美沙拉嗪肠溶片处方筛选及相关研究

科技论坛　・１５５・　美沙拉嗪肠溶片处方筛选及相关研究　李景然　（哈尔滨誉衡药业股份有限公司，黑龙江哈尔滨１５００２５）　摘要：通过处方筛选确定美沙拉嗪肠溶片处方及生产工艺，对所制备样品与参比制剂（商品名：莎尔福）进行溶出曲线对比研究，结　果表明溶出曲线一致。生物等效性试验结果表明所制备样品与参比制剂等效，稳定性试验结果表明样品放置２４个月质量稳．定，各项考察　指标没明显变化，表明所制备样品与参比制剂质量一致。　关键词：美沙拉嗪；溶出曲线；生物等效性；稳定性；参比制剂　的分离度应符合规定。测定方法为取本品精密称定，加流动相溶解　美沙拉嗪肠溶片原研为德国霍克制药厂（商品名：莎尔福），我　并定量稀释制成每ｌｍｌ中含美沙拉嗪ｌｍｇ的溶液，摇　＇３，－滤过，取续　们对国内生产美沙拉嗪肠溶片的厂家与参比制剂进行质量对比研　滤液作为供试品溶液；精密量取供试品溶液１．０ｍｌ，攫ｌＯＯｍｌ量瓶　究，结果表明多数产品溶出曲线与参比制剂有一定差异，可能导致　中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。精密揎取对照溶液　临床疗效不一致。拟通过处方筛选及工艺研究制备的美沙拉嗪肠溶　１０　ｌ，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主峰峰高约为满量程　片样品与参比制剂质量等同。　的２０％；再精密量取供试品溶液１０　ｌ注入液相色谱仪，记录色谱　２实验仪器及样品　图至主成分峰保留时间的５倍。　智能光纤药物溶出仪、高效液相色谱仪、压片机、硬度仪、脆碎　３．４生物等效性试验　度检查仪、美沙拉嗪对照品（批号：１００５６５－２００７０１）、美沙拉嗪肠溶　按照所确定处方及制备工艺使用大生产设备制备１批样品，所　片参比制剂（厂家：Ｌｏｓａｎ　Ｐｈａｒｍａ　ＧｍｂＨ）。　制备样品各项考察指标与参比制剂一致，释放曲线与参比制剂一　３处方筛选　致，说明工艺放大可行，可以批量生产。为考察本品体内吸收情况，　原研片芯处方【１］为乳糖、羟乙基淀粉钠、硬脂酸镁、滑石粉、聚维　对本品进行生物等效性试验（参比制剂为莎尔福）嗍，结果２４名健康　酮，包衣层处方为氧化铁（Ｅ１７２）、聚乙二醇６０００、癸二酸二丁酯、甲　男性受试者分别随机交叉口服供试品或参比制剂０．５　每８小时一　基丙烯酸甲酯甲基丙烯酸酯共聚物（１：２）。按照原研制剂片芯处　次，连续七次。柱前衍生化荧光法测定给药后不同时问点血浆中美　方及包衣层处方进行处方量筛选。　沙拉嗪和其活性代谢产物乙酰化氨基水杨酸的浓度，计算药代动力　３．１参比制剂释放曲线建立　学参数并评价两种制剂的生物等效性。结果：供试品与参比制剂的　由相关文献［２］可知“莎尔福”包肠溶衣后通过胃部并保持完　药代动力学参数一致。统计分析结果表明各项参数间差别均无显著　整，在ｐＨ６．０以上的小肠末端和接近结肠处释放并贯穿回肠末端和　性意义。所制备样品与参比制剂生物等效。　结肠。　３．５稳定性考察结果　取本品，照释放度测定法（《中国药典￣２ｏｏ５年版二部附录Ｘ　Ｄ　对所制备样品进行影响因素１０天、加速６月及长期２４月考　第二法），采用溶出度测定法第二法装置，以盐酸溶液、磷酸盐缓冲　察，主要考察指标有性状、有关物质、释放度及含量。结果影响因素　液（ｐＨ６．８）、磷酸盐缓冲液（ｐＨ７．２）、磷酸盐缓冲液（ｐＨ７．４）为溶出介　１０天各项考察指标与参比制剂一致。加速６月有关物质略有增加，　质，转速为每分钟５０转，分别在１０ｍｉｎ、３０ｍｉｎ、４５ｍｉｎ、６０ｍｉｎ、９０ｍｉｎ、　但增加趋势不高于参比制剂。长期２４月各项考察指标变化趋势与　１２０ｍｉｎ取样测定吸收度，计算释放量，绘制释放曲线。　参比制剂一致，有关物质检查通过ＤＡＤ监测主峰纯度，结果峰纯度　３．２处方筛选　符合规定。有关物资不高于参比制剂，说明稳定性较好。　首先对原辅料进行相容性试验，相容性研究结果（性状、有关物　４分析与评价　质口吸含量）表明辅料与原料相容性良好。结合拟仿制规格、参比制　美沙拉嗪化学名为５一氨基水杨酸（５一ＡＳＡ），又名马沙拉嗪，美　剂的释放行为、原辅料理化性质设计处方，通过对各处方的颗粒流　沙拉秦（莎尔福），是治疗溃疡性结肠炎的活性成分，本文解决了美　动性、可压性、硬度、脆碎度、崩解时限等情况来考察各处方的可行　沙拉嗪肠生物等效性差及溶出曲线与参比制剂不一致问题。本品所　性。为更好地控制产品质量，我们采用干法压片对处方进行筛选。通　制备工艺采用干法压片，干法压片可有效保证产品质量，有关物质　过与参比制剂释放曲线进行比较，调整各辅料用量，最终确定处方。　低于参比制剂。原料粒度、辅料种类及用量为影响释放关键因素，在　每片片芯含美沙拉嗪２５０ｍｇ、乳糖２１０ｍｇ、羟乙基淀粉钠２０ｍｇ、聚　生产过程中应控制原料粒度。按照所确定工艺制备样　产品质量与　维酮２０ｍｇ、硬脂酸镁５ｍｇ、滑石粉５ｍｇ。在研制过程中发现原料粒　参比制剂一致，生物等效，可解决国产美沙拉嗪肠溶片生物不等效　　度对释放曲线有较大影响，通过筛选确定美沙拉嗪粒度在２００～　问题。２５０　ｍ。制备过程为处方各辅料分别过８Ｏ目筛，备用。乳糖、羟乙　参考文献　基淀粉钠、聚维酮与美沙拉嗪按等量递增法进行混合，混合１５ｒａｉｎ　［１】美沙拉嗪肠溶片药品说明书（欧洲药监局网站）．　后加入处方量硬脂酸镁及滑石粉混合５ｒａｉｎ，压片压力为８～１０Ｎ。包　［２］ｓａｌｏｆａ１．　以后对所制备样品进行释放曲线考察，结果所制备样品与参比制剂　【３】关沙拉嗪肠溶片质量标准（新药转正标准７５册）．　释放曲线一致。　【４１顾建琴石劲敏唐黎明李雪宁．关沙拉嗪肠溶片在健康人体的　３＿３质量一致性评价　药代动力学及生物等效性研究【Ｊ】．四川生理科学杂志，２００７，２：６５—６８．　对所制备样品进行释放度、有关物质及含量进行检查，结果所　制备样品的释放曲线及含量与参比制剂一致。有关物质检查结果表　明供试品杂质谱与参比制剂一致，单一未知杂质均小于０．１％。有关　物质检查方法如下。　有关物质检查色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；　以磷酸盐缓冲液（取磷酸氢二铵５．０　三乙胺２ｍｌ、三氟乙酸２ｍｌ和　庚烷磺酸钠１．Ｏｇ，加水稀释至１０００ｍ１）一乙腈一甲基叔丁基醚（１００：　０．７：２，用磷酸调节ｐＨ值至２．７）为流动相；测定波长为２２７ｎｍ。理论　板数按美沙拉嗪峰计算应不低于５０００，美沙拉嗪峰与相邻杂质峰　作者简介：李景然（１９７８一），女，单位：哈尔滨誉衡药业股份有限公司。　１试验目的