China Animal Husbandry & Veterinary Medicine
动物肠道菌群与病原微生物感染关系的研究进展
陈秀琴1!，黄梅清1!，郑
敏
1!，陈少莺
(1.福建省农业科学院畜牧兽医研究所，福州350013 %.福建省畜禽疫病防治工程技术研究中心，福州350013)
摘要
：动物肠道内寄居着大量微生物，通常被称为共生菌群。它们对动物的生长、代谢和免疫状态至关重要，还
与许多疾病的发生密切相关。病毒、细菌和寄生虫感染都会使机体的肠道菌群发生紊乱，表现在益生菌丰度减少 而有害菌丰度增加&其机制包括引发宿主的炎症反应和抑制机体的免疫细胞两方面&同样肠道菌群也会调控病 原菌的感染，如肠道菌群对不同的病毒会产生颉颃或促进作用，对细菌和寄生虫分别产生抑制和促进作用。肠道 菌群抑制病原菌的机制包括与病原菌竞争代谢产物和诱导宿主的免疫反应。肠道菌群促进病毒感染的机制包括3 点，分别为提高病毒的稳定性及其与靶细胞的黏附作用、抑制机体免疫系统和刺激靶细胞的增殖。肠道菌群促进 寄生虫感染的可能机制包括降低Th2细胞因子（如IL-4和IL-13)并提高调节性T细胞的表达频率&肠道菌群、病 原微生物和宿主不断相互作用，形成一个动态的平衡关系，并在感染过程中不断进化。作者主要综述了病毒、细菌 和寄生虫感染对动物肠道菌群的组成和丰度的影响，动物肠道菌群如何影响病毒、细菌和寄生虫的感染进程并分 析相关机制，以期了解疾病的发病机理，为疫苗佐剂的研发及制定更有效的预防和治疗策略提供新视角和理论 依据。
Doi
关键词：肠道菌群；病原微生物;感染
中图分类号：S852. 6 文献标识码：A
： 10. 16431/j. cnki. 1671-7236. 2019. 02. 035
开放科学（资源服务）标识码（+):
OSI
Research Progress on the Relationship Between Gut Microbiota of
Animals and Pathogenic Microorganism Infection
CHEN Xiuqin1，2，HUANG Meiqing1，2，ZHENG Min1，2，CHEN Shaoying1，2\"(1. Institute of AnimalHusbandry and Veterinary Medicine，Fujian Academy of
Agricultural Science， o3hzuF50013， China % 2. Fujian Animal Diseases
Control Technology Development Center， Fuzhou 350013， China')Abstract： Animals harbor a densely populated resident microbial community,generally referred as
the commensal microbioata,which are pivotal in determining the developmental,metabolic and immunological status of the
host. They are active participants
in the progression
of
The invasion of viruses,bacteria and parasites result in a disturbance to the gut microbiota,mainly is shown by a decrease of probiotics,while outgrowth of pathogens. The mechanisms include eliciting inflammatory host response and inhibiting immune cell. Additionally, gut microbiota also accommodate pathogenic organisms. For example, it plays a dual role in viral replication, inhibitsbacterial replication,but promotes parasite infection. The mechanisms that regulate the ability of the gut microbiaota to restrain pathogen growth including competive metabolic interactions and induction of host immune responses. And the mechanisms of viral promoting involved are listed as follow: Improving the stability of virus and enhancing their attachment to target cells, inhibiting
m
收稿日期：2018-07-05
基金项目：福建省公益类科研项目（2018R1023-16);福建省农业科学院青年创新团队（STIT2017-3-10)作者筒介：陈秀琴（1988-)，女，福建潭州人，硕士，研究方向：家禽传染病，E-mail: lyunxqchen@163. com
\"通信作者：陈少莺（1962-)，女，福建长乐人，研究员，研究方向：动物疫病病原学与防制，E-mail: chensy58@163. com
#期陈秀琴等：动物肠道菌群与病原微生物感染关系的研究进展
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the immune system, promoting the proliferation of target cells. The mechanisms of parasite pro
moting maybe decrease Th2 cytokines (such as IL-4 and IL-13) ,as well as with heightening the frequency expression of regulatory T cell. The interactions among gut microbiota, pathogen and host affect are ongoing and continuously evolving throughout the infection process. This review focused on the impact of viruses,bacteria and parasites on the abundance of animals，gut microbiota, the process of pathogen infection impacted by animals，gut microbiota and the relevant mechanism. A goal of this work will facilitate our understanding of the mechanismore,it can also provide novel insights and theory for developing vaccines adjuvants and designing more effective and focused prophylactic and therapeutic strategies.Key words： gut microbiota ； pathogenic microorganism infection
人和动物的肠道内有数以万计的微生物，包括 细菌、古生菌、病毒和真菌等，其中数量最多的是细 菌。这些微生物与宿主共代谢、共进化，形成互惠共 利的复杂关系。正常的肠道菌群大部分是厌氧菌， 是需氧菌和兼性厌氧菌的100*1 000倍[1]。肠道 菌群能为机体提供营养和能量、调节免疫、颉颃病原 微生物、参与代谢，甚至能影响宿主的行为[23]。机 体的肠道菌群受遗传因素、饮食和环境（如使用抗生 素）等多因素的影响[2<]。大量研究表明人肠道菌群 失调会导致肥胖[5]、（型糖尿病6、非酒精性脂肪 肝[7]等多种疾病。由于肠道菌群对宿主的健康至关 重要，因此，产生了研究微生物与宿主关系的大型计 划，如美国的“人类微生物组计划（)”和欧洲 “人类肠道宏基因组学计划（)”。
拟杆菌门的比例近90%[10]。禽类最初的肠道菌群 来源与哺乳动物不一样。哺乳动物在出生的过程中
与阴道中的微生物接触，而野禽在孵化后最早是与 蛋壳表面和巢穴周围环境的细菌接触，蛋壳表面和 巢穴周围环境的细菌大部分来自于母代。因此，野 禽的肠道菌群最初来自母体。现代商品鸡在孵化的 过程中，蛋通常要清洗和熏蒸来灭菌，因此，人工孵 化的小鸡与在自然环境中孵化的鸡接触到的细菌不 同。商品鸡体内定植的细菌更多是来自于外界环 境，如运送小鸡的箱子、开口料、饲养员的捕捉等。 因此，商品鸡的肠道菌群的个体差异大[11]。但是， 不论是野禽还是家禽，它们的肠道中厚壁菌门占多数， 此外，还存在放线菌门、拟杆菌门和变形菌门[12]。2
动物肠道菌群与病毒感染的关系
HMP
MetaHIT
随着肠道菌群的相关研究逐渐开展，研究者发 现肠道菌群对病毒、细菌和寄生虫会产生颉颃或促 进作用，机体感染病毒、细菌或寄生虫后也会影响肠 道菌群的组成及丰度，而发生改变的肠道菌群通常 对机体具有重要的生理作用，最终影响机体健康。 因此，肠道菌群对肠道稳态的维持和机体健康至关 重要。作者就动物肠道菌群与病毒、细菌和寄生虫 之间的相互作用及其相关机制进行综述。1
动物正常肠道菌群
2.1病毒感染对肠道菌群的影响
病毒感染 后 群失 ， 对机体产生有害的作用。有研究报道，与正常人相比，艾滋 病患者结肠中的普氏菌属丰度增加，拟杆菌属的丰 度则减少，而普氏菌属与结肠细胞和骨髓树突状
T
细胞的生成密切相关；同时该研究还表明肠黏膜中 的菌群与艾滋病病毒感染后导致的肠道炎症密切相 关[13]。猪流行性腹泻病是由猪流行性腹泻病毒 ()感染引起猪呕吐、腹泻和脱水的一种肠道
PEDV
畜类肠道菌群的来源与人相似。猪的肠道中最
早定植的是大肠杆菌和链球菌，这两种菌为随后定 植的拟杆菌属、双歧杆菌属、梭菌属和乳酸菌属创造 了适合生长的厌氧环境[8]。猪的肠道菌群受遗传、 饲料和环境等多种因素的影响，断奶后转为采食固 体饲料是影响猪肠道菌群组成的最主要影响因 素9。在猪的各个生长阶段，粪便中的微生物主要 包括厚壁菌门、拟杆菌门、变形菌门、放线菌门和螺 旋菌门[10]。10*22周龄猪肠道菌群中厚壁菌门和
传染病。据报道猪感染
PEDV后厚壁菌门、拟杆菌
门和变形菌门的丰度减小，而梭杆菌门明显增加，并
且感染猪的肠道中的纤毛菌属（属于梭杆菌
PEDV
mRNA切相关，因此，推测纤毛菌属可能在PEDV感染过 程中发挥重要作用[1<]。K〇h等[&采用Illumina MiSeq高通量测序方法对PEDV感染猪和健康猪 的粪便进行分析发现，PEDV感染后猪肠道中的病
门）的丰度明显增加，而纤毛菌与一些免疫相关细胞 因子如-1!、-6、-8和-10的合成密
ILILILIL
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中国畜牧兽医<6卷
原微生物如梭菌属和埃希氏杆菌属的丰度显著增
Prevotella和 加，而大部分共生菌如Psychrobacter、的丰度则减小。病毒感染家禽同
样会改变肠道菌群的组成。如鸡感染92亚型
HN
禽流感病毒后在属水平上7%»1/|?>0?,?8、62?<<3?-oflavonifractor、Ruminccoccus、Clostridium, -
terXIVb和
clus
terXIVb与细胞炎性因子的产生密切相关[17]。同
的丰度明显增加[16];这些 菌属对机体都有特殊的作用，如 -
CZoSrdiumclus
TLR< 或白介素10 (interleukin-10，IL-10)的 SPF
母鼠或无菌母鼠不能将MMTV传给子代，这表明 肠道菌群促进了 MMTV感染机体，而细菌的LPS 可能在感染的过程中发挥了重要作用。MMTV成 功感染小鼠需要TLR4和IL-10,细菌的LPS可通 过与TLR特异性结合，诱导IL-6的产生IL-6再诱 导IL-10的产生，即通过MMTVMLPS$TLR<$ IL-6—IL-10来达到抑制机体的免疫反应。肠道菌
，
群也可促进轮状病毒在体内的感染，是通过抑制机 样，马立克氏病病毒感染也会影响鸡肠道菌群的多 样性，病毒感染与肠道菌群之间的关系可能影响机并且对T
细胞和B
体的炎症反应，细胞产生免疫抑 制作用[18]。上述文献均说明病毒感染机体后导致 肠道菌群失调，益生菌数量减少而有害菌数量增多， 进而影响机体的健康。
2.2肠道菌群影响病毒感染
肠道菌群对病毒具有双重作用。一方面，肠道 菌群具有颉颃流感病毒、艾滋病病毒和登革热病毒 等的作用[19]，其机制包括：①免疫细胞及肠道上皮 细胞介导黏膜免疫颉颃病原菌人侵）0];②肠道上皮C
细胞分泌抗菌蛋白质，如防御素、抗菌肽和型凝
集素）0];③肠道上皮覆盖的黏膜层在黏膜和微生物 间形成一个物理屏障，防止细菌易位和肠道菌群引
发的过度免疫反应）1]。另一方面，肠道菌群也会直 接或间接促进病毒的感染。其机制包括：①提高病 毒的稳定性及其与靶细胞的黏附作用；②抑制机体 免疫系统；③刺激靶细胞的增殖。
2. 2. 1提高病毒的稳定性及其与靶细胞的黏附作用 研究表明，脊髓灰质炎病毒（，)和呼肠孤病毒（reovirus
poliovirus)就属于此类病毒
。PV
Kuss
PV
等）2]发现用抗生素处理小鼠后再经消化道接种
，抗生素处理过的小鼠的死亡率低于未用抗生素 处理的小鼠。在组织培养细胞中，将革兰氏阴性菌 或革兰氏阳性菌与PV —起培养能增强PV
的感染
力，这种促进作用不需要活菌，因为细菌中包含的脂 多糖（LPS)或肽聚糖同样具有病毒感染力
。Kus 等）2]同时也发现，当肠道中存在细菌时，感染呼肠 孤病毒的小鼠症状更严重，肠道中的病毒滴度也高 于用抗生素处理过的小鼠。2.2.2 机体 疫 统 群 的免疫系统包括利用模式识别受体<(torTLR
T〇ll-like recep
<，<) 形成免疫耐受和抑制机体的特异性免
疫系统。鼠乳腺肿瘤病毒
virus，MMTV
（mouse)属于第一类。
Kane mammary tumor
等）3]发现，缺乏
体的特异性免疫实现的。用抗生素处理来清除小鼠 肠道菌群可延迟轮状病毒的感染，IgA
感染率减少 <2%，并且抗生素处理使小鼠产生的持续时间
更长[24]。
2.2.3刺激靶细胞的增殖
肠道菌群可通过刺
激靶细胞的增殖来促进反转录病毒在机体的感 染[MuLV25]。早期的研究者SPF
报道用鼠白血病病毒 ()感染无菌小鼠、小鼠和常规条件饲养 的小鼠，结果表明，无菌小鼠比SPF
小鼠和常规条
件饲养的小鼠对
MuLV的抵抗力更强，并且无菌小
鼠体内的病毒含量是
SPF小鼠的1/10)6]。但是也
有与此相反的研究结果:感染MuLV的无菌小鼠比 感染MuLV的SPF小鼠更易导致白血病[@]。
病毒感染会影响人和多种动物的肠道菌群的丰 度， 群 多种机 颃或 病毒感染，需要一分为二看待肠道菌群在病毒感染中的 作用。3动物肠道菌群与细菌感染的关系 3.
1
细菌感染对肠道菌群的影响
细菌感染引起宿主发生炎症反应，这对肠道固
有菌是有害的，但是对病原菌如鼠伤寒沙门氏菌却
是有益的。此外，肠道引发的炎症反应还可能干扰 宿主的内稳态。如果宿主的黏膜免疫反应足以抵抗 人侵的病原菌，失衡的内稳态就能恢复，否则，将导
群失 [20 。 文献 用 氏(.Salmonella enterica
serovar Enteritidis
)给 1、< 和
16日龄小鸡攻毒，采用末端限制性长度多态性法和
定量
PCR法对盲肠菌群进行分析，结果表明鸡感染
肠炎沙门氏菌后会改变肠道菌群，且与<、6日龄感 染鸡相比，1日龄感染鸡肠道菌群的变化程度最 大[28]。另一项关于猪感染细菌后对肠道菌群影响
的研究发现，Lat+onia不论是人工感染肠炎沙门氏菌和胞内iraceZZuZar
劳森氏菌（ 3+)还是自然感染
均会导致猪肠道菌群发生变化，感染猪肠道中的
#期陈秀琴等：动物肠道菌群与病原微生物感染关系的研究进展
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Anaerobacter ^Barnesiella ( Pediococcus ( Sporaceti- genium、 用[3@]。阿米巴虫病也是一种人兽共患病 。Verma 正常猪高[29]。因此，细菌感染机体后引起肠道内环 境发生改变，有利于病原菌的生长，而不利于益生菌 生长，导致肠道菌群失调。3. 2肠道菌群影响细菌感染 肠道菌群具有预防和抑制病原菌定植生长的作 用。宿主的肠道菌群组成会影响病原菌的感染，如 无菌小鼠无法清除鼠梓檬酸杆菌（ - 等[38]在北印度进行了一项阿米巴虫病对肠道菌群 影响的试验，他们采用实时荧光定量对痢疾阿 米巴虫（£. tca )引起结肠炎的患者粪便进行 PCR Ctrobacerro Baceroidscoids（CZotridiumZepum菌（Latobai/Zs)、弯曲杆菌属（CampyZobacer)和 真杆菌（Eubaceium )明显减少，而双歧杆菌属 分析发现，与健康对照者相比，患者肠道中的拟杆菌 属（^)、球形梭菌亚群(Clostridium coc- 5)、柔嫩梭菌亚群 )、乳酸 dentu'#3。]。Lawley 等）1]以小鼠为试验动物研究 肠道菌群对鼠伤寒沙门氏菌（Typhimurium SaZ'oneZZa serovar )感染的影响，发现肠道菌群控制该菌 的感染及经肠道的排泄量。 Ferreira等[32]给小鼠口 服抗生素随后用鼠伤寒沙门氏菌攻毒，通过分析粪 便中的肠道菌群发现，小鼠粪便中能够抵抗肠炎的 拟杆菌门和紫单胞菌科的丰度更高，并且乳酸菌的 丰度与肠炎易感性呈正相关。同样，对瑞典成年人 的一项研究发现，人对空肠弯曲杆菌的易感性取决 于不同个体中肠道菌群的组成，肠道微生物多样性 低且缺乏 Dorea和Coprococs的成人对空肠弯曲 杆菌的抵抗力明显更弱）3]。因此，肠道中某些细菌 在颉颃病原菌方面发挥了重要作用，通过重新调整 机体的肠道菌群可抵抗病原菌人侵。肠道菌群颉颃 病原菌感染的机理包括：①肠道中的共生菌可通过 与病原菌竞争营养物质来抵抗病原菌，如在小鼠肠 道中大肠杆菌数量多的情况下可通过与雷登枸橼酸Crodniu 杆菌（. ')竞争单糖，从而将病原菌清除 出体内[3。]。②肠道菌群通过自身产生的代谢产物 来抑制病原菌，如代谢产生的挥发性脂肪酸对鼠伤 寒沙门氏菌具有毒性作用[34]。4动物肠道菌群与寄生虫感染的关系 4.1 寄生虫感染对肠道菌群的影响 寄生虫与宿主肠道中的细菌共进化，相互作用， 影响机体的健康。弓形虫病是一种重要的人兽共患 病，有文献报道小鼠感染弓形虫（T. gndi )会导致 肠道中的拟杆菌门和厚壁菌门减少，随后短暂出现 肠杆菌科（尤其是大肠杆菌）成为优势菌群[35]。弓 形虫感染期间大肠杆菌大量增长会引发严重的1 反应，进而产生大量的IFN Th -\"，这反过来又引起组织 严重损伤及帕内特细胞和AMPs 的流失）6]。弓形 虫刺激机体产生先天免疫和适应性免疫依赖于树突 状细胞，而肠道中正常的菌群又可刺激树突状细胞， (Biidobaterium)则显著增多。一■项对392名感 染痢疾阿米巴虫的孟加拉国儿童的研究发现，(PrvoeZZacopi 该病 引发的腹泻流行情况与普氏菌 )的大 量增殖密切相关，而这种细菌会引发炎症反应）9]。目前除了研究原虫对肠道菌群的影响，也有一 些关于线虫对肠道菌群影响的报道。一项对来自斯 里兰卡4个地区的76名志愿者的研究发现，感染一 种或多种线虫的志愿者和已用过预防性驱虫药的志 愿者比未感染线虫的志愿者的卩多样性明显更高， 并且感染一种或多种线虫的志愿者的肠道中疣微菌riaceaeVerrucomicrobiaceae JenkinsEnterobacte 科（)和肠杆菌科（- )的丰度更高。等[4。]分析其原因可 能是线虫感染宿主后导致微生物的代谢发生明显改 Reynolds变，进而对宿主的营养和免疫力产生重大影响。 Wpoygyrs 等）1]研究发现小鼠感染多形螺旋线虫 (. /)后会改变小肠中菌群的组成。有两 个假设能解释这一现象:第一，多形螺旋线虫通过其 分泌的抗菌产物（如寄生虫编码的溶菌酶)来主动改 变微生物种群）2];第二，寄生虫感染导致炎症反应 或是寄生虫对肠上皮屏障的破坏改变肠道稳态从而 有利于某些共生菌的生长）1]。总之，线虫感染机体 导致肠道菌群改变的机制主要有3方面：①线虫感 染后引起宿主的免疫反应；②线虫感染后宿主营造 出不利于线虫生存的环境进而影响肠道菌群；③寄 生虫的分泌物直接作用于肠道菌群）3]。但这些观 点目前尚无定论。 4.2肠道菌群影响寄生虫感染 肠道中正常的共生微生物会影响寄生虫在宿主 体内的生存。用肠道线虫分别感染无菌小鼠和常规 条件饲养的小鼠，结果表明：无菌小鼠肠道内的线虫 数量明显低于常规条件饲养的小鼠[44 45]。即使是众 所周知的益生菌—Reynolds —乳酸菌，对机体也并不总是有 益的。等[41]研究发现，小鼠十二指肠中乳 酸菌科的丰度与多形螺旋线虫的易感性成正相关， 632 中国畜牧兽医<6卷 并且给 BALB/c小鼠口服乳酸菌（Lacto6aciZZj« 有利于线虫在小鼠肠道的定植，这主要 因是不同地区的人的肠道菌群存在差异性）1]。尽 管肠道菌群的相关研究还处于初步阶段，但是随着 宏基因组学、转录组学、蛋白质组学和代谢组学等技 术的成熟，对动物肠道菌群的研究有望取得新的突破。 是由于该菌可降低2细胞因子（如-4和- 13)并提高调节性细胞的表达频率。另一项研究 T ThILIL 发现，鼠鞭虫的感染与结肠中的菌群密切相关。通 过在水中添加恩诺沙星来减少小鼠肠道中的细菌数 量即可明显减少鼠鞭虫虫卵的孵化数，这表明肠道 菌群可促进鼠鞭虫虫卵的孵化。其机制可能是细菌 菌毛和鼠鞭虫虫卵表面的糖基化受体刺激了 参考文献( References): [1 ] CLEMENTEJ, URSELL L.PARFREY L W,et al. The impact of the gut microbiota on human health： AnFimH 信号传导瀑布流，最终导致虫卵的孵化[46]。 不论是病毒、细菌还是寄生虫，这些微生物引起 机体的肠道感染都是一个长期的过程。病原微生物 通过干扰宿主的免疫反应等途径营造出有利于自身 定植的环境，增强致病性，继而感染更多的易感动 物，且病原微生物导致机体免疫抑制，使机体对病原 微生物的易感性升高。肠道稳态恢复时间的长短取 决于感染的严重程度及感染前肠道菌群被破坏的程 度。宿主和微生物间的平衡关系被打乱后，机体通 过重新调整平衡最终达到康复或转为慢性病原携带 者。如果被打乱的稳态没有及时恢复，那么病原微 生物将营造出有利于继发感染的环境，进一步加重 病情，最后导致死亡。总之，宿主、病原微生物和肠 道菌群三者相互作用，形成一个动态的平衡关系，在 感染的进程中不断地共进化[2°]。5 展望 肠道菌群与人和动物的健康密切相关。对肠道 菌群的相关研究已经成为热点，尤其是肠道菌群与 疾病关系的相关研究。肠道菌群的相关研究成果可 应用于以下3个方面：①辅助治疗疾病。肠道菌群 与病毒、细菌和寄生虫存在相互作用，直接或间接影 响疾病的进程，而益生菌具有抗病毒[19]、抗寄生虫 的作用[47]，因此，通过口服益生菌可达到治疗疾病 的作用。此外，菌粪移植法成功用于艰难梭状芽孢 杆菌的治疗也为其他疾病治疗提供了思路[48];②提 高药效。口服药物进人肠道后会影响肠道菌群，肠 道菌群也会通过影响药物代谢进而影响药效。小鼠（Nissle 口服抗心律失调药物同时口服大肠杆菌 1917)可提高该药的生物利用率[49]，因此，通过改变 机体的肠道菌群可提高药效;③提高疫苗免疫效果。 肠道菌群可作为疫苗的天然佐剂，而且还会影响疫 苗的免疫效果[5°]。例如，通过口服的轮状病毒疫苗 在欧美等发达国家的临床应用效果良好，而在非洲 等相对落后国家的免疫效果却不好，其中的一个原 integrative view)]. Ce(，2012，1<8(6) :1258-1270. 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