基质金属蛋白酶-9及张力蛋白同源基因在牙龈癌中的表达以及临床意义

中国生化药物杂志２０１７年第７期总第３７卷　论著基础研究　ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００５－１６７８．２０１７．０７．０１２　基质金属蛋白酶－９及张力蛋白同源基因在牙龈癌中的　表达以及临床意义　东志芳　，景傻，景怡萱　（固原市人民医院口腔科，宁夏固原７５６０００）　［摘要］　目的　探讨基质金属蛋白酶（ＭＭＰ）－９以及张力蛋白同源基因（ＰＴＥＮ）在牙龈癌组织的表达情况及临床意义。方　法选取固原市人民医院２０１３年６月一２０１６年ｌ２月就诊的牙龈癌患者５０例，研究ＭＭＰ一９以及ＰＴＥＮ在牙龈癌组织的表达。结果　牙龈癌组中ＰＴＥＮ的阳性率为５４．００％，正常组织ＰＴＥＮ的阳性率为９４．００％，正常对照组ＦＦＥＮ阳性率明显高于牙龈癌组（Ｐ＜　０．０５）；牙龈癌组中ＭＭＰ一９的阳性率为７６．００％，正常对照组的阳性率为２０．０Ｏ％，牙龈癌组明显高于正常对照组（Ｐ＜０．０５）。ＭＭＰ－９　与ＰＴＥＮ在牙龈癌组织的表达与性别、年龄、组织分化无关，与淋巴结转移、组织浸润情况相关（Ｐ＜０．０５）。结论ＰＴＥＮ在牙龈癌组　织中低表达，ＭＭＰ－９在牙龈癌组织中呈高表达。ＰＴＥＮ、ＭＭＰ－９与牙龈癌的发生、发展密切相关。因此提示ＭＭＰ－９阳性是牙龈癌的危　险因素，而ＰＴＥＮ阳性则是牙龈癌的保护因素。　［关键词］　基质金属蛋白酶；基质金属蛋白酶一９；张力蛋白同源基因；牙龈癌　［中图分类号］Ｒ７３０．２３１　［文献标识码］Ａ　Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　ｍａｔｒｉｘ　ｍｅｔａｌｌ０ｐｒ０ｔｅｉｎａｓｅ－９　ａｎｄ　ｔｅｎｓｉｏｎ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ｈｏｍｏｌｏｇｏｕｓ　ｇｅｎｅ（ＰＴＥＮ）ｉｎ　ｇｉｎｇｉｖａｌ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ　ａｎｄ　ｉｔｓ　ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ　ＤＯＮＧ　Ｚｈｉ—ｆａｎｇ　，ＪＩＮＧ　Ｊｕｎ，ＪＩＮＧ　Ｙｉ—ｘｕａｎ　（Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ　ｏｆ　Ｓｔｏｍａｔｏｌｏｇｙ，Ｇｕｙｕａｎ　Ｐｅｏｐｌｅ’Ｓ　Ｈｏｓｐｉｔａｌ　Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ　ｏｆ　Ｓｔｏｍａｔｏｌｏｇｙ，Ｇｕｙｕａｎ　７５６０００，Ｃｈｉｎａ）　［Ａｂｓｔｒａｃｔ］Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ　Ｔｏ　ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅ　ｔｈｅ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ａｎｄ　ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｓｉｇｎｉｉｆｃａｎｃｅ　ｏｆ　ｍａｔｒｉｘ　ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ（ＭＭＰ－９）ａｎｄ　ｔｅｎｓｉｏｎ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ｈｏｍｏｌｏｇｏｕｓ　ｇｅｎｅ　ｉｎ　ｇｉｎｇｉｖａｌ　ｃａｎｃｅｒ　ｔｉｓｓｕｅ．Ｍｅｔｈｏｄｓ　５０　ｃａｓｅｓ　ｉｎ　Ｇｕｙｕａｎ　ｐｅｏｐｌｅ’Ｓ　ｈｏｓｐｉｔａｌ　ｆｒｏｍ　Ｊｕｎｅ　２０１３ｔｏ　Ｄｅｃｅｍｂｅｒ　２０１６　ｗｅｒｅ　ｓｅｌｅｃｔｅｄ　ｔｏ　ｓｔｕｄｙ　ｔｈｅ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　ｍａｔｒｉｘ　ｍｅｔａｌｌｏｐｍｔｅｉｎａｓｅ（ＭＭＰ－９）ａｎｄ　ｔｅｎｓｉｏｎ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ｈｏｍｏｌｏｇｏｕｓ　ｇｅｎｅ　ｉｎ　ｇｉｎｇｉｖａｌ　ｃａｎｃｅｒ　ｔｉｓｓｕｅ．Ｒｅｓｕｌｔｓ　Ｔｈｅ　ｐｏｓｉｔｉｖｅ　ｒａｔｅ　ｏｆ　ＰＴＥＮ　ｉｎ　ｇｉｎｇｉｖａｌ　ｃａｎｃｅｒ　ｇｒｏｕｐ　ｗａｓ　５４．００％，ｔｈｅ　ｐｏｓｉｔｉｖｅ　ｒａｔｅ　ｏｆ　ＰＴＥＮ　ｗａｓ　９４．００％ｉｎ　ｎｏｒｍａｌ　ｔｉｓｓｕｅ，ｎｏｒｍａｌ　ｃｏｎｔｒｏｌ　ｇｒｏｕｐ　ｐｏｓｉｔｉｖｅ　ｒａｔｅ　ｏｆ　ＰＴＥＮ　ｗａｓ　ｓｉｇｎｉｉｆｃａｎｔｌｙ　ｈｉｇｈｅｒ　ｔｈａｎ　ｔｈａｔ　ｏｆ　ｇｉｎｇｉｖａｌ　ｃａｎｃｅｒ　ｇｒｏｕｐ（Ｐ＜０．０５）；ｔｈｅ　ｐｏｓｉｔｉｖｅ　ｒａｔｅ　ｏｆ　ＭＭＰ－９　ｉｎ　ｇｉｎｇｉｖａｌ　ｃａｎｃｅｒ　ｇｒｏｕｐ　ｗａｓ　７６．００％，ｔｈｅ　ｐｏｓｉｔｉｖｅ　ｒａｔｅ　ｏｆ　ｃｏｎｔｒｏｌ　ｇｒｏｕｐ　ｗａｓ　２Ｏ．００％，ｇｉｎｇｉｖａｌ　ｃａｎｃｅｒ　ｇｒｏｕｐ　ｗａｓ　ｓｉｇｎｉｉｆｃａｎｔｌｙ　ｈｉｇｈｅｒ　ｔｈａｎ　ｔｈｅ　ｎｏｒｍａｌ　ｃｏｎｔｒｏｌ　ｇｒｏｕｐ（Ｐ＜０．０５）．Ｔｈｅ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　ＭＭＰ一９　ａｎｄ　ＰＴＥＮ　ｉｎ　ｉｎ　ｇｉｎｇｉｖａｌ　ｃａｎｃｅｒ　ｔｉｓｓｕｅ　ｗａｓ　ｕｎｒｅａｌｔｅｄ　ｗｉｔｈ　ｇｅｎｄｅｒ，ａｇｅ，ａｎｄ　ｔｉｓｓｕｅ　ｄｉｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ，ａｎｄ　ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ　ｗｉｔｈ　ｌｙｍｐｈ　ｎｏｄｅ　ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ　ａｎｄ　ｔｉｓｓｕｅ　ｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ（Ｐ＜０．０５）．　Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ　ＰｒＥＮ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｉｓ　ｌｏｗ　ｉｎ　ｇｉｎｇｉｖａｌ　ｃａｎｃｅｒ　ｔｉｓｓｕｅ　ｌｏｗ．ＭＭＰ－９　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｉｓ　ｈｉｇｈ　ｉｎ　ｇｉｎｇｉｖａｌ　ｃａｎｃｅｒ　ｔｉｓｓｕｅｓ．ＰＴＥＮ　ａｎｄ　ＭＭＰ－９　ａｒｅ　ｃｌｏｓｅｌｙ　ｒｅｌａｔｅｄ　ｔｏ　ｔｈｅ　ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ　ａｎｄ　ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　ｏｆ　ｇｉｎｇｉｖａｌ　ｃａｎｃｅｒ．Ｔｈｅｒｅｆｏｒｅ，ＭＭＰ－９　ｐｏｓｉｔｉｖｉｔｙ　ｉｓ　ａ　ｒｉｓｋ　ｆａｃｔｏｒ　ｆｏｒ　ｇｉｎｇｉｖａｌ　ｃａｎｃｅｒ，ｗｈｉｌｅ　ＰＴＥＮ　ｐｏｓｉｔｉｖｉｔｙ　ｉｓ　ａ　ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　ｆａｃｔｏｒ　ｆｏｒ　ｇｉｎｇｉｖａｌ　ｃａｎｃｅｒ．　［Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】ｍａｔｒｉｘ　ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ；ＭＭＰ－９；ｔｅｎｓｉｏｎ　ｈｏｍｏｌｏｇ　ｇｅｎｅ；ＰＴＥＮ；ｇｕｍ　ｃａｎｃｅｒ　牙龈癌是口腔恶性肿瘤之一，目前主要治疗手段以手术为　要的肿瘤抑制基因，与多种肿瘤浸润转移相关，但报道中关于两　主，手术后往往会造成颜面部的畸形或缺损，严重影响患者的生　种蛋白及基因与牙龈癌的相关研究较少，本文主要探讨基质金　活质量，浸润性生长的生物学特征是影响治疗效果的重要因素。　属蛋白酶（ＭＭＰ）－９以及张力蛋白同源基因（ＰＴＥＮ）在牙龈癌组　基质金属蛋白酶９（ｍａｒｔｉｘ　ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ　９，ＭＭＰ－９）在诸多肿　织的表达情况及临床意义，现报道如下。　瘤研究中被证实恶性肿瘤细胞可以通过ＭＭＰ－９降解细胞外基　１资料与方法　质，与肿瘤的转移浸润密切相关，张力蛋白基因（ＰＴＥＮ）人体重　１．１一般资料选取本院２０１３年６月一２０１６年ｌ２月就　诊的牙龈癌患者５Ｏ例，所有患者均经术后病理确诊为牙龈癌，　年龄３６～７８岁，平均年龄（５Ｏ．６４　４－２．６１）岁，男２８例，女２２例，　作者简介：东志芳，通信作者，女，本科，副主任医师。研究方向：１３腔颌面　外科，Ｅ・ｍａｉｌ：ｍｉｙｌ１３６０＠１６３．ｃｏｌｎ。　组织分化：高分化１３例，中分化２２例，低分化１５例，淋巴转移　一３『７一　论著基础研究　中国生化药物杂志２０１７年第７期总第３７卷　１２例，无淋巴转移３８例，组织浸润２０例，无组织浸润３０例。另选　取同期前来我院实施体检的５０例健康人群作为正常对照组，其中男　２９例、女２１例，年龄３５～８０岁、平均（５１．０６－４－２．５５）岁。研究组与对　照组性别、年龄等一般资料比较差异无统计学意义。　１．２方法采用链霉菌抗生素一过氧化物酶免疫染色对所　有病理切片进行免疫组化染色，ＳＰ试剂盒采用ＰＴＥＮ多克隆抗　２．３　ＰＴＥＮ在牙龈癌组织中的表达情况（Ｐ＜０．０５）。见表３。　ＰＴＥＮ表达与性　别、年龄、组织分化因素无关，与淋巴结转移、组织浸润情况相关　表３　ＰＴＥＮ在牙龈癌组织中的表达情况［ｎ（％）］　Ｔａｂ．３　Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　ＰＴＥＮ　ｉｎ　Ｇｉｎｇｉｖａｌ　Ｃａｒｃｉｎｏｍａ　Ｔｉｓｓｕｅ［　（％）］　体以及鼠ＭＭＰ－９单克隆抗体，购自北京中杉金桥生物技术有限　公司，染色步骤安装试剂盒说明书进行相应操作，阴性对照采用　ＰＢＳ液代替一抗。ＰＴＥＮ阳性细胞特征：细胞核或细胞质中含有　棕黄色或黄色的颗粒为阳性，否则为阴性，ＭＭＰ－９阳性细胞特　征：细胞质含有棕黄色或黄色颗粒为阳性，否则为阴性…。　１．３统计学方法数据采用ＳＰＳＳ　１６．０统计学软件进行处　理，计量资料以“　±ｓ”表示，采用ｔ检验，计数资料的比较采用　检验。以Ｐ＜０．０５表示差异具有统计学意义。　２结果　２．１　基质金属蛋白酶ＭＭＰ一９以及张力蛋白同源基因　（ＰＴＥＮ）在牙龈癌组织以及正常组织中的表达　牙龈癌组中　ＰＴＥＮ的阳性率为５４．００％，正常组织ＰＴＥＮ的阳性率为　９４．００％，牙龈癌组ＰＴＥＮ阳性率明显低于对照组，差异具有统计　学意义（Ｐ＜０．０５）；牙龈癌组中ＭＭＰ－９的阳性率为７６．００％，对　照组的阳性率为２０．００％，牙龈癌组明显高于正常对照组，差异　具有统计学意义（Ｐ＜０．０５）。见表１。　表１　ＭＭＰ－９以及ＰＴＥＮ在牙龈癌组织以及正常牙龈组织的表达情况［ｎ（％）］　Ｔａｂ．１　Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　ＭＭＰ－９　ａｎｄ　ＰＴＥＮ　ｉｎ　ｎ西ｖａｌ　ｃａｎｃｅｒ　ａｎｄ　ｎｏｒｍａｌ　ｇｉｎ￣ｖａｌ　ｔｉｓｓｕｅ［ｎ（％）］　２．４　ＰＴＥＮ与ＭＭＰ－９在牙龈癌组织的表达相关性ＭＭＰ－９　与ＰＴＥＮ表达呈负相关（Ｐ＜０．０５）。见表４。　表４　ＰＴＥＮ与ＭＭＰ－９在牙龈癌组织的表达相关性［　（％）］　Ｔａｂ．４　Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｂｅｔｗｅｅｎ　ＰＴＥＮ　ａｎｄ　ＭＭＰ－９　ｉｎ　ｇｉｎｇｉｖａｌ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ［ｎ（％）］　Ｐ＜０．０５，与对照组比较，ｃｏｍｐａｒｅｄ　ｗｉｔｈ　ｃｏｎｔｒｏｌ　ｇｒｏｕｐ　２．２基质金属蛋白酶ＭＭＰ一９在牙龈癌组织表达情况　ＭＭＰ一９在牙龈癌组织的表达与性别、年龄、组织分化因素无关，　与淋巴结转移、组织浸润情况相关。见表２。　表２　ＭＭＰ一９在牙龈癌组织表达情况［ｎ（％）］　Ｔａｂ．２　Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　ＭＭＰ－９　ｉｎ　ｇｉｎｇｉｖａｌ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ［ｎ（％）］　３讨论　ＰＴＥＮ是目前发现的第一个具有双重特异性磷酸酶活性的　抑癌基因　，位于１０ｑ２３染色体上，其结构是由４０３个氨基酸构　成，具有多种功能，调节细胞的生理活动，其生化底物为ＰｉＰ３（磷　脂酰基醇３磷酸）　』。ＰＩＰ３可以对ＰＩ３Ｋ的酯化产物去磷酸化作　用，其去磷酸化可以抑制肿瘤细胞生长以及加速肿瘤细胞凋亡，　对ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ通路发挥拮抗作用起到阻止细胞生长以及促进细　胞凋亡的生理作用，其表达与细胞的增殖分化和凋亡密切相　关　Ｊ。ＰＴＥＮ还可以通过降低抑制ＡＫＴ（抗凋亡蛋白）活性发挥　生理作用。研究证实多种肿瘤发生进展与ＰＴＥＮ基因表达异常　相关，多种肿瘤进展期中ＰＴＥＮ均发生突变、缺失或甲基化以及　ＰＴＥＮ蛋白或ｍＲＮＡ低表达甚至不表达　Ｊ，导致机体抗肿瘤功能　的降低甚至与功能丧失。但关于ＦＦＥＮ在牙龈癌组织中的表达　相关报道较少。本研究结果中正常组织组ＰＴＥＮ阳性率明显高　于牙龈癌组，ＰＴＥＮ在牙龈癌组织中表达明显低于正常组织，　ＰＴＥＮ在牙龈癌组织中呈低表达。进一步对ＰＴＥＮ在牙龈癌组　中国生化药物杂志２０１７年第７期总第３７卷　论著基础研究　织的表达进行分析后发现：ＰＴＥＮ与性别、年龄与癌组织分化类　型不相关，表达与转移以及浸润负相关。　参考文献　［１］Ｍｏｎｔｅｅｒａ　Ｍ，Ｎｉｅｌｓｅｎａ　Ｍ，Ｒｑ０ｎｎ　ＬＣ．Ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　ＡＭＰＡ　ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ　ＰＮＱＸ　ｉｎ　ｏｘｙｇｅｎ一　ｕｃｏｓｅ　ｄｅｐｒｉｖａｔｉｏｎ　ｉｎｍｏｕｓｅ　ＭＭＰ－９是基质金属蛋白家族中的ＩＶ型胶原酶，ＭＭＰＳ（基质　金属蛋白酶）家族是一类Ｚｎ离子依赖性蛋白酶　Ｊ，是由结缔组　织、巨噬细胞以及某些肿瘤细胞以酶原的形式分泌，可降解多种　细胞外基质，肿瘤细胞发生转移以及侵袭时候首先是对细胞外　基质的降解”　。基底膜的完整性被破坏是恶性肿瘤侵袭开始的　标志，细胞外基质主要是由纤维黏连蛋白、层黏连蛋白以及ＩＶ　ｈｉｐｐｏｃａｍｐａｌ　ｓｌｉｃｅ　ｃｕｌｔｕｒｅｓ　ａｎｄ　ｇｌｏｂａｌ　ｃｅｒｅｂｒｌａ　ｉｓｃｈｅｍｉａ　ｉｎ　ｇｅｒｂｉｌｓ［Ｊ］．　Ｂｒａｉｎ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２０ｏ７，１２（１）：１２４－１３５．　［２］Ｃｍｋｏｖｉ（ｃ）一Ｍｅｒｔｅｎｓ　Ｉ，Ｗａｇｅｎｅｒ　Ｎ，Ｓｅｍｚｏｗ　Ｊ，ｅｔ　ａ１．Ｔａｒｇｅｔｅｄ　ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｌｉｖｉｎ　ｒｅｓｅｎｓｉｔｉｚｅｓ　ｒｅｎａｌ　ｃａｎｃｅｒ　ｃｅｌｌｓ　ｔｏｗａｒｄｓ　ａｐｏｐｔｏｓｉｓ［Ｊ］．　Ｃｅｌｌｕｌｒ　ａｎｄ　Ｍｏｌｅｃｕｌａａｒ　Ｌｉｆｅ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２００７，１３（２）：１１３７—１１４４．　型胶原等物质构成　Ｊ，均可以为基质金属蛋白酶的底物。肿瘤　细胞通过基质金属蛋白酶降解细胞外基质在肿瘤的转移以及侵　［３］Ｇｏｎｃｈａｒｕｋ　ＶＮ，ｄｅｌ—Ｒｏｓａｒｉｏ　Ａ，Ｋｒｅｎ　Ｌ，ｅｔ　ａ１．Ｃｏ—ｄｏｗｎ　ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ　ｏｆＦ＇ＴＥＮ，ＫＡＩ一１，ａｎｄ　ｎｍ２３一Ｈ１　ｔｕｍｏｒ／ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ　ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ　ｐｒｏｔｅｉｎｓ　ｉｎ　ｎｏｎ—ｓｍａｌｌ　ｃｅｌｌ　ｌｕｎｇ　ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ａｎｎ　Ｄｉａｇｎ　Ｐａｔｈｏｌ，２００４，２１（１０）：６．　袭中发挥着重要作用，特别是ＭＭＰ－９对是细胞外基质中最重要　［４］Ｓａｌｍｅｎａ　Ｌ，Ｃａｒｒａｃｅｄｏ　Ａ，Ｐａｎｄｏｌｆｉ　ＰＰ．Ｔｅｎｅｔｓ　ｏｆ　ＰＴＥＮ　ｔｕｍｏｒ　成分ＩＶ型胶原的降解。研究表明ＭＭＰ－９与多种肿瘤浸润转移　ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ［Ｊ］．ＣＥＬＬ，２００８，１３３（３）：４０３４１４．　密切相关，但相关报道中ＭＭＰ－９与牙龈癌的较少，本研究中：牙　［５］Ｐｅｒｒｏｎｅ　Ｆ，Ｌａｍｐｉｓ　Ａ，Ｏｒｓｅｎｉｇｏ　Ｍ，ｅｔ　ａ１．ＰＩ３ＫＣＡ／ＰＴＥＮ　ｄｅｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ　龈癌组中ＭＭＰ－９的阳性率为７６．００％，正常组织组的阳性率为　ｃｏｎｔｉｒｂｕｔｅｓ　ｔｏ　ｉｍｐａｉｒｅｄ　ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ　ｔｏ　ｅｅｔｕｘｉｍａｂ　ｉｎ　ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ　ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ　２０．００％，牙龈癌组明显高于正常组织组（Ｐ＜０．０５），差异具有统　ｃａｎｃｅｒ　ｐａｔｉｅｎｔｓ［Ｊ］．Ａｎｎａｌｓ　ｏｆＯｎｃｏｌｏｇｙ，２００９，８（１）：８４－９０．　计学意义，ＭＭＰ－９在牙龈癌组织表达与性别、年龄、组织分化无　［６］Ｗａｎｇ　Ｆ，Ｑｉａｏ　ＦＹ．Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　ｍａｔｉｒｘ　ｍｅｔｌａｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ　９　ａｎｄ　ｔｉｓｓｕｅ　关，与转移、浸润正相关。　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　ｏｆ　ｍｅｔｌａｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ　１　ｍＲＮＡ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｐｌａｃｅｎｔａ　ｏｆ　本研究中发现ＰＴＥＮ与ＭＭＰ一９表达呈负相关，ＭＭＰ－９随着　ｐｒｅｅｃｌａｍｐｓｉａ［Ｊ］．Ａｃａｄ　Ｊ　Ｂｉｒｔｈ　Ｈｅａｌｔｈ　ａｎｄ　Ｈｅｒｅｄｉｔｙ（Ｃｈｉｎｅｓｅ），２００５，　ＰＴＥＮ表达降低而增高，表明ＰＴＥＮ的表达缺失可导致ＭＭＰ－９的　１５（２）：１４—１６．　高表达，促进了肿瘤的转移以及浸润ＰＴＥＮ能够负性调控ＭＭＰ．９　［７］　Ｇｏｌｄｍａｎ　Ｓ，Ｓｈａｌｅｖ　Ｅ．Ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ　ｉｎ　ｐｍｇｅｓｔｅｒｏｎｅ－ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ｉｓｏｆｏｒｍｓ　ｒａｔｉｏ　ｂｅｔｗｅｅｎ　ｅａｄｙ　ａｎｄ　ｌａｔｅ　ｆｉｒｓｔ—ｔｒｉｍｅｓｔｅｒ　ｈｕｍａｎ　ｔｒｏｐｈｏｂｌａｓｔ　ｉｓ　ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ　的活性以及分泌，从而抑制细胞外基质以及基底膜的破坏，抑制　ｗｉｔｈ　ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ　ｃｅｌｌ　ｉｎｖａｓｉｏｎ　ａｎｄ　ｍａｔｉｒｘ　ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ　２　肿瘤的浸润和转移，据Ｌｅｅ　Ｈ　研究主要是通过对ＭＭＰ－９转炉因　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ［Ｊ］．Ｂｉｏｌｏｇｙ　ｏｆＲｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ，２００６，１４（１）：１３－２２．　子ＮＦ—ｋＢ以及活性蛋白１（ＡＰ一１）来达到抑制ＭＭＰ一９的表达。　［８］Ｌａｉｎ　ＫＹ，Ｒｏｂｅｔｒｓ　ＪＭ．Ｃｏｎｔｅｍｐｏｒａｒｙ　ｃｏｎｃｅｐｔｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ　ａｎｄ　综上所述，ＰＴＥＮ在牙龈癌组织中低表达，ＭＭＰ一９在牙龈癌　ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ　ｏｆ　ｐｒｅｅｃｌａｍｐｓｉａ［Ｊ］．Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｍｅｄｉｃａｌ　组织中呈高表达，ＰＴＥＮ与ＭＭＰ－９与牙龈癌的发生、发展密切相　Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，２００２，２（２４）：３１８３－３１８６．　关，ＰＴＥＮ阳性表达与牙龈癌组织淋巴结转移以及浸润呈负相　［９］Ｌｅｅ　Ｈ，Ｃｈｏｉ　ＨＪ，Ｋａｎｇ　ＣＳ．Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　ｍｉＲＮＡｓ　ａｎｄ　ＰＴＥＮ　ｉｎ　关，ＭＭＰ－９阳性表达与牙龈癌组织淋巴结转移以及浸润呈正相　ｅｎｄｏｍｅｔｉｒａｌ　ｓｐｅｃｉｍｅｎｓ　ｒａｎｇｉｎｇ　ｆｒｏｍ　ｈｉｓｔｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ　ｎｏｒｍａｌ　ｔｏ　ｈｙｐｅｒｐｌａｓｉａ　关，ＰＴＥＮ与ＭＭＰ－９在牙龈癌组织中表达呈负相关。固　ａｎｄ　ｅｎｄｏｍｅｔｉｒａｌ　ａｄｅｎｏｃａｒｅｉｎｏｍａ［Ｊ］．Ｍｏｄｅｎｒ　Ｐａｔｈｏｌｏｙｇ，２０１２，３２　（１１）：１５０８．１５１５．　（上接第３６页）　［２］　Ｉｓｓａ　Ｎ，Ｋｕｋｌａ　Ａ，Ｉｂｒａｈｉｍ　ＨＮ．Ｃａｌｅｉｎｅｕｒｉｎ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　ｎｅｐｈｒｏｔｏｘｉｅｉｔｙ：ａ　ｓｔａｂｉｌｉｔｙ［Ｊ］．ＤＮＡ　Ｒｅｐａｉｒ（Ａｍｓｔ），２０１６，４２：５６－６２。　ｒｅｖｉｅｗ　ａｎｄ　ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｅｖｉｄｅｎｃｅ［Ｊ］．Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　［１Ｏ］　Ｈｏｓｏｏｋａ　Ｔ．Ｏｇａｗａ　Ａ　ｎｏｖｅｌ　ｒｏｌｅ　ｆｏｒ　ｔｈｅ　ｃｅｌｌ　ｃｙｃｌｅ　ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ　ｃｏｍｐｌｅｘ　Ｎｅｐｈｒｏｌｏｇｙ，２０１３，３７（６）：６０２－６１２．　ｃｙｃｌｉｎ　ＤＩ－ＣＤＫ４　ｉｎ　ｇｌｕｃｏｎｅｏｇｅｎｅｓｉｓ［Ｊ］　Ｊ　Ｄｉａｂｅｔｅｓ　Ｉｎｖｅｓｔｉｇ，２０１６，７　［３］Ｄｅｇｔｅｒｅｖ　Ａ，Ｈｕａｎｇ　ｚ，Ｂｏｙｃｅ　Ｍ，ｅｔ　ａ１．Ｃｈｅｍｉｃｌａ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　ｏｆ　（１）：２７－２８．　ｎｏｎａｐｏｐｔｏｔｉｃ　ｃｅｌｌ　ｄｅａｔｈ　ｗｉｔｈ　Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ　ｐｏｔｅｎｔｉｌａ　ｆｏｒ　ｉｓｃｈｅｍｉｃ　ｂｒａｉｎ　［１１］　Ｂｅｎｄｆｉｓ　Ｎ，Ｌｅｍｍｅｒｓ　Ｂ，Ｂｌａｎｅｈａｒｄ　Ｊｎ．Ｃｅｌｌ　ｃｙｃｌｅ，ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ　ｉｎｊｕｒｙ［Ｊ］．Ｎａｔｕｒｅ　ｃｈｅｍｉｃａｌ　ｂｉｏｌｏｇｙ，２００５，１（２）：１１２—１１９．　ｄｙｎａｍｉｃｓ　ａｎｄ　ｂｅｙｏｎｄ：ｔｈｅ　ｍａｎｙ　ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ　ｏｆ　ｃｙｃｌｉｎｓ　ａｎｄ　ＣＤＫ　［４］　Ｇａｌｌｕｚｚｉ　Ｌ，Ｋｒｏｅｍｅｒ　Ｇ．Ｎｅｃｒｏｐｔｏｓｉｓ：ａ　ｓｐｅｃｉａｌｉｚｅｄ　ｐａｔｈｗａｙ　ｏｆ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ［Ｊ］．Ｃｅｌｌ　Ｃｙｃｌｅ，２０１５，１４（１２）：１７８６—１７９８．　ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ　ｎｅｃｏｒｓｉｓ［ｊ］．Ｃｅｌｌ，２００８，１３５（７）：１１６１－１１６３．　［１２］　Ｓｈｉｍｕｒａ　Ｔ，Ｆｕｋｕｍｏｔｏ　Ｍ，Ｋｕｎｕ￣ｔａ　Ｎ．Ｔｈｅ　ｒｏｌｅ　ｏｆ　ｃｙｃｌｉｎ　Ｄ１　ｉｎ　ｒｅｓｐｏｎｓｅ　［５］　Ｃａｔｔｒａｎ　ＤＣ，Ａｌｅｘｏｐｏｕｌｏｓ　Ｅ，Ｈｅｅｉｒｎｇ　Ｐ，ｅｔ　ａ１．Ｃｙｅｌｏｓｐｏｒｉｎ　ｉｎ　ｉｄｉｏｐａｈｔｉｃ　ｔｏ　ｌｏｎｇ—ｔｅｒｍ　ｅｘｐｏｓｕｒｅ　ｔｏ　ｉｏｎｉｚｉｎｇ　ｒａｄｉａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｃｅｌｌ　Ｃｙｃｌｅ，２０１３，１２　０ｍｅｍｌａｒ　ｄｉｓｅａｓｅ　ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ　ｗｉｈｔ　ｔｈｅ　ｎｅｐｈｒｏｔｉｃ　ｓｙｎｄｒｏｍｅ：ｗｏｒｋｓｈｏｐ　（１７）：２７３８－２７４３．　ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ［Ｊ］．Ｋｉｄｎｅｙ　Ｉｎｔ，２００７，７２（１２）：１４２９—１４４７．　［１３］　Ｐｅｓｔｅｌｌ　ＲＧ．Ｎｅｗ　ｒｏｌｅｓ　ｏｆ　ｃｙｃｌｉｎ　Ｄ１［Ｊ］．Ａｍ　Ｊ　Ｐａｔｈｏｌ，２０１３，１８３（１）：　［６］Ｃｈａｐｔｅｒ　７：Ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ　ｍｅｍｂｒａｎｏｕｓ　ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ［Ｊ］．Ｋｉｄｎｅｙ　３＿９．　Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔｓ，２０１２，２（２）：１８６－１９７．　［１４］　Ｓａｎｔｉｎｉ　Ｄ，Ｓｃｈｉａｖｏｎ　Ｇ，Ｖｉｎｃｅｎｚｉ　Ｂ，ｅｔ　ａ１．Ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ａｃｔｉｖａｔｏｒ　ｏｆ　ＮＦ—ｋＢ　［７］　Ｂｅｈ　Ｓ，Ａｍａｄｏｒ　Ｖ．Ｒｏｌｅ　ｏｆ　ＳＯＸ１　１　ａｎｄ　Ｇｅｎｅｔｉｃ　Ｅｖｅｎｔｓ　Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｎｇ　ｗｉｔｈ　（ＲＡＮＫ）ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｉｎ　ｐｒｉｍａｒｙ　ｔｕｍｏｒｓ　ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ　ｗｉｔｈ　ｂｏｎｅ　Ｃｙｃｌｉｎ　Ｄ１　ｉｎ　Ｍａｎｔｌｅ　Ｃｅｌｌ　Ｌｙｍｐｈｏｍａ［Ｊ］．Ｃｕｒｒ　Ｏｎｅｏｌ　Ｒｅｐ，２０１７，１９　ｉｎ　ｂｒｅａｓｔ　ｃａｎｃｅｒ　ｐａｔｉｅｎｔｓ［Ｊ］．ＰＬｏＳ　Ｏｎｅ，２０１　１，６　（６）：４３．　（４）：ｅ１９２３４．　［８］　Ｑｉｅ　Ｓ，Ｄｉｅｈｌ　ＪＡ．Ｃｙｃｌｉｎ　Ｄ１，ｃａｎｃｅｒ　ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ，ａｎｄ　ｏｐｐｏｒｔｕｎｉｔｉｅｓ　ｉｎ　［１５］Ｓａｉｔｏ　Ｙ，Ｓｈｉｂａｙａｍａ　Ｈ，Ｔａｎａｋａ　Ｈ，ｅｔ　ａ１．Ａ　ｃｅｌｌ－ｄｅａｔｈ—ｄｅｆｙｉｎｇ　ｆａｃｔｏｒ，　ｅｍｌｃｅｒ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ［Ｊ］．Ｊ　Ｍｏｌ　Ｍｅｄ（Ｂｅｄ），２０１６，９４（１２）：１３１３—１３２６．　ｎａａｍｏｒｓｉｎ　ｍｅｄｉａｔｅｓ　ｃｅｌｌ　ｇｒｏｗｔｈ　ｔｈｒｏｕｇｈ　ｉｎａｃｔｉｖａｔｉｏｎ　ｏｆ　ＰＫＣ　［９］　Ｊｉｒａｗａｔｎｏｔａｉ　Ｓ，Ｓｉｔｔｉｔｈｕｍｃｈａｒｅｅ　Ｇ　Ｐａｒａｄｏｘｉｃａｌ　ｒｏｌｅｓ　ｏｆ　ｃｙｃｌｉｎ　Ｄ１　ｉｎ　ＤＮＡ　ｎａｄｐ３８ＭＡＰＫ［Ｊ］．Ｂｉｏｅｈｅｍ　Ｂｉｏｐｈｙｓ　Ｒｅｓ　Ｃｏｍｍｕｎ，２０１１，４０５（２）：３０３－３０７．