非心肌细胞在心肌肥大和纤维化中的研究进展

・　１８　・　！　筻　杂蠢２０１７午１月第４４卷第１期　Ｉｎｔ　Ｊ　Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ　Ｄｉｓ，Ｊａｎｕａｒｙ　２０１７，Ｖｏ１．４４，Ｎｏ．１　非心肌细胞在心肌肥大和纤维化中的研究进展　门素珍马丽娟刘巍　【摘要】心肌肥大和纤维化是心脏疾病发展到一定阶段的共同病理表现，最终影响　心脏功能，导致心力衰竭。近年对心肌肥大和纤维化的研究逐渐从心肌细胞转移到非心　肌细胞领域。内皮细胞、心脏成纤维细胞、巨噬细胞、淋巴细胞等非心肌细胞通过直接或　间接途径，影响心肌肥大和纤维化的发展进程。　【关键词】　心肌肥大；心肌纤维化；非心肌细胞　ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７３—６５８３．２０１７．０１．００５　心脏由不同类型细胞组成，包括心肌细胞和非　心肌细胞。非心肌细胞通过自分泌或旁分泌作用　于心肌细胞，可直接或间接调控心肌细胞肥大和纤　维化过程。　１内皮细胞　工型和Ⅱ型神经调节素一ｉ经解聚素和金属蛋白酶　水解为生物活性介质后，通过旁分泌释放＿７］。　神经调节素一ｉ和神经调节素一２与红白血病病　毒癌基因同源物４（ＥｒＢｔＭ）受体结合后可诱导神经　调节素与ＥｒｂＢ２受体产生二聚化，引起细胞内信号　转导网络（包括丝裂原活化蛋白激酶信号通路、磷　脂酰肌醇一３激酶／丝氨酸一苏氨酸蛋白激酶信号通路　和Ｊａｎｕｓ激酶信号转导及转录激活因子通路等）的　兴奋［８－９３。心脏压力负荷增加可使神经调节素一１、　ＥｒｂＢ２和ＥｒｂｔＭ的表达水平上调，神经调节素可诱　导乳鼠心肌细胞肥大，而ＥｒｂＢ２抗体能够阻断心肌　细胞肥大反应　。　１．３活性肽Ａｐｅｌｉｎ　心脏中的内皮细胞位于冠状动脉管腔和心腔　内表面，是血液与管壁、室壁间的结构屏障，也是心　肌细胞结构功能的动态传感器及调节器。心脏内　皮细胞可以分泌大量的血管收缩、舒张因子，在心　肌肥大和纤维化的形成中起到重要作用ｌ＿１］。　１．１　内皮素一１　内皮素一１是由血管内皮细胞产生的血管收缩　因子，可以改变血管张力、调节炎症反应、产生活性　氧、促使细胞增殖和迁移、细胞外基质沉积和心肌　肥大［２］。心脏压力超负荷时，可通过压力信号的转　导，促进内皮素一１的表达［３］。炎症反应条件下，促　炎性细胞因子（包括白细胞介素一１』３、７干扰素、肿瘤　坏死因子一ａ）通过上调转录因子核因子￣（ＮＦ－ｒ．ｏＢ）增　加内皮素一１表达。此外，血管紧张素Ⅱ通过　心脏中的活性肽Ａｐｅｌｉｎ主要存在于心内膜和　血管内皮细胞，在心肌细胞也有表达，可与心肌细　胞、血管平滑肌细胞及内皮细胞的Ｇ蛋白偶联受体　ＡＰＪ结合。将Ａｐｅｌｉｎ注入啮齿类动物体内，可观察　到心肌收缩增强而无心肌肥大反应。研究显示，　Ａｐｅｌｉｎ在ＡＰＪ敲除鼠模型中可抑制心肌肥大；而在　Ａｐｅｌｉｎ敲除鼠中Ａｐｅｌｉｎ敲除可促进心肌肥大，其机　ｃ－Ｊｕｎ／ｃ－Ｆｏｓ￣，径激活内皮素一１；而内皮素一１敲除鼠　模型中，血管紧张素Ⅱ相应减少［４－５］。　１．２神经调节素　制是机械牵拉激活ＡＰＪ，激活的ＡＰＪ通过Ｇ蛋白非　依赖信号通路及８抑制蛋白诱导心肌肥大，此外，　Ａｐｅｌｉｎ敲除鼠心脏中，血管紧张素转换酶２的ｍＲＮＡ　神经调节素是表皮生长因子家族成员。成人　心脏的内皮细胞可以合成并分泌神经调节素一１和　神经调节素一２Ｅ　。神经调节素一１分为３个亚型，　基金项目：国家自然科学基金（８１２７０３１０）；哈尔滨医科大学于维　水平下调。Ａｐｅｌｉｎ可增强血管紧张素转换酶２基因　启动子的活性，也可通过调节血管紧张素（１－－－７）减轻　心肌肥大和纤维化，说明Ａｐｅｌｉｎ可以阻断由血管紧　汉院士杰出青年基金；黑龙江省教育厅海外学人重点项目　（１２５２ＨＱｏ１３）；黑龙江省留学归国基金（ＬＣ２０１１Ｃ０７）　张素Ⅱ激活的血管紧张素转换酶２一血管紧张素（１－７）　通路，抑制心肌肥大和纤维化［１　。　２心脏成纤维细胞　正常和受损心脏中的心脏成纤维细胞对心肌　作者单位：１５０００１　哈尔滨医科大学附属第一医院心内科　通信作者：刘巍，Ｅｍａｉｌ：ｄｏｃｔｏｒ＿ｌｉｕｗｅｉ＠１２６．ＣＯＦ／Ｉ　心血管病杂志２０１７年１月第４４卷第１期　Ｉｎｔ　Ｊ　Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ　Ｄｉｓ，Ｊａｎｕａｒｙ　２２０１Ｚ　，ｏ　．４４　１　・　１９・　细胞的作用不同。心脏成纤维细胞主要通过促进　肌成纤维细胞生成以及合成与分泌多种生物活性　因子，导致胶原合成增加，最终引起心肌纤维化。　研究显示，压力超负荷心脏中的心脏成纤维细胞增　生，并转化为肌成纤维细胞。而肌成纤维细胞能产　生Ｉ、Ⅲ、Ⅳ和Ｖ型胶原以及纤维连接蛋白变构体　ＥＤ－Ａ，是组织纤维化过程中产生细胞外基质的主　要细胞来源，具有较强的迁移能力，可使大量细　胞外基质进入心肌间质和血管间隙。心脏成纤　维细胞自身也可产生细胞外基质，如纤维连接蛋　白、层黏连蛋白和蛋白多糖等，参与心肌肥大和　纤维化过程，心脏成纤维细胞还可分泌转化生长　因子一８（ＴＧＦ－￣Ｂ）、肿瘤坏死因子一ａ、白细胞介素一６　等细胞因子促进心肌纤维化形成。此外，心脏成　纤维细胞能够合成具有降解细胞外基质蛋白作　用的基质金属蛋白酶及其抑制物，从而影响心肌　纤维化　㈨引。　２．Ｉ　ＴＧＦ－￣３　ＴＧＦ－￣由心肌细胞、心脏成纤维细胞和免疫细　胞等多种细胞分泌，可分为３个亚型。心肌中　ＴＧＦ－￣Ｉ常随压力负荷增加而表达上调，并磷酸化　主要的细胞内信号转导分子Ｓｍａｄ蛋白，促心肌肥　大；也能诱导心脏成纤维细胞向肌成纤维细胞转　化，促进细胞外基质蛋白生成＿１　。体外实验中，将　ＴＧＦ－Ｊ３１加人大鼠心肌细胞的培养基中，发现心肌　细胞Ｓｍａｄ２、３的表达上调且被磷酸化激活，随后转　移到细胞核，完成ＴＧＦ－￣Ｉ的信号转导，说明Ｓｍａｄ　是ＴＧＦ－ｆ￣介导心肌肥大的下游信号通路＿１　。　２．２　成纤维细胞生长因子２（ＦＧＦ２）　ＦＧＦ２也可调节心肌细胞对压力超负荷的反　应Ｌ１　。作用于心肌细胞的ＦＧＦ２通过激活丝裂原　活化蛋白激酶促进心肌细胞肥大；ＦＧＦ２敲除鼠中，　主动脉弓狭窄引起的心肌肥大明显减轻＿１　。此外，　心脏成纤维细胞可通过自分泌ＦＧＦ２诱导分泌其他　促心肌肥大因子，如心肌营养素１等Ｉ２　。　２．３结缔组织生长因子（ＣＴＧＦ）　ｃＴＧＦ主要由心脏成纤维细胞分泌，作为其他　生长因子的辅因子，使心脏成纤维细胞增殖和细胞　外基质沉积，促进纤维化形成及伤口愈合［２１３。研究　显示，ＣＴＧＦ过表达鼠无心肌肥大，但心脏压力超负　荷时，则出现严重的心肌纤维化和收缩功能障　碍＿２　。ＣＴＧＦ通过丝氨酸／苏氨酸激酶通路促进乳　鼠心肌细胞肥大。　２．４胰岛素样生长因子１（ＩＧＦ１）　ＩＧＦ１能够调节心肌收缩功能，心脏中ＩＧＦ１由　成纤维细胞分泌，通过激活ＩＧＦ１受体及磷脂酰肌　醇３激酶／蛋白激酶Ｂ／Ｎ－ｆＬ动物雷帕霉素靶蛋白　（ｍＴＯＲ）信号转导通路促进心肌细胞肥大。ＩＧＦＩ　受体过表达可促进病理性心肌肥大，而心肌细胞特　异性ＩＧＦ１受体敲除鼠的心肌肥大反应有所减轻，　提示ＩＧＦ１可促进心肌肥大。研究显示，成年兔的　心脏在无机械负荷作用下，重组ＩＧＦ－１能增加心肌　细胞蛋白积累速度，而ＩＧＦ－１的中和抗体和ＩＧＦ一１　受体的单克隆抗体可分别抑制重组ＩＧＦ－１所致心肌　细胞蛋白的累积和转运。培养的新生鼠心肌细胞　中，ＩＧＦ＿１能增加心肌细胞肌球蛋白轻链２和肌钙　蛋白Ｉ的ｍＲＮＡ水平，提示ＩＧＦ一１能直接促进心肌　细胞肥大＿２引。　２．５　肾上腺髓质素（ＡＤＭ）　ＡＤＭ通过自分泌和旁分泌方式发挥抗心肌细　胞肥大作用。在心脏压力超负荷时，心肌细胞、心　脏成纤维细胞和内皮细胞合成和分泌ＡＤＭ。心肌　细胞中，ＡＤＭ对细胞肥大有抑制作用；心脏成纤维　细胞中，ＡＤＭ对细胞增生和细胞外基质蛋白合成　有抑制作用。ＡＤＭ敲除鼠模型中，主动脉狭窄所　致心肌肥大和纤维化有所加重ｌ２　。　２．６微小ＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）　ｍｉＲＮＡ在心肌肥大中参与了心肌细胞和非心　肌细胞间的相互作用。心脏成纤维细胞中，ｍｉＲ－２１　通过调节生长因子的表达，促进心肌细胞肥大，而　ｍｉＲ－２９则可减少细胞外基质蛋白沉积Ｌ２　；ｍｉＲ－２９６　转染胚胎干细胞可减少其衍生的心肌细胞表面积，　而ｍｉＲ一３０ｃ转染则增加心肌细胞表面积。研究显　示，心肌细胞ｍｉＲ－１３３ａ具有抑制心肌细胞凋亡、改　善心室重构和提高心脏功能的作用，心肌细胞内过　量表达的ｍｉＲ－１３３ａ可以显著减少过氧化氢（Ｈ：０２）　诱导的心肌细胞凋亡。富含ｍｉＲＮＡ的胞外体由心　脏成纤维细胞分泌并由心肌细胞摄取，ｍｉＲ一２１是在　细胞内降解的单链ｍｉＲＮＡ，成纤维细胞衍生的胞　外体中可检测出ｍｉＲ－２１，其被运送至心肌细胞，引　起心肌细胞肥大，提示心肌肥大中ｍｉＲＮＡ胞外体　在心脏成纤维细胞和心肌细胞间起调节作用［２６－２７］。　３巨噬细胞　心脏巨噬细胞参与心肌肥大和纤维化的发展。　氯膦酸二钠脂质体使高血压Ｒｅｎ－２鼠的巨噬细胞减　少，导致早期心脏收缩功能减退，提示心脏巨噬细　・２０・　国际心血管病杂志２０１７年１月第４４卷第１期　Ｉｎｔ　Ｊ　Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ　Ｄｉｓ，Ｊａｎｕａｒｙ　２０１７，Ｖｏ１．４４，Ｎｏ．１　胞对压力超负荷时的心脏具有保护作用。相反，巨　噬细胞特异性脯氨酰羟化酶域蛋白２敲除鼠中，心　肌肥大和纤维化有所减轻，Ｎ，＿硝基Ｌ＇精氨酸甲酯　盐酸盐／血管紧张素所致的心脏收缩功能障碍也得　到改善［２　。此外，巨噬细胞特异性ｍｉＲ－１５５敲除　鼠，心肌肥大和压力超负荷所致的心脏收缩功能减　退有所改善，可能因ｍｉＲ－１５５下调细胞因子信号转　导抑制因子１（Ｓ０ＣＳ１）的表达，促进心肌肥大［　。　４　Ｔ淋巴细胞　在心脏压力超负荷鼠的心肌及纵膈淋巴结中，　ＣＩＮ　和ＣＤ８　Ｔ淋巴细胞增加。在主要组织相容　性复合体Ⅱ敲除鼠中，ＣＤ４　Ｔ淋巴细胞缺乏，抑制　压力超负荷引起的心脏重构和心力衰竭，但ＣＤ８　Ｔ淋巴细胞缺乏无此作用＿３　。ＣＤ４　ＣＤ２５　调节性　Ｔ淋巴细胞的过继转移能够减轻由血管紧张素Ⅱ和　主动脉弓狭窄引起的心肌肥大和纤维化。研究显　示，调节性Ｔ淋巴细胞缺陷的柯萨奇病毒Ｂ３　（ｃＶＢ３）感染鼠模型中心肌纤维化加重，提示调节　性Ｔ淋巴细胞与ＣＶＢ３感染所致心肌纤维化的严　重程度呈负相关，说明调节性Ｔ淋巴细胞抑制心肌　纤维化的形成Ｅ３１］。　５肥大细胞　心脏压力超负荷鼠模型中，心室和心房的肥大细　胞数量有所增加，参与炎症反应和组织重构。原发性　高血压大鼠模型中，肥大细胞稳定剂可抑制心肌纤维　化。肥大细胞缺乏的大鼠心肌肥大和纤维化明显减　轻，心脏收缩功能未受影响［３　。　５．１糜蛋白酶　肥大细胞合成和分泌的糜蛋白酶刺激心脏成　纤维细胞增殖分化，并通过ＴＧＦ－￣Ｉ１／Ｓｍａｄ通路引　起胶原合成增加。心脏压力超负荷模型中，心肌细　胞糜蛋白酶水平增加；糜蛋白酶抑制剂和肥大细胞　稳定剂可减轻由主动脉弓狭窄诱导的心肌肥大和　纤维化，并抑制ＴＧＦ－￣Ｉ的表达＿３引。　５．２胰蛋白酶　胰蛋白酶由心脏肥大细胞合成和分泌。原发性　高血压大鼠模型中，心肌胰蛋白酶水平增加。胰蛋白　酶通过激活蛋白激酶受体２促进心脏成纤维细胞增　殖以及胶原合成。蛋白激酶受体２拮抗剂可抑制原　发性高血压鼠模型的心肌纤维化［３　。　６小结　心肌肥大和纤维化过程中，非心肌细胞通过自　分泌和旁分泌等方式发挥作用，调控心肌细胞。通　过特异性基因敲除技术，可研究非心肌细胞及其相　关因子的功能及与心肌细胞之间的相互联系。在　心肌肥大及纤维化向心力衰竭演变的不同阶段中，　非心肌细胞的作用尚有待进一步研究。　参考文献　［１］Ｙｕ　Ｌ，Ｙａｎｇ　Ｇ，Ｗｅｎｇ　Ｘ，ｅｔ　ａ１．Ｈｉｓｔｏｎｅ　ｍｅｔｈｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ　ＳＥＴ１　ｍｅｄｉａｔｅｓ　ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ　ＩＩ—ｉｎｄｕｃｅｄ　ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ－１　ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｃａｒｄｉａｃ　ｈｙｐｅｒｔｒｏｐｈｙ　ｉｎ　ｍｉｃｅ［Ｊ］．　Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ　Ｔｈｒｏｍｂ　Ｖａｓｅ　Ｂｉｏｌ，２０１５，３５（５）：１２０７—１２１７．　［２］Ｈｏｒｃｋｍａｎｓ　Ｍ，Ｅｓｆａｈａｎｉ　Ｈ，Ｂｅａｕｌｏｙｅ　Ｃ，ｅｔ　ａ１．Ｌｏｓｓ　ｏｆ　ｍｏｕｓｅ　Ｐ２Ｙ４　ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ｐｒｏｔｅｃｔｓ　ａｇａｉｎｓｔ　ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ　ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ　ｔｈｒｏｕｇｈ　ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ－１　ｄｏｗｎｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｊ　Ｉｍｍｕｎｏｌ，２０１５，１９４（４）：１８７４—１８８１．　［３］Ｗａｎｇ　Ｘ，Ｇｕｏ　Ｚ，Ｄｉｎｇ　ｚ，ｅｔ　ａ１．Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ－１　ｕｐｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ　ｍｅｄｉａｔｅｓ　ａｇｉｎｇ－ｒｅｌａｔｅｄ　ｃａｒｄｉａｃ　ｆｉｂｒｏｓｉｓ［Ｊ］．Ｊ　Ｍｏｌ　Ｃｅｌｌ　Ｃａｒｄｉｏｌ，２０１５，８０：１Ｏ１—１０９．　［４］Ｋｅｄｚｉｅｒｓｋｉ　ＲＭ，Ｇｒａｙｂｕｒｎ　ＰＡ，Ｋｉｓａｎｕｋｉ　ＹＹ，ｅｔ　ａ１．　Ｃａｒｄｉｏｍｙｏｃｙｔｅ－ｓｐｅｃｉｆｉｃ　ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ　Ａ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ｋｎｏｃｋｏｕｔ　ｍｉｃｅ　ｈａｖｅ　ｎｏｒｍａｌ　ｃａｒｄｉａｃ　ｆｕｎｃｔｉｏｎ　ａｎｄ　ａｎｕｎａｌｔｅｒｅｄ　ｈｙｐｅｒｔｒｏｐｈｉｃ　ｒｅｓｐｏｎｓｅ　ｔｏ　ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ　ｌＩ　ａｎｄ　ｉｓｏｐｒｏｔｅｒｅｎｏｌ　ＥＪ］．Ｍｏｌ　Ｃｅｌｌ　Ｂｉｏｌ，２００３，２３（２２）：８２２６—８２３２．　［５］Ｈｅｉｄｅｎ　Ｓ，Ｖｉｇｎｏｎ－Ｚｅｌｌｗｅｇｅｒ　Ｎ，Ｍａｓｕｄａ　Ｓ，ｅｔ　ａ１．Ｖａｓｃｕｌａｒ　ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｕｍ　ｄｅｒｉｖｅｄ　ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ－１　ｉｓｒｅｑｕｉｒｅｄ　ｆｏｒ　ｎｏｒｍａｌ　ｈｅａｒｔ　ｆｕｎｃｔｉｏｎ　ａｆｔｅｒ　ｃｈｒｏｎｉｃ　ｐｒｅｓｓｕｒｅ　ｏｖｅｒｌｏａｄ　ｉｎ　ｍｉｃｅ　ＥＪ］．ＰＬｏＳ　Ｏｎｅ，２０１４，９（２）：ｅ８８７３０．　［６］Ｐａｒｏｄｉ　ＥＭ，Ｋｕｈｎ　Ｒ　Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ　ｂｅｔｗｅｅｎ　ｍｉｃｒｏｖａｓｃｕｌａｒ　ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｕｍ　ａｎｄ　ｅａｒｄｉｏｍｙｏｃｙｔｅｓ　ｔｈｒｏｕｇｈ　ｎｅｕｒｅｇｕｉｉｎ［Ｊ］．　Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ　Ｒｅｓ，２０１４，１０２（２）：１９４－２０４．　［７］Ｄａｎｇ　Ｒ，Ｇｕｏ　Ｙ，Ｚｈｕ　Ｙ，ｅｔ　ａ１．Ｃｈｒｏｎｉｃ　ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｃａｌｅｉｔｒｉｏｌ　ｅｎｈａｎｅｅｄ　ｎｅｕｒｅｇｕｌｉｎ－１／ＥｒｂＢ　ｓｉｇｎａｌｉｎｇ　ｉｎ　ｒａｔ　ｍｙｏｃａｒｄｉｕｍ［Ｊ］．Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，２０１６，７１（４）：１９２—１９５．　［８］Ｃａｉ　ＭＸ，Ｓｈｉ　ＸＣ，Ｃｈｅｎ　Ｔ，ｅｔ　ａ１．Ｅｘｅｒｃｉｓｅ　ｔｒａｉｎｉｎｇ　ａｃｔｉｖａｔｅｓ　ｎｅｕｒｅｇｕｌｉｎｌ／ＥｒｂＢ　ｓｉｇｎａｌｉｎｇ　ａｎｄ　ｐｒｏｍｏｔｅｓ　ｃａｒｄｉａｃ　ｒｅｐａｉｒ　ｉｎ　ｒａｔ　ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ　ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ　ｍｏｄｅｌ＿Ｊ］．Ｌｉｆｅ　Ｓｃｉ，２０１６，１４９：１－９．　［９］ＧｕＡ，Ｊｉｅ　Ｙ，Ｓｕｎ　Ｌ，ｅｔ　ａ１．ＲｈＮＲＧ－１１３　ｐｒｏｔｅｃｔｓ　ｔｈｅ　ｍｙｏｃａｒｄｉｕｍ　ａｇａｉｎｓｔ　ｉｒｒａｄｉａｔｉｏｎ－ｉｎｄｕｃｅｄ　ｄａｍａｇｅ　ｖｉａ　ｔｈｅ　ＥｒｂＢ２一ＥＲＫ—ＳＩＲＴ１　ｓｉｇｎａｌｉｎｇ　ｐａｔｈｗａｙ［Ｊ］．ＰＬｏＳ　Ｏｎｅ，２０１５，１０（９）：ｅ０１３７３３７．　［１Ｏ］Ｒｏｈｒｂａｃｈ　Ｓ，Ｙａｎ　ｘ，Ｗｅｉｎｂｅｒｇ　ＥＯ，ｅｔ　ａ１．Ｎｅｕｒｅｇｕｌｉｎ　ｉｎ　ｃａｒｄｉａｃ　ｈｙｐｅｒｔｒｏｐｈｙ　ｉｎ　Ｒａｔｓ　ｗｉｔｈ　ａｏｒｔｉｃｓｔｅｎｏｓｉｓ．Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　ｅｒｂＢ２　ａｎｄ　ｅｒｂＢ４　ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ　ＥＪ］．Ｃｉｒｅａｉｏｎ，１９９９，　１００（４）：４０７—４１２．　［１１］姜云璐．Ａｐｅｌｉｎ受体与Ｇ蛋白相互作用关系的研究［Ｄ］．曲　阜；曲阜师范大学，２０１４．　［１２］马金，丁春华．心脏成纤维细胞与心肌纤维化ｆＪ］．中华心　血管病杂志，２０１４，４２（３）：２６９—２７２．　Ｅ１３３陈小娱．ＡＰＪ受体羧基末端磷酸化位点对Ｇ蛋白非依赖信号　途径的影响［Ｄ］．济南：山东大学，２０１５．　［１４］李秀，刘巍．肌成纤维细胞在心肌梗死后重构中的作用　及机制［Ｊ］．国际心血管病杂志，２０１４，４１（２）：８８—９Ｏ．　Ｅｌｓ］Ｇａｒｅｉａ　Ｒ，Ｍｅｒｉｎｏ　Ｄ，Ｇｂｍｅｚ　ＪＭ，ｅｔ　ａ１．Ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ　ｈｅａｔ　ｓｈｏｃｋ　ｐｒｏｔｅｉｎ　９０　ｂｉｎｄｉｎｇ　ｔｏ　ＴＧＦ￣３　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　Ｉ　ｐａｒｔｉｃｉｐａｔｅｓ　ｉｎ　国际心血管病杂志２０１７年１月第４４卷第１期　Ｉｎｔ　Ｊ　Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ　Ｄｉｓ，Ｊａｎｕａｒｙ　２０１７　１　ＴＯＦｆＳ－ｍｅｄｉａｔｅｄ　ｃｏｌｌａｇｅｎ　ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ　ｉｎ　ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ　ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓ　．４４　１　．　保护作用及其机制研究［Ｄ］．天津：天津医科大学，２０１３．　［２７］Ｚｈｅｎｇ　Ｘ，Ｌｉ　ｘ，Ｌｙｕ　Ｙ，ｅｔ　ａ１．Ｒｅｎａｌ　ｓｙｍｐａｔｈｅｔｉｃ　ｄｅｎｅｒｖａｔｉｏｎ　ｉｎ　ｒａｔｓ　ａｍｅｌｉｏｒａｔｅｓ　ｃａｒｄｉａｃ　ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｆｉｂｒｏｓｉｓ　ｐｏｓｔ－　［Ｊ］．Ｃｅｌｌ　Ｓｉｇｎａｌ，２０１６，２８（１０）：１５６３—１５７９．　［１６］　王向兵．Ａｐｅｌｉｎ－１３对压力超负荷诱导的大鼠心肌纤维化　ＴＧＦ＿Ｂ１／＆ｍｄＳｉ臣路的影响及机制［Ｄ］．锦州：辽宁医学　院，２０１４．　ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ　ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ　ｉｎｖｏｌｖｉｎｇ　ｍｉｃｒｏＲＮＡｓ［ｊ］．Ｍｅｄ　Ｓｃｉ　Ｍｏｎｉｔ，２０１６，２２：２７５１—２７６０．　０７］　赵晓燕，苏金林，张兴凯．ＴＯＦ－３１／Ｓｍａｄｓ信号通路在心血管　［２８］Ｗｅｉｓｈｅｉｔ　Ｃ，Ｚｈａｎｇ　Ｙ，Ｆａｒｏｎ　Ａ，ｅｔ　ａ１．Ｌ，ｙ６Ｃ（１ｏｗ）ａｎｄ　ｎｏｔ　Ｌｙ６Ｃ（ｈｉｇｈ）ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ　ａｃｃｕｍｕｌａｔｅ　ｆｉｒｓｔ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｈｅａｒｔ　ｉｎ　ａ　重构中的作用研究进展［Ｊ］．河北医药，２０１０，（１７）：　２４１５—２４１６．　ｍｏｄｅｌｏｆ　ｍｕｒｉｎｅ　ｐｒｅｓｓｕｒｅ－ｏｖｅｒｌｏａｄ［Ｊ］．ＰＬｏＳ　Ｏｎｅ，２０１４，９　（１１）：ｅｌ１２７１０．　ＷＣ，Ｌｅｅ　ＢＧ，Ｐａｒｋ　ＤＷ，ｅｔ　ａ１．Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ　ｄｕａｌ　ｄｅｌｉｖｅｒｙ　［１８］　Ｃｈｅｎ　ｏｆ　ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ－２　ａｎｄ　Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－１０　ｂｙ　ｈｅｐａｒｉｎ－　［２９］Ｈｅｙｍａｎｓ　Ｓ，Ｃｏｒｓｔｅｎ　ＭＦ，Ｖｅｒｈｅｓｅｎ　Ｗ，ｅｔ　ａ１．Ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ　ｍｉｃｒｏＲＮＡ－１５５　ｐｒｏｍｏｔｅｓ　ｃａｒｄｉａｃ　ｈｙｐｅｒｔｒｏｐｈｙ　ａｎｄ　ｆａｉｌｕｒｅ　ｒＪ］．　Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，２０１３，１２８（１３）：１４２０－１４３２．　ｂａｓｅｄ　ｃｏａｃｅｒｖａｔｅ　ｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃａｌｌｙ　ｅｎｈａｎｃｅｓ　ｉｓｃｈｅｍｉｃ　ｈｅａｒｔ　ｒｅｐａｉｒ［Ｊ］．Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ，２０１５，７２：１３８—１５１．　　Ｔ，ｅｔ　ａ１．Ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｅ　ｔｉｓｓｕｅ　Ｅｌ９］　Ｓｚａｂ６　Ｚ，Ｍａｇｇａ　Ｊ，Ａｌａｋｏｓｋｉｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ　ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ　ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ　ｌｅｆｔ　ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ　ｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ　ａｎｄ　ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ　ｉｎ　ｐｒｅｓｓｕｒｅ　ｏｖｅｒｌｏａｄ－ｉｎｄｕｃｅｄ　ｈｅａｒｔ　ｆａｉｌｕｒｅ　［３Ｏ］Ｌａｒｏｕｍａｎｉｅ　Ｆ，Ｄｏｕｉｎ－Ｅｃｈｉｎａｒｄ　Ｖ，Ｐｏｚｚｏ　Ｊ，ｅｔ　ａ１．ＣＩＮ　Ｔ　ｃｅｌｌｓ　ｐｒｏｍｏｔｅ　ｔｈｅ　ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ　ｆｒｏｍ　ｈｙｐｅｒｔｒｏｐｈｙ　ｔｏ　ｈｅａｒｔ　ｆａｉｌｕｒｅ　ｄｕｒｉｎｇ　ｃｈｒｏｎｉｃ　ｐｒｅｓｓｕｒｅ　ｏｖｅｒｌｏａｄ［Ｊ］．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，２０１４，１２９　（２１）：２１１１－２１２４．　口］．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，２０１４，６３（６）：１２３５—１２４０．　［２Ｏ］　张鹏，李国华，李佳妮等．心脏成纤维细胞的旁分泌功能　【ｌＪ］．心脏杂志，２０１４，（３）：３５３－３５６．　ｕ　Ｙ，Ｌｉｕ　Ｙ，Ｌｉｕ　Ｘ，ｅｔ　ａ１．Ａｐｏｃｙｎｉｎ　ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ　ｃａｒｄｉａｃ　ｉｎｊｕｒｙ　［２１］　Ｌｉｉｎ　ｔｙｐｅ　４　ｃａｒｄｉｏｒｅｎａｌ　ｓｙｎｄｒｏｍｅ　ｖｉａ　ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｎｇ　ｃａｒｄｉａｃ　ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ　２　ｗｉｔｈ　ｏｘｉｄａｔｉｖｅ　ｓｔｒｅｓｓ　ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ　［３１］Ｍａｔｓｕｍｏｔｏ　Ｋ，Ｏｇａｗａ　Ｍ，Ｓｕｚｕｋｉ　Ｊ，ｅｔ　ａ１．Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ　Ｔ　ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ　ａｔｔｅｎｕａｔｅ　ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ　ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ－ｉｎｄｕｃｅｄ　ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ　ｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ　ｉｎ　ｍｉｃｅ［Ｊ］．Ｉｎｔ　Ｈｅａｒｔ　Ｊ，２０１１，５２（６）：　３８２—３８７．　［３２］Ｌｅｖｉｃｋ　ＳＰ，ＭｃＬａｒｔｙ　ＪＬ，Ｍｕｒｒａｙ　ＤＢ，ｅｔ　ａ１．ＣａＭｉａｃ　ｍａｓｔ　ｃｅｌｌｓ　ｍｅｄｉａｔｅ　ｌｅｆｔ　ｖｅｎｔｒｉｅｕｌａｒ　ｆｉｂｒｏｓｉｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ　ｒａｔ　ｈｅａｒｔ　ｌ－Ｊ］．Ｊ／ｋｉｎ　Ｈｅａｒｔ　Ａｓｓｏｃ，２０１５，４（７）：ｅ００１５９８．　［２２］　卢景晶，李秀，刘巍．心肌细胞外基质重构与心力衰竭　［Ｊ］．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，２００９，５３（６）：１０４１—１０４７．　［Ｊ］．国际心血管病杂志，２０１５，４２（４）：２２９—２３０．　ＷＳ，Ａｈｎ　Ｊ，ｅｔ　ａ１．Ｄｅｌｅｔｉｏｎ　ｏｆ　ＩＧＦ－１　ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ　ｉｎ　［２３］　０ｃｋ　Ｓ，Ｌｅｅ　［３３］Ｌｉ　Ｊ，Ｊｕｂａｉｒ　Ｓ，Ｊａｎｉｃｋｉ　ＪＳ．Ｅｓｔｒｏｇｅｎ　ｉｎｈｉｂｉｔｓ　ｍａｓｔ　ｃｅｌｌ　ｃｈｙｍａｓｅ　ｒｅｌｅａｓｅ　ｔｏ　ｐｒｅｖｅｎｔ　ｐｒｅｓｓｕｒｅ　ｏｖｅｒｌｏａｄ－ｉｎｄｕｃｅｄ　ａｄｖｅｒｓｅ　ｃａｒｄｉａｃ　ｃａｒｄｉｏｍｙｏｃｙｔｅｓ　ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ　ｃａｒｄｉａｃ　ａｇｉｎｇ　ｉｎ　ｍａｌｅ　ｍｉｃｅ［Ｊ］．　Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，２０１６，１５７（１）：３３６～３４５．　ｕ　Ｍ，ｅｔ　ａ１．Ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ　ａｎｄ　ｈｅａｒｔ　ｄｉｓｅａｓｅ　［２４３　Ｓｕｎ　ＲＲ，Ｌｕ　Ｌ，Ｌｉｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ口］．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，２０１５，６５（２）：３２８—３３４．　［３４］ＭｃＬａｒｔｙ　ＪＬ，Ｍｅｌ６ｎｄｅｚ　ＧＣ，Ｂｒｏｗｅｒ　ＧＬ，ｅｔ　ａ１．Ｔｒｙｐｔａｓｅ／　Ｐｒｏｔｅａｓｅ－ａｃｔｉｖａｔｅｄ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　２　ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ　ｓｉｎｄｕｃｅｓｅ　［Ｊ］．Ｅｕｒ　Ｒｅｖ　Ｍｅｄ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ　Ｓｃｉ，２０１４，１８（１９）：２９２７—２９３５．　ｏｌｄｉ　Ｇ，Ｄｉ　Ｇｉｏｉａ　ＣＲ，Ｂｏｍｂａｒｄｉ　Ｃ，ｅｔ　ａ１．ＭｉＲ－１３３ａ　Ｅ２５３　Ｃａｓｔｒｅｇｕｌａｔｅｓ　ｃｏｌｌａｇｅｎ　１Ａ１：ｐｏｔｅｎｔｉａｌ　ｒｏｌｅ　ｏｆ　ｍｉＲ－１３３ａ　ｉｎ　ｌｅｃｔｉｖｅｍｉｔｏｇｅｎ－ａｃｔｉｖａｔｅｄ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ｋｉｎａｓｅ　ｓｉｇｎａｌｉｎｇ　ａｎｄ　ｃｏｌｌａｇｅｎ　ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　ｂｙ　ｃａｒｄｉａｃｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓ［Ｊ］．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，２０１１，５８　（２）：２６４—２７０．　ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ　ｆｉｂｒｏｓｉｓ　ｉｎ　ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ　ＩＩ—ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ　ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ　（收稿：２０１６—０８—１８修回：２０１６—１１－２９）　口］．Ｊ　Ｃｅｌｌ　Ｐｈｙｓｉｏｌ，２０１２，２２７（２）：８５０—８５６．　（本文编辑：胡晓静）　Ｅ２６］　薛才广．ｍｉＲＮＡ－１３３ａ对心肌缺血再灌注损伤后心室重构的　运动演绎精彩　健康成就未来