ｃｒｙｓｔａｌ　ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ　ｏｆ　ｔｈｅ｜ｒ８７７Ａ　ｈｕｍａｎ　ａｎｄｒｏｇｅｎ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ｌｉｇａｎｄ—ｂｉｎｄｉｎｇ　ｄｏｍａｉｎ　ｃｏｍｐｌｅｘｅｄ　ｔｏ　ｅｙｐｒｏｔｅｒｏｎｅ　ａｃｅｔａｔｅ　ｐｒｏｖｉｄｅｓ　ｉｎｓｉｇｈｔ　ｆｏｒ　ｌｉｇａｎｄ—－ｉｎｄｕｃｅｄ　ｃｏｎｆｏｒｍａ－－　ｔｉｏｎａｌ　ｃｈａｎｇｅｓ　ａｎｄ　ｓｔｕｒｃｔｕｒｅ—ｂａｓｅｄ　ｄｒｕｇ　ｄｅｓｉｇｎ［Ｊ］．Ｊ　Ｂｉｏｌ　Ｃｈｅｍ，２００７，２８２：１３６４８—１３６５５．　［５３］　Ｍｉｍｅａｎｌｔ　Ｍ，Ｂａｔｒａ　ＳＫ．Ｒｅｃｅｎｔ　ａｄｖａｎｃｅｓ　ｏｎ　ｍｕｈｉｐｌｅ　ｔｕｍｏｒ　ｉｇｅｎｉｃ　ｃａｓｃａｄｅｓ　ｉｎｖｏｌｖｅｄ　ｉｎ　ｐｒｏｓｔａｔｉｃ　ｃａｎｃｅｒ　ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ　ａｎｄ　ｔｒａｇｅｔｉｎｇ　ｔｈｅｒａｐｉｅｓ［Ｊ］．Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ，２００６，２７：１—２２．　［５４］　Ｂｅｒｇｅｒａｔ　ＪＰ，Ｃｒｒａｌｉｎｅ　Ｊ．Ｐｌｅｉｏｔｒｏｐｉｃ　ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ　ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ　ｏｆ　ａｎｄｒｏ—　ｇｅｎ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ｍｕｔａｎｔｓ　ｉｎ　ｐｒｏｓｔａｔｅ　ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｈｕｍ　Ｍｕｔａｔ，２００９，　３０：１４５—１５７．　［５５］　Ｔｈａｄａｎｉ—Ｍｕｌｅｒｏ　Ｍ，Ｐｏｒｔｅｌｌａ　Ｌ，Ｓｕｎ　Ｓ，ｅｔ　ａ１．Ａｎｄｒｏｇｅｎ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ｓｐｌｉｃｅ　ｖａｒｉａｎｔｓ　ｄｅｔｅｒｍｉｎｅ　ｔａｘａｎｅ　ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ　ｉｎ　ｐｒｏｓｔａｔｅ　Ｃａ／ｌｅｅｒ［Ｊ］．　Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ，２０１４．７４：２２７０—２２８２．　［５６］　Ｊｅｎｓｔｅｒ　Ｇ，Ｔｒａｐｍａｎ　Ｊ，Ｂｒｉｎｋｍａｎｎ　ＡＯ，ｅｔ　ａ１．Ｉｄｅｎｔｉｉｆｃａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｔｗｏ　ｔｒｎａｓｃｒｉｐｔｉｏｎ　ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ　ｕｎｉｔｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　Ｎ—－ｔｅｒｍｉｎａｌ　ｄｏｍａｉｎ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｈｕ－－　ｍａｎ　ａｎｄｒｏｇｅｎ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ［Ｊ］．Ｊ　Ｂｉｏｌ　Ｃｈｅｍ，１９９５，２７０：７３４１—７３４６．　［５７］　Ｈｓｉｎｇ　ＡＷ，Ｇａｏ　ＹＴ，Ｗｕ　Ｇ，ｅｔ　ａ１．Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｃ　ＣＡＧ　ａｎｄ　ＧＧＮ　ｒｅ—　ｐｅａｔ　ｌｅｎｇｔｈｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　ａｎｄｒｏｇｅｎ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ｇｅｎｅ　ａｎｄ　ｐｒｏｓｔａｔｅ　ｃａｎｃｅｒ　ｉｒｓｋ：Ａ　ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ—ｂａｓｅｄ　ｃａｓｅ—ｃｏｎｔｒｏｌ　ｓｔｕｄｙ　ｉｎ　Ｃｈｉｎａ［Ｊ］　Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ，２０００，６０：５１１１—５１１６．　（编校：蔺明）