发热伴血小板减少综合征的诊疗进展

窑综述窑中国医药导报2020年2月第17卷第4期发热伴血小板减少综合征的诊疗进展陈巧李玲银彭程华中科技大学同济医学院附属协和医院感染科,湖北武汉430022[摘要]发热伴血小板减少综合征渊SFTS冤是由一种布尼亚病毒科白蛉病毒属的病毒渊又称SFTS病毒冤引起的传染性疾病遥该病在中国尧韩国尧日本等地均有报道遥但是袁目前尚没有针对该病比较可信的临床治疗方法袁因此早期确诊对于阻止病毒传播以及提高患者存活率尤为重要遥本文主要对该病的诊断以及防治研究进展进行概述袁为后续研究提供参考遥[关键词]发热伴血小板减少综合征曰临床曰诊断曰治疗[中图分类号]R510[文献标识码]A[文章编号]1673-7210渊2020冤02渊a冤-0044-04Progressindiagnosisandtreatmentofseverefeverwiththrombocytope鄄niasyndromeCHENQiaoDepartmentofInfectiousDisease,UnionHospital,TongjiMedicalCollege,HuazhongUniversityofScienceandTech鄄nology,HubeiProvince,Wuhan430022,China[Abstract]Severefeverwiththrombocytopeniasyndrome(SFTS)isainfectiousdiseasecausedbythePhlebovirusbe鄄longingtotheBunyaviridaefamily(alsoknownasSFTSvirus).ThediseasehasbeenreportedinChina,SouthKoreaparticularlyimportanttopreventviraltransmissionandimprovepatientsurvival.Thisarticlemainlysummarizesthedi鄄agnosis,preventionandtreatmentofthedisease,andprovidesreferenceforsubsequentresearch.[Keywords]Severefeverwiththrombocytopeniasyndrome;Clinical;Diagnose;TreatmentandJapan.Howeverthereisnocredibleclinicaltreatmentforthisdisease.Therefore,earlydiagnosisofthediseaseisLILing银PENGChengbocytopeniasyndrome袁SFTS冤是发现于中国[1-2]尧韩国[3]尧发热伴血小板减少综合征渊severefeverwiththrom鄄5.3%袁且该病在中国的爆发高峰期是每年5~7月袁丘陵树木繁茂的环境爆发率最高[8]遥自2013年以来袁韩国报道其确诊的病例数<100例/年袁但致死率高达32.6%袁爆发高峰期为每年7~10月[11]遥在日本袁2012年确诊11例袁其中6例死亡曰2015年确诊161例袁其爆发高峰期为每年4~8月[8]遥2临床特征和诊断2.1SFTS临床特征日本[4-5]的传染病袁最近越南亦有报道[6]遥该病主要由布尼亚病毒科的一种新型静脉病毒引起遥2016年袁国际病毒分类委员会第10号报告将此病毒正式命名为SFTS病毒渊SFTSV冤袁属于布尼亚病毒科白蛉病毒属遥在疾病流行区域袁SFTSV主要感染老年人群袁且死亡年龄多为50岁以上[7]遥本文将有关SFTS的诊断与治疗进展作一简要概述1流行病学来发现其他蜱虫也可传播病毒[8]遥另外袁接触感染者的血液也可导致人与人之间的传播[9]遥2009年袁该病毒在中国中部被发现之后袁在日本和韩国也有出现相关报道遥Fu等[10]在疾病流行地区进行血清学调查研究袁结果显示约有4.3%的人群感染SFTSV遥2011~2016年袁中国每年有1000~2500例感染SFTSV袁病死率约为[基金项目]湖北省知识创新专项渊自然科学基金冤渊2018CFB471冤遥银长角血蜱最初被认为是病原传播的主要载体袁后状和出血倾向[4-5]遥若患者伴有出血症状或意识恶化则表现为预后不良袁大多数患者血小板减少尧白细胞减少[12]遥SFTSV感染的潜伏期为7~14d袁包括3个临床阶段院发烧尧多器官功能障碍渊MOD冤和恢复期[5]遥临床泻尧呕吐等[12]遥上主要以高烧渊>38益冤和血小板减少渊<1伊106/mL冤作为SFTS的标志袁同时伴随其他常见症状如腹痛尧腹该病从感染到疾病发作的潜伏期通常为7~14d袁SFTS主要临床表现为迅速发生高热袁胃肠道症平均9d[13]遥SFTS病理特征[14-15]包括院淤严重SFTS患者患有嗜血细胞综合征渊HLH冤曰于淋巴结可检测到SFTSV抗原曰盂SFTSV抗原有两种分布模式袁一种是通讯作者44CHINAMEDICALHERALDVol.17No.4February2020中国医药导报2020年2月第17卷第4期在大部分的组织器官中存在袁另一种是在部分组织器官中存在曰榆中枢神经系统渊CNS冤病理损伤的患者可检测到SFTSV抗原曰虞患者的下呼吸道和肺部有时可检测到真菌感染遥2.2SFTS诊断实验室常用疾病标志物进行检测袁包括血小板尧淋巴细胞计数降低袁相关酶水平升高袁如乳酸脱氢酶尧丙氨酸氨基转移酶尧肌酸激酶[16]现无特异性袁难与其他疾病渊如人粒细胞无形体病遥由于SFTS的临床表尧流行性出血热尧钩端螺旋体病等冤鉴别[17]病原学检测对疾病的确诊非常必要遥遥研究发现因此袁实验室[18]使用犬巨噬细胞渊DH82冤尧非洲绿猴肾细胞渊Vero冤袁可以及VeroE6细胞进行SFTSV分离培养遥目前病毒分离培养也是疾病确诊最直接的方法袁但该方法耗时较长且技术水平要求较高袁难以推广遥实验室更多使用分子生物学方法进行病原学检测袁如逆转录-聚合酶链反应渊RT-PCR冤和反转录环介导等温扩增技术渊RT-LAMP冤袁该方法具有较高的灵敏度和特异度[19-20]体水平开始升高袁遥特异性患者发病IgG1抗体于发病后周后袁SFTSV特异性抗6个月达到最高峰袁5年内可持续检测到抗体水平曰特异性IgM抗体则于发病后4周达到最高峰袁持续时间约1年[21]因此袁使用双抗原夹心酶联免疫吸附试验渊ELISA冤法遥和间接ELISA法可检测人血清中的SFTSV袁以及针对SFTSV结构蛋白渊NP冤的IgG和IgM抗体[21]在中国袁实验室确诊SFTS需满足以下一个或多遥个标准[23-24]特异性IgG在日本抗体滴度增加IgM院淤抗体阳性血清/血液中的病毒核酸检测曰于病毒袁则需要发烧4>38益袁倍曰盂曰榆恢复期较急性期病毒特异性患者样本能分离出出现胃肠道症状渊如恶心SFTSV遥尧呕吐尧腹痛尧腹泻尧黑便冤袁白细胞减少渊<4伊109小板减少渊<100伊109/L冤袁血转氨酶和乳酸脱氢酶水平升高等才能确诊/L冤袁天门冬氨酸转氨酶[25]尧丙氨酸诊断过程中袁疾病确诊需结合临床表现以及实验室遥实际诊断遥3治疗3.1利巴韦林Shimojima等[26]对接种SFTSV之前和之后3d使用抗病毒药利巴韦林进行干预的体外试验研究显示SFTSV制袁但接种接种之前使用该药物干预可显著抑制病毒复袁SFTSV之后其抑制效果显著下降遥但利巴韦林与干扰素联用显著抑制SFTSV的复制[27]毒药在体外对SFTSV的复制有抑制作用袁但需要选遥故抗病择合适的干预时间或与其他药物联合使用遥目前对于利巴韦林治疗SFTS患者尚无令人信服的治疗结窑综述窑果[28]良反应袁再加上利巴韦林导致溶血及血淀粉酶增高等不袁其临床应用尚有争议[28]示[26-27,29-31]袁抗病毒药利巴韦林尧法匹拉韦遥动物实验结果显地喹尧含有中和抗体的血清对SFTSV复制具有抑制尧抗疟药阿莫作用遥3.2法匹拉韦法匹拉韦是一种批准在日本临床使用的口服药物袁最早由日本制药公司富山化学株式会社开发[32]法匹拉韦属于吡嗪衍生物袁对各种RNA病毒具有广遥泛的抗病毒活性60遥Tani等[29]受致死性感染mg/渊kg窑d冤或袁且口服同等剂量的药物可达到同样效300mg/渊kg窑发现腹腔注射法匹拉韦d冤袁可完全保护小鼠免果遥另外袁300mg/渊kg窑d冤相似遥目前有关此药物的研究处于实验阶段遥Gowen法匹拉韦治疗等SFTSV小鼠袁可使其病毒血症消失[33][34]实验结果也与之袁尚无该药应用于人体的报道遥3.3支持治疗由于目前尚无特异性的抗病毒疗法袁SFTS的治疗主要以支持治疗为主遥常见的支持治疗包括补液尧维持电解质平衡尧输入新鲜冰冻的血浆和血小板遥韩国科学家最近报道[35-37]巴韦林的情况下成功接受了血浆置换袁SFTS患者在服用或不服用利渊PE冤治疗遥此外袁Oh等[38]研究结果显示袁早期PE组患者的死亡率与非PE组无差异袁但早期PE组患者存活时间长于非PE组遥因此袁PE在SFTS患者治疗中的功效还需进一步研究遥4SFTSV预防有关SFTSV疫苗的研究有两次报道遥淤Liu等[39]使用C57BL/6小鼠皮下注射重组SFTSV非结构渊NS冤蛋白袁进行小鼠攻毒实验袁并未发现其对病毒复制有抑制作用曰于Jung等[40]将编码SFTSVNP和NS质粒利用纳米技术合成NP坏死因子质粒比较-琢渊TNF-琢冤袁转染NSDNA疫苗给予BALB/c小鼠袁与的释放存在显著差异质粒后袁CD8+/CD4+细胞中肿瘤袁提示袁NS质粒刺激酌-干扰素渊IFN-酌冤分泌的细胞含量更高遥故目前尚无针对SFTSV的有效疫苗袁其预防措施主要依靠切断传播途径袁如防止蜱虫叮咬袁避免接触SFTS患者的血液尧分泌物或排泄物袁加强健康教育遥5小结染的能力SFTSV袁已对公众健康构成严重威胁具有广泛的动物宿主和引起人类严重感遥该病临床表现无特异性袁且目前并没有经许可的疫苗或针对性治疗药物遥虽然有抗病毒药利巴韦林治疗SFTSV的描述性报道袁但并无令人信服的治疗效果遥因此袁对该病毒的连续监测和分子检测对于SFTSV感染的早期确CHINAMEDICALHERALDVol.17No.4February202045窑综述窑诊非常重要遥由于SFTSV出现的时间并不是很久袁其病毒进化尧系统发育尧遗传变异机制还没有进行深入研究袁故没有发现动物模型可以观察到人类的所有临床症状遥因此袁应加强SFTS的基础研究袁同时寻找疾病发病过程的有效动物模型袁为疫苗和新药的开发提供基础遥[1]Xu[参考文献]thrombocytopeniaB袁LiuL袁HuangX袁etal.Metagenomicanalysisoffever袁HenanPLoSPathog袁2011袁7渊11冤院e1Province袁China院discoveryandleukopenia002of369.asyndromenewbunyavirus渊FTLS冤in[J].[2]novelLiDX.bunyavirusFeverwiththrombocytopeniaassociatedwitha[3]KimChuangKH袁YiBingJ袁KimDuXueinChinaG袁ZaetZhi袁2011袁25渊2冤院81-84.[J].ZhonghuaShiYanHeLintopeniasyndrome袁SouthKorea袁2012al.Severefever[J].Emergwiththrombocy鄄2013袁19渊11冤院1892-1894.InfectDis袁[4]andKatoClinicalH袁YamagishiFeaturesT袁ShimadaofSevereT袁Feveretal.withEpidemiologicaltopeniaSyndromeinJapan袁2013-2014[J].Thrombocy鄄2016袁11渊10冤院e0165207.PLoSOne袁[5]TakahashicationT袁MaedaK袁SuzukiT袁etalbocytopeniaandretrospectiveSyndromeinstudyJapanof.Thefirstidentifi鄄渊6冤院816-827.[J].SevereJInfectFeverDis袁2014袁209withThrom鄄[6]withTranXC袁YunY袁VanAnL袁etal.[7]fectThrombocytopeniaSyndrome袁VietnamEndemic[J].SevereEmergFeverIn鄄LeiniaXY袁LiuDis袁2019袁25渊5冤院1029-1031.syndromeMM袁YuanditsXJ.pathogenSevereSFTSVfeverwith[J].thrombocytope鄄MicrobesIn鄄[8]fect袁2015袁17渊2冤院149-154.feverZhanwithJ袁WangthrombocytopeniaQ袁ChengJ袁etsyndromeal.CurrentinChinastatusof[J].severe[9]Sin袁2017袁32渊1冤院51-62.ViroltheLiuepidemiologyK袁ZhouH袁SunofRX袁severeetal.Anationalwiththrombocytopeniaassessmentof[10]syndrome袁China[J].SciRep袁2015袁5院9679.feversevereFuY袁LiZhoushanfeverS袁ZhangwiththrombocytopeniaZ袁etal.Phylogeographicsyndromeanalysisvirusfromof[11]acrossSuhinJH袁KimtheoceanIslands袁China院implicationHC袁Yun[J].SciSM袁Rep袁2016袁6院19fortransmissionetal.Detection563.of渊Ixodida院Ixodidae冤CollectedIxodesnipponensisandAmblyommaSFTSViruspublicofKorea[J].JMedEntomol袁2016袁53渊3冤院584-FromReptilestestudinariumintheRe鄄[12]590.KaneyukiS袁YoshikawaT袁TaniH袁etal.UlcerativeLe鄄46CHINAMEDICALHERALDVol.17No.4February2020中国医药导报2020年2月第17卷第4期sionswithThrombocytopeniawithHemorrhageinSyndromeaPatientObservedwithSevereviaUpperFeverGastrointestinal渊6冤院525-527.Endoscopy[J].JpnJInfectDis袁2016袁69[13]bocytopeniaLiuQ袁HeB袁Huangsyndrome袁anSY袁etal.Severefeverwiththrom鄄LancetInfectDis袁2014袁14渊8冤院763-772.emergingtick-bornezoonosis[J].[14]NakanoLymphohistiocytosisA袁OgawaH袁NakanishiinaFatalY袁et[J].CaseInternofal.Med袁2017袁56渊12冤院SevereHemophagocyticFeverwith[15]1597-1602.ThrombocytopeniaSyndromeHirakisevereT袁YoshimitsufeverwithM袁SuzukithrombocytopeniaT袁etal.Twosyndrome渊SFTS冤autopsycas鄄inesofniqueJapan院acomplicationpathognomonicofSFTS[J].histologicalPatholInt袁2014袁64渊11冤院featureandu鄄[16]569-575.GuoicalCT袁LuQB袁DingSJ袁etal.syndrome渊SFTS冤incharacteristicsofChina院anseverefeverEpidemiologicalintegratedwiththrombocytopeniaandclin鄄dataanalysis[17]Epidemiol[J].ZhangInfect袁2016袁144渊6冤院1345-1354.missionYZ袁XuofJ.Theemergenceandcrossspeciestrans鄄China[J].CurrnewlyOpindiscoveredVirol袁2016袁16院126-131.tick-borneBunyavirusin[18]ZhangandthrombocytopeniaphylogenicY袁ShenS袁ShianalysisJ袁etsyndromeofalthree.Isolation袁characterization袁bunyavirusnewseverefeverwithVirolSin袁2017袁32渊1冤院strainsderived[19]89-96.fromHubeiProvince袁China[J].ZengdationP袁YangZ袁BakkourS袁etal.sensitiveofadetectionreal-timeofreverseSFTSVtranscriptaseDevelopment[J].JMedVirol袁2017袁89PCRandassayvali鄄for[20]渊7冤院1131-1138.SensitiveBaekYH袁CheonPortableHS袁ParkMolecularSJ袁Diagnosisetal.Simple袁RapidofSFTSVirusandUsingAmplificationReverse渊RTTranscriptional-LAMP冤[J].Loop-MediatedJMicrobiolBiotechnol袁Isothermal[21]2018袁28渊11冤院1928-1936.LulogicalQB袁CuiN袁HuJG袁etal.Characterizationthrombocytopeniaresponsessyndrome院ainpatientscohortwithstudysevereofinfeverimmuno鄄Chinawith[J].[22]Vaccine袁2015袁33渊10冤院1250-1255.JiaoofY袁ZengX袁GuoX袁etal.Preparationandevaluationdromerecombinantantibodiesvirusnucleocapsidseverefeverproteinwiththrombocytopeniasyn鄄sandwichenzyme-linkedinhumanandimmunosorbentanimalseraforbydetectionoftotalMicrobiol袁2012袁50渊2冤院372-377.assaydouble-antigen[J].JClin中国医药导报2020年2月第17卷第4期[23]ChinaLiD.[J].AhighlyEmergpathogenicMicrobesInfect袁2013袁2渊1冤院e1.newbunyavirusemergedin[24]YucleocapsidL袁ZhangL袁SunL袁etal.Criticalepitopesinthenu鄄PLoSofSFTSOne袁2012袁7渊6冤院e38patientsproteinderivedofSFTShumanvirusmonoclonalrecognizedantibodiesbyapanel291.[J].[25]SaitothrombocytopeniaT袁FukushimaK袁UmekiK袁etal.Severefeverwithcommunication489.[J].syndromeEmergInfectinJapanDis袁2015袁21渊3冤院487-andpublichealth[26]avirinShimojimaM袁FukushiS袁TaniH袁etal.Effectsofrib鄄[27]virusShimojimainonvitrosevereM袁Fukushi[J].JpnfeverJInfectwiththrombocytopeniaS袁TaniDis袁2014袁67渊6冤院423-427.syndromefectsH袁etal.Combinationef鄄2015袁12院181.thrombocytopeniaofribavirinsyndromeandinterferonsvirusinfectiononsevere[J].feverVirolwithJ袁[28]associatedLuQB袁ZhangThrombocytopeniawithSY袁CuiribavirinN袁therapyetal.CommonforSevereadverseFevereventswith119院19-22.Syndrome[J].AntiviralRes袁2015袁[29]渊Favipiravir冤TaniH袁FukumaA袁FukushiS袁etal.EfficacyofTSevereFeverwithintheThrombocytopeniaTreatmentofInfectionsSyndromewith-705VirusLethal[30]mSphere袁2016袁1渊1冤.[J].BabaanfeverantiviralM袁ToyamawiththrombocytopeniaassayM袁SakakibarasystemandN袁etal.EstablishmentofAntivirChemChemother袁2017袁25渊3冤院83-89.syndromeidentificationvirusinhibitorsofsevere[J].[31]ShimadaticS袁Posadas-HerreraG袁AokiK袁etsevereeffectfeverofpostwith-exposureal.Therapeu鄄thrombocytopeniatreatmentsyndromewithantiserum渊SFTS冤onin[32]Furuta482院19-27.amousemodelofSFTSvirusinfection[J].Virology袁2015袁ravir冤andY袁TakahashiK袁ShirakiK袁etal.T-705渊favipi鄄hibitorsofrelatedRNAviralcompounds院Novelinfections[J].Antiviralbroad-spectrumRes袁2009袁in鄄窑综述窑[33]82渊3冤院95-102.specificYoshikawaT袁FukushiS袁TaniH袁etal.SensitiveandJapanesePCRsystemsfordetectionofbothChineseandvirusstrainssevereandfeverwiththrombocytopeniasyndrome[34]viralFeverGowenloadpredictionofpatientsurvivalbasedonBB袁Westover[J].JClinMicrobiol袁2014袁52渊9冤院3325-3333.JB袁MiaoinwithThrombocytopeniaSyndromeJ袁etal.ModelingVirusInfectionSevereravirPreventi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