〔12〕发明专利申请公开说明书
〔11〕CN 87105778A
〔51〕Int.CI4
C07F 9/65C07F 9/62C07D 471/04A61K 31/675
〔43〕公开日1988年2月24日〔21〕申请号87105778〔22〕申请日87.7.28
〔30〕优先权
〔32〕86.07.29〔33〕GB〔31〕8618398〔32〕87.05.05〔33〕GB〔31〕8710608〔71〕申请人格拉克索公司
地址英国英格兰
〔72〕发明人戈登·汉利·菲利普斯 保罗·斯潘塞·
琼斯 马丁·爱德华·库珀
〔74〕专利代理机构中国专利代理有限公司
代理人罗才希
权利要求书 4 页 说明书 38 页
〔54〕发明名称
异喹啉衍生物
〔57〕摘要
本发明涉及式(1)化合物及其盐。新化合物显
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示了有利的抗癌效用。[式(1)中，R和R可以相同，也可以不同，各代表氢原子、羟基或-OP(O)(OH)
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(OR)基(这里R代表氢原子或烷基可由羟基、烷氧基、环醚或环烷基任意取代)、链烯基、环烷基、
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芳基、芳烷基或芳酰基烷基)，但R和R之中至少
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有一个必须代表-OP(O)(OH)(OR)基，而R代表氢原子或卤原子或甲基]。
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权 利 要 求 书
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1、通式(1)化合物及其盐的制备方法：
(式(1)中，R和R可以相同，也可以不同，各代表氢原子、羟基或-OP(O)(OH)(OR)基[这里R代表氢原子或烷基(可由羟基、烷氧基、环醚或环烷基任意取代)、链烯基、环烷基、芳基、芳烷基或芳酰基烷基]，但R和R之中至少有一个必须代表-OP(O)(OH)(OR)基，而R代表氢原子或卤原子或甲基)，该方法至少包括下列一步骤：
(A)使式(2)化合物起反应，至少将一个X部分转化为羟基以产生式(1)化合物，
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[式(2)中，R定义如前所述，而R和R之中一个代表-OP(O)(X)(X)基(这里X代表可转化为羟基的原子或基，而X代表羟基或X部分)，另一个则代表氢原子，羟基或-OP)O)(X)(X)基]
(B)使式(3)化合物起反应，将位置9和/或位置12的羟基转化为-OP(O)(OH)(OR)基(这里R的定义如前所述)，
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[式(3)中，R的定义如前所述，而R和R之中一个代表羟基，另一个则代表氢原子或羟基]
(C)使式(4)醌与式(5)化合物缩合，如果需要，可接着将一个或多个X部分转化为羟基，
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[式(4)中，R和R之中一个代表-OP(O)(OH)(OR)基或-OP(O)(X)(X)基(这里X和X的定义如前所述)，另一个则代表氢原子、羟基或-OP(O)(OH)(OR)基或-OP(O)(X)(X)基，在式(5)中R代表氢原子或-CHO或-COCH3基]
(D)使R代表氢原子的式(1)化合物卤化，
(E)使式(1)的游离酸转化为其盐，或使式(1)化合物的盐转化为游离酸。
2、按照权利要求1的方法，其中步骤（A）是进行水解或醚裂开。 3、按照权利要求1的方法，其中步骤（B）是使式（3）化合物与式为Hal P（O）（OH）（OR）、Hal P（O）（X）（X）、O（P（O）（OH）（OR））2或
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O（P（O）（X）（X））2〔这里R、x和x的定义与其在权利要求1中的定义相同〕的卤代磷酸盐或焦磷酸盐起反应，如果需要，可接着使一个或多个X部份转化为羟基。
4、按照权利要求1的方法，其中步骤（C）是在链烷酸酐存在下于高温时进行。
5、上述权利要求中任一项制备式（1）化合物及其盐的方法，其中R代表氢原子或直链或支链的C1-8烷基（可由羟基、C1-4烷氧基、3-7节环醚或C3-7环烷基任意取代）、C3-8链烯基、C3-7环烷基、苯基、苯C1-3烷基或苯甲酰基C1-3烷基，其中任何苯基部份可由羟基、C1-4烷氧基或硝基取代。
6、上述权利要求中任一项制备式（1）化合物及其盐的方法，其中R代表直链C1-5烷基、四氢呋喃基甲基、苯基C1-3烷基或苯甲酰基C1-3烷基。
7、上述权利要求中任一项制备式（1）化合物及其盐的方法，其中R代表氢原子。
8、上述权利要求中任一项制备式（1）化合物及其盐的方法，其中R代表氢原子。
9、按照权利要求1制备式（1）化合物及其盐的方法，其中R和R可以相同，也可以不同，各代表氢原子、羟基或-OP（O）（OH）（OR）基〔这里R代表氢原子或烷基（可由羟基、烷氧基或环烷基任意取代）、芳基或芳烷基〕，而R是氢原子、卤原子或甲基。
10、按照权利要求1的方法，制备〔5，8，13，14-四氢-14-甲基-8，13-二氧苯并〔5，6〕异吲哚并〔2，1-b〕异喹啉-9-基〕磷酸苯甲基酯或其盐。
11、按照权利要求1的方法，制备〔5，8，13，14-四氢-14-甲基-8，13-二氧苯并〔5，6〕异吲哚并〔2，1-b〕异喹啉-9-基〕磷酸苯甲基
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酯的钠盐或〔5，8，13，14-四氢-14-甲基-8，13-二氧苯并〔5，6〕异吲哚并〔2，1-b〕异喹啉-9-基〕磷酸-2-氧代-2-苯乙基酯的钠盐。 12、权利要求1定义的式（1）化合物或其生理学可接受的盐用于制备人体或非人类的动物体抗癌的治疗剂。
13、制备药物组合物的方法，该方法包括权利要求1所定义的式（1）化合物或其生理学可接受的盐和一种或多种药物的载体或赋形剂混合。
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说 明 书
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异喹啉衍生物
本发明涉及新颖的异喹啉衍生物及其制备方法，涉及含有它们的药物组合物及它们在药物方面的用途。
异喹啉化合物已有报导，例如欧洲专利申请EP-A-108620和EPA-161102报导它有抗癌效用。我们现已发现异喹啉化合物的一种新基团，这种基团有良好的抗癌效用。本发明的新化合物也显示了它特别优异的物理化学性质。
因此，本发明提供了通式（1）化合物及其盐，尤其是生理学可接受的盐。
（式（1）中R和R可以相同，也可以不同，各代表氢原子、羟基-OP（O）（OH）（OR）基〔其中R代表氢原子、或烷基（可由羟基、烷氧基、环醚或环烷基任意取代）链烯基、环烷基、芳基、芳烷基或芳酰基烷基〕，但至少R和R之中有一个必须代表-OP（O）（OH）（OR）基;而R是氢原子或卤原子或甲基）。
式（1）化合物可以立体异构体和/或以互变异构体存在。应理解本发明包括所有通式（1）化合物的异构体，并包括其混合物。
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式（1）化合物可与碱形成盐。对于作药物使用，应理解这些盐应是生理学可接受的，但其作的盐类也可用于，例如式（1）化合物及其生理学可接受的盐的制剂中。通式（1）化合物的盐的例子包括硷金属盐，如锂盐、钠盐和钾盐;胺盐、例如铵盐和单取代、双取代或三取代的铵盐、如三乙基铵盐和氨基酸盐，如精氨酸盐。而钠盐尤其有用。 下文提到的式（1）化合物，其用途及制剂，除另有说明外，均指上述的化合物及其盐，例如生理学可接受的盐。
在式（1）化合物中，当R是烷基时，该烷基可以是，例如直链的或支链的C1-8烷基，或尤其是直链的或支链的C1-6烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或正戊基。这些烷基是可以被取代的，例如被羟基、C1-4烷氧基，如甲氧基或乙氧基，3至7节的环醚，如四氢呋喃基，或C3-7环烷基，如环己基等基所取代。
当式（1）化合物中的R代表链烯基时，该基可以是，例如C3-8链烯基，如烯丙基。
当式（1）化合物中的R代表环烷基时，该基可以是，例如C3-7环烷基，如环己基。
当式（1）化合物中的R代表芳基时，该基可以是，例如可以任意地被R所取代的苯基。这里的R是羟基、C1-4烷氧基，如甲氧基，或硝基。 当R是芳烷基时，该基可以是，例如苯C1-3烷基（其中苯基部分可任意地被上述的R所取代），尤其可以是苯甲基。
当式（1）化合物中的R代表芳酰基烷基时，该基可以是，例如苯甲酰基C1-3烷基（其中甲酰基部份可以在苯环中任意地被上述的R所取代），尤其可以是苯甲酰基甲基。
当式（1）化合物中的R是卤原子时，它可以是氟、氯、溴或碘原子。 根据本发明的一个实施例提供式（1）化合物及其盐。 式（1）中R和R可以相同，也可以不同，它们各代表氢原子、羟基或
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-OP（O）（OH）（OR）基〔这里R代表氢原子或烷基（可任意地被羟基、烷氧基、环醚、或环烷基所取代）链烯基、环烷基、芳基、芳烷基或芳酰基烷基〕，但R和R之中至少有一个必须代表-OP（O）（OH）（OR）基，而R是氢原子或卤原子或甲基。
在式（1）化合物中，R最好是甲基，或尤其是氢原子。 R的特例包括氢原子、直链的或支链的C1-5烷基、C1-4烷氧基乙基（如2-甲氧基乙基）、四氢呋喃基甲基（如2-四氢呋喃基甲基）、C5-7环烷基甲基（如环己基甲基）、C3-6链烯基（如烯丙基）、C5-7环烷基（如环己基）、苯基、其苯基部份可以任意地由硝基（如对硝基）取代的苯基C1-3烷基（如苯甲基）或苯甲酰基C1-3烷基（如苯甲酰基甲基）。 在式（1）化合物中，R最好是直链C1-5烷基（例如甲基或正丙基）、四氢呋喃基甲基、苯基C1-3烷基（例如苯甲基）或苯甲酰基C1-3烷基（例如苯甲酰基甲基）。
在式（1）化合物及其盐中，最好其中R是氢原子，而R是-OP（O）（OH）（OR）基（这里R的定义如同上述，尤其为苯甲基或苯甲酰基甲基）。
较佳的一组式（1）化合物及其盐是那些其中R是氢原子，R是-OP（O）（OH）（OR）基，而R是氢原子者。在这些化合物中，特别理想的是R为直链C1-5烷基（例如甲基或正丙基）、四氢呋喃基甲基、苯基C1-3烷基（例如苯甲基）或苯甲酰基C1-3烷基（例如苯甲酰基甲基）。
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根据本发明，特别重要的化合物是〔5，8，13，14-四氢-14-甲基-8，13-二氧苯并〔5，6〕-异吲哚并〔2，1-b〕异喹啉-9-基〕磷酸苯甲基酯及其盐，尤其是其钠盐。
根据本发明，另一种特别重要的化合物是〔5，8，13，14-四氢-14-甲基-8，13-二氧苯并〔5，6〕-异吲哚并〔2，1-b〕异喹啉-9-基〕磷酸-2-氧代-2-苯乙基酯以及其盐，尤其是其钠盐。
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式（1）化合物具有抗癌效用，尤其是抗肿瘤，如癌、肉瘤和肝细胞瘤。
因此，把式（1）化合物投于一些带有皮下肿瘤（由S180细胞植入物而产生的）的老鼠的腹膜内或静脉内，随后经检查显示肿瘤的生长显著地减慢，而且在某些情况下出现肿瘤完全消退。也显示抗裸鼠内HT29人类结肠异种移植物和鼠腺瘤MAC30T的效用。
根据本发明的化合物也有特别良好的物理化学性质。例如本发明的化合物在接近生理pH值〔例如pH6.0至pH8.0）时，其水溶性的增进超过欧洲专利申请EP-A-108620和EP-A-161102所介绍的特别适于用作非肠道投药成份的异喹啉化合物。
根据本发明的另一个方面，所以我们提供式（1）化合物或其生理学可接受的盐用于人体或非人类动物体的治疗中对抗癌，其中尤其是肿瘤的治疗。
根据本发明的再一个方面，我们提供式（1）化合物或其生理学可接受的盐用于制备治疗剂，该治疗剂用于人体或非人类动物体的治疗中对抗癌，其中尤其是肿瘤的治疗剂。
根据本发明的又一个方面，我们提供用于人体或非人类动物体的治疗中对抗癌，其中尤其是肿瘤治疗的方法;该方法包括于上述人体或动物体内投入有效量的式（1）化合物或其生理学可接受的盐。 应该理解本发明的化合物与一种或多种其他治疗剂，例如抗催吐剂、免疫抑制剂或不同的抗癌剂一起使用更为有利。
本发明的另一方面提供了药物组合物。该组合物包括作为有效成份的式（1）化合物或其生理学可接受的盐，且包含一种或多种药物载体或赋形剂。
按本发明化合物可依据任何方便投药方法来调配。所以归入本发明范围内的药物组合物包括式（1）化合物或其生理学可接受的盐，它们是适用于人类或动物的药物。这些组合物可以方便方法与一种或多种生理学
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可接受的载体或赋形剂混合使用。这些组合物还可以有选择地包含一种或多种其他治疗剂，如不同的抗癌剂或抗催吐剂或免疫抑制剂。 因此，本发明化合物可调配为供口腔、颊部、局部、直肠的投药，最好是非肠道的投药（例如大剂量注射或静脉内输注）。 注射液是无菌的产品且可存在于单次剂量容器，例如安瓿、小瓶、小体积注射液的注射器或预装药物的注射器;或添加防腐剂存在于多次剂量的容器。这些组合物可取各种形式，如水或非水媒介物溶液、悬浮液或乳状液，并可含一些调配剂，如抗氧化剂、缓冲剂、填充剂、螯合剂、抗菌剂、增溶剂、表面活性剂和/或张力调节剂。另一方面，有效成分（含或不含添加物质）在使用前可与适当的溶媒，例如无菌无热原质的水或葡萄糖制成干式制剂。无水固体剂形的制法是将无菌粉末无菌地充填于个别的无菌的容器，或将无菌溶液无菌地充填于个别容器，并冷冻干燥。
根据本发明的化合物也可以配制为口服组合剂。如片剂或胶囊剂，它们可以含习用的赋形剂，如粘合剂、填料、润滑剂、崩解剂或湿润剂。片剂可以用所属技术领域的已知方法进行包衣。口服液体制剂可以是这样一些形式，如水或油性的悬浮液、溶液、乳状液、糖浆剂或剂;或者是无水产品，可在使用前以水或其他适当的的溶媒调配。这些液体制剂可以含习用的添加剂，如悬浮剂、表面活性剂、非水溶媒、防腐剂、糖、香化剂、缓冲剂、着色剂、抗氧化剂和/或芳香剂。化合物也可配制成栓剂，例如含习用栓剂基质，如可可豆油或其他甘油酯。 供颊投药，可以传统方法把组合物配制成片剂或锭剂。 供局部投药，根据本发明的化合物可以配制成软膏、乳膏、洗液、粉剂、阴道栓、喷雾剂、气溶胶和滴剂（例如滴眼剂或滴鼻剂）。例如可以把水溶性或油脂性基质与适当的增稠剂和/或胶凝剂配制成软膏和乳膏。这些基质，例如可包括水和/或油，例如液体石蜡或植物油（如
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花生油或蓖麻油）。洗液可用水溶性或油脂性基质配制，通常还可包含一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、增调剂和/或着色剂。粉剂可借助于粉末基质，例如滑石粉、乳糖或淀粉制成。滴剂可用水或非水基质配制，也包含一种或多种分散剂、增溶剂或悬浮剂。气溶胶喷雾剂随着推进剂，例如二氯二氟甲烷、三氯一氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他适当气体的使用，很方便地从加压包装里输送出来。 组合物可含0.1-100%有效物质。
以肿瘤作为治疗对象的本发明化合物，其组合物包含特殊药物载体系统，比如脂质体、白蛋白中心体或单细胞系的抗体。 供成年人治疗的全身投药，每天的剂量，一般在5毫克至5000毫克，最好是50毫克至2000毫克范围内。该剂量，例如可依投药途径和病人的情况，均分一日剂量，进行1至5次投药。由组合物组成剂量单位时，每单位最好含10毫克至2000毫克有效成分，例如50毫克至1000毫克。 供成年人治疗的局部投药，依病人的情况，每天的剂量一般在0.1毫克至1000毫克范围内。
根据本发明有效的化合物可用下述一些方法来制备，其中各种基团和符号，除另有说明外，都与其在式（1）中的定义相同。 所以，根据步骤（A）制备式（1）化合物，可使式（2）化合物起反应，例如水解或醚裂开，使-OP（O）（X）（X）基中至少一个X部份转化为羟基以产生式（1）化合物。
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（式（2）中，R和R之中一个代表-OP（O）（X）（X）基（这里X代表可转化为羟基的原子或基，而X代表羟基或X部份），另一个则代表氢原子、羟基或如上述定义的-OP（O）（X）（X）基）。 作为可转化为羟基的原子之X的例子包括卤原子，比如氯或溴原子。 作为可转化为羟基的基之X的例子包括OX基〔这里X可以是，例如烷基（可由羟基、烷氧基、环醚或环烷基任意取代）或链烯基、环烷基、芳基、芳烷基或芳酰基烷基〕。
X转化为羟基可用传统的转化方法进行。例如通过水解作用，如用适当的碱（象碱金属的氢氧化物）在适当的溶剂（象含水的四氢呋喃）中进行水解，卤原子可以被羟基所取代。
OX转化为羟基可以用亲核试剂，例如卤离子，比如碘离子〔从碱金属囟化物（比如碘化钠）取得〕或在惰性溶剂，例如酮（比如丙酮或丁基-2-酮）或取代的酰胺（例如二甲基甲酰胺中的季铵卤化物（比如三乙胺氢碘酸盐）进行;或与在溶剂如卤化烃（例如四氯化碳）中的三烷基甲硅烷基碘（例如三甲基甲硅烷基碘）起反应，接着，例如用适当的碱（比如碱金属氢氧化物）进行水解。
反应可以在任何适当的温度，例如在-10℃至+100℃范围进行。 应该理解，按常规做法，反应可以控制为：当-OP（O）（X）（X）基代表-op（O）（OX）（OX）时，两个OX中只有一个转化为羟基。在这种情况下，制得式（1）的二代磷酸盐〔即其中R是烷基（可任意地被羟基、烷氧基、环醚或环烷基所取代）或链烯基、环烷基、芳基、芳烷基或芳酰基烷基。另外，用三甲基甲硅烷基碘可使两个OX都转化为羟基。在这种情况下，制得式（1）的一代磷酸盐〔即其中R是氢原子〕。 还应该理解，反应可以控制为：当使用碱金属卤化物（比如锂、钠或钾的卤化物）时，制得式（1）化合物的适当的碱金属盐。 根据另一步骤（B），式（1）化合物的制备，可使式（3）化合物起反应，把
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位置9和/或位置12上的羟基转化为-OP（O）（OH）（OR）基（这里R的定义与其在上述式（1）中的定义相同。
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（式（3）中，R和R之中一个代表羟基，另一个则代表氢原子或羟基）。
转化可用常规方法进行，例如使式（3）化合物与囟代磷酸盐HalP（O）（OH）（OR）或HalP（O）（X）（X）（这里Hal是卤原子，例如氯，而X和X的定义与以上所述的相同）或焦磷酸盐（RO）（HO）（O）P-P（O）（OH）（OR）或（X）（X）（O）P-O-P（O）（X）（X）（这里X和X的定义与以上所述相同）起反应，如果需要，可再按以上步骤（A）所述的步骤把一个或多个X部分转化为羟基。在碱存在下，与磷酰化剂的反应可以很方便地进行，其中所说的碱，例如碱金属氢化物，比如氢化钠，或碱金属或碱土金属的碳酸盐，例如碳酸钾，反应在惰性溶剂（比如以四氢呋喃为例的醚、以甲苯为例的芳烃或以丙酮为例的酮或这些溶剂的混合物）中进行。反应可在0℃至100℃温度范围内，例如在20℃时可方便地进行。应该知道，与卤代磷酸盐Hal P（O）（X）（X）或焦磷酸盐（X）（X）（O）P-O-P-（O）（X）（X）反应导致最初产生的式（2）化合物，如果需要，可将其分离。 根据另一步骤（C），其中R是氢原子或甲基的式（1）化合物可将式（4）醌与式（5）化合物缩合来制取。如果需要，可依次转化一个或多个X部分为羟基以形成式（1）化合物。
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（式（4）中，R和R之中一个代表-OP（O）（OH）（OR）基或-OP（O）（X）（X）基（这里X和X与上述定义相同），另一个则代表氢原子、羟基、-OP（O）（OH）（OR）基或-OP（O）（X）（X）基（这里X和X与上述定义相同）;在式（5）中，R代表氢原子或-CHO或-COCH基）。
式（4）化合物与式（5）化合物之间的反应是在高温，例如100℃，在链烷酸酐，比如乙酸酐存在下进行的。用步骤（A）所述条件，可把一个或多个X部分转化为羟基。
R为卤原子的式（1）、（2）和（3）的化合物的制备，可把R为氢原子的相应化合物进行卤化。可采用标准的卤化方法，例如在室温时与惰性溶剂（比如二氯甲烷）中的N-氯酰亚胺、N-溴酰亚胺或碘酰亚胺（例如N-氯琥珀酰亚胺、N-溴琥珀酰亚胺或N-碘琥珀酰亚胺）或氟化高氯酰起反应。
式（2）化合物可由步骤（B）所述的从式（3）化合物来制取。此外，R为氢原子或甲基的式（2）化合物可按上述步骤（C）的方法，通过式（4）的化合物〔其中R和R之中一个是-OP（O）（X）（X）基，另一个则是氢原子、羟基或-OP（O）（X）（X）基〕与式（5）化合物缩合来制取。
R是氢原子或甲基的式（3）化合物可按上述步骤（C），通过式（6）醌与式（5）化合物缩合来制取，如果需要，接着可脱去保护基，例如在酸性条件下，使用比如在溶剂（象四氢呋喃）中的盐酸进行。
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（式（6）中，R和R之中一个是羟基或被保护的羟基，比如酰氧基（例如乙酰氧基或囟代甲基羧酰基），另一个则为氢原子、羟基或如以上所定义的被保护的羟基）。
式（4）化合物可按上述步骤（B）的方法，通过式（7）化合物的磷酸化来制取。
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（式（7）中，R和R之中有一个是羟基，另一个则为氢原子或羟基）。
式（5）、式（6）和式（7）的化合物是欧洲专利申请EP-A-161102和英国专利申请GB-A-2175587述及的已知化合物。
式（2）中间体是新颖化合物并构成本发明另一特点。主要的式（2）中间体为其式中的R是氢原子、R是氢原子而R是-OP（O）（X）（X）基（这里X和X两者都代表OX）的中间体。这种中间体，其中X是苯甲酰甲基，或更准确地讲应特别考虑苯甲基。
在式（1）化合物的盐形成的情况下，与其相相应的酸可以常规方法，通过加上适当的酸，例如无机酸（比如盐酸）而获得。 在式（1）化合物以酸的形式产生的情况下，与其相应的盐可以常规方
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法获得，例如加上可提供所需阳离子的碱如氢氧化钠或碱金属羧酸盐（比如以2-乙基己酸钠为例的羧酸钠）。因此，式（1）化合物的盐可以溶剂（比如水、四氢呋喃为例的醚、异丙醇为例的醇或它们的混合物）中适当的碱处理酸式的式（1）化合物来制取。反应在室温时可方便地进行。此外，式（1）化合物的盐也可用存在于适当溶剂（比如水或以丙酮或丁-2-酮为例的酮类或它们的混合物）中的碱金属卤化物（例如碘化锂、碘化钠或碘化钾）在室温时处理适当的式（2）化合物而制得。式（1）化合物的氨基酸盐可在室温时，用以存在于水中的L-精氨酸-水合物为例的氨基酸处理酸式的式（1）化合物而制得。 式（1）化合物的盐可用常规方法通过离子交换转化为不同的盐，例如生理学可接受的盐。
当需要式（1）的特殊对映体时，可用已知的常规方法将其拆开。例如，本发明的外消旋化合物可使用旋光性碱，例如（+）-脱氢枞胺或（R）-（+）或（S）-（-）-α甲苄胺解析成盐。此外，式（1）的旋光性化合物也可从旋光性中间体，例如式（5）的旋光性中间体制取。R
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为氢的式（5）外消旋化合物可用上述旋光性碱或旋状性酸，例如（L）-（+）-酒石酸或（D）-（-）-酒石酸解析成盐。R是CHO或COCH基的式（5）化合物，同样可用旋光性碱解析成盐。
以下非限制性实施例用于说明本发明。所有温度均为℃。除另有说明外，所有紫外光谱的数据均涉及有关化合物的乙醇溶液。 中间体1
5-双（苯甲基）磷酸胡桃醌酯
把硫酰氯（3.48克）的甲苯（25毫升）溶液在氮气下加入于亚磷酸二苄酯（6.08毫升）的甲苯（75毫升）搅拌溶液中。混合物在氮气下搅拌75分钟，用8%碳酸氢钠溶液（75毫升）洗涤，分离有机层，并以无水硫酸钠干燥。过滤后，滤液蒸发并干燥至产生无色油状的氯磷酸二苄
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酯（7.75克）。在室温搅拌下把碳酸钾（1.81克）加入于5-羟基-1，4-萘二酮（2.18克）的乙腈（300毫升）溶液中。再加入新配制的氯磷酸二苄酯（7.75克，见上）的乙腈（50毫升）溶液并混合搅拌20小时。然后再加入碳酸钾（907毫克），在24小时后再加入定量的碳酸钾（907毫克）。混合物蒸发至干，并真空干燥至产生油。该油置于柱色谱（二氧化硅，500克，70-230目）以二氯甲烷∶丙酮（96∶4）洗脱。流出液按份（250毫升）收集，并将第4-12份的洗出液合并，蒸发溶剂。真空干燥后可获得橙色固体的标题化合物（3.18克）;δ（CDCl3）5.28（OCH2），7.38（Ph）。 中间体2
〔5，8，13，14-四氢-14-甲基-8，13-二氧苯并〔5，6〕-异吲哚并〔2，1-b〕异喹啉-9-基〕磷酸双（苯甲基）酯
乙酸酐（12毫升）加入于N-甲酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-甲基-3-羧酸（625毫克）和中间体1（3.165克）的混合物中。反应混合物于100℃加热并搅拌30分钟，然后冷却并在减压下蒸发至干。产生的油溶于二氯甲烷（5毫升），再加入醚，并在丙酮-干冰浴中使溶液冷却。产生的黄色固体用过滤法收集，并于室温干燥而生成标题化合物（1.16克）;δ（CDCl3）5.2-5.4（OCH2），5.23+5.13（5H）4.95（14H），1.55（14CH3）。 中间体3
5，6，13，14-四氢-9-羟基-14-甲基苯并〔5，6〕异吲哚并〔2，1-b〕-异喹啉-8，13-二酮
把水（312毫升）和浓盐酸（169毫升）加入于5，8，13，14-四氢-9-〔碘代乙酸基〕-14-甲基苯并〔5，6〕异吲哚并〔2，1-b〕异喹啉-8，13-二酮（80.0克，GB-A-2175587的中间体9）的四氢呋喃（1.335升）的悬浮液中。搅拌该混合物并在氮气下，回流加热18小时。在大气压力下，以蒸馏方法除去部份（550毫升）溶剂。产生的悬浮液搅拌并冷却至大约5℃保持4.5小时，用过滤方法收集固体，以冷的四氢呋喃洗涤，并在
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真空中干燥而生成标题化合物（48.8克）;
λmax243nm（MeOH），E11022;δ（CDCl3）12.98（OH，s，1H），5.27（5-H，d，16Hz，1H），5.16（5-H，d，16Hz，1H），4.98（14-H，q，7Hz，1H），1.55（14-CH3，d，7Hz，3H）. 中间体4
〔5，8，13，14-四氢-14-甲基-8，13-二氧苯并〔5，6〕异吲哚并〔2，1-b〕异喹啉-9-基〕磷酸二甲酯
（a）氢化钠在油（200毫克）中的60%分散体，在氮气下用40-60℃石油溶剂油（2×10毫升）洗至无油。无水四氢呋喃（25毫升）加入于该氢化钠中，接着加入中间体3（1.5克）的无水四氢呋喃（150毫升）溶液。产生的溶液在氮气下于20℃搅拌15分钟，然后用新配制的蒸馏的氯磷酸二甲酯（723毫克）的无水四氢呋喃（5毫升）溶液处理。1小时以后，反应混合物用水（500毫升）稀释并用二氯甲烷（3×250毫升）萃取。合并的有机萃取物以无水硫酸钠干燥并蒸发为绿色泡沫体，再通过柱色谱的二氧化硅（100克）上，以二氯甲烷-甲醇（29∶1）洗脱提纯而生成绿色泡沫状的标题化合物（1.539克）;λmax241.6nm，E11052，369.4nm，E1158;δ（CDCl3）5.26（5-H，d，17Hz，1H），5.14（5-H，d，17Hz，1H），4.96（14-H，q，7Hz，1H），4.02（OCH3，m，6H），1.57（14-CH3，d，7Hz，3H）.
以下化合物是用中间体3和适当的卤代磷酸盐以类似的方法来制取。 （b）〔5，8，13，14-四氢-14-甲基-8，13-二氧苯并〔5，6〕异吲哚并〔2，1-b〕异喹啉-9-基〕磷酸二乙酯（5.609克）制取自中间体3（4.0克）和氯磷酸二乙酯（2.305克）;λmax243.5nm，
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E11007，372nm，E1155;δ（CDCl3）5.23（5-H，d，16Hz，1H），5.13（5-H，d，16Hz，1H），4.93（14-H，q，7Hz，1H），4.37（OCH2CH3，m，4H），1.55（14-CH3，d，7Hz，3H），1.38（OCH2CH3，m，6H）. （c）〔5，8，13，14-四氢-14-甲基-8，13-二氧苯并〔5，6〕异吲哚并〔2，1-b〕异喹啉-9-基〕磷酸二丙酯（2.068克）制取自中间体3（2.0克）和氯磷酸二丙酯（1.339克）;λmax242.4nm， E1940，369.6nm，E1132;δ（CDCl3）5.25（5-H，d，16Hz，1H），5.15（5-H，d，16Hz，1H），4.95（14-H，q，7Hz，1H），4.27（OCH2CH2CH3，m，4H），1.76（OCH2CH2CH3，m，4H），1.56（14-CH3，d，7Hz，3H），0.97（OCH2CH2CH3，m，6H）.
（d）〔5，8，13，14-四氢-14-甲基-8，13-二氧苯并〔5，6〕异吲哚并〔2，1-b〕异喹啉-9-基〕磷酸双（1-甲基乙基）酯（1.563克）制取自中间体3（1.5克）和氯磷酸二异丙酯（1.003克）;λmax241.8nm， E1880，369.6nm，E1132;δ（CDCl3）5.25（5-H，d，16Hz，1H），5.15（5-H，d，16Hz，1H），4.85-5.10（14-H+OCH（CH3）2，m，3H），1.56（14-CH3，d，7Hz，3H），1.30-1.45（OCH（CH3）2，m，12H）。 （e）〔5，8，13，14-四氢-14-甲基-8，13-二氧苯并〔5，6〕-异吲哚并〔2，1-b〕异喹啉-9-基〕磷酸二丁酯（1.628克）制取自中间体3（1.5克）和氯磷酸二丁酯（1.143克）;λmax241.8nm，E1956，369.8nm，E1129;δ（CDCl3）5.25（5-H，d，16Hz，1H），5.15（5-H，d，16Hz，1H），4.96（14-H，q，7Hz，1H），4.31（OCH2CH2CH2CH3，m，4H），1.62-1.80（OCH2CH2CH3，m，4H），1.56（14-CH3，d，7Hz，3H），1.32-1.52（OCH2CH2CH2CH3，m，4H），0.92（OCH2CH2CH2CH3，m，6H）。 （f）〔5，8，13，14-四氢-14-甲基-8，13-二氧苯并〔5，6〕异吲哚并〔2，1-b〕异喹啉-9-基〕磷酸双（四氢-2-呋喃基甲基）酯（1.00克）
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制取自中间体3（2.0克）和氯磷酸双（四氢-2-呋喃基甲基）酯（6.78克，新配制自三氯化磷和四氢糠基醇），所不同的是提纯时先通过柱色谱上的二氧化硅（650克），以二氯甲烷-丙酮（4∶1）洗脱提纯，而产生的黄色泡沫体再通过柱色谱上的二氧化硅（70克），以二氯甲烷-甲醇（96∶4）洗脱;λmax242.2nm，E1809，369.8nm，E1117;δ（CDCl3），5.24（5-H，a，17Hz，1H）;5.16（5-H，d，17Hz，1H）;4.96（14-H，q，7Hz，1H）;4.30（POCH2，m，4H），4.21（OCH2CHO，m，2H）;1.56（14-CH3，d，7Hz，3H）
（g）〔5，8，13，14-四氢-14-甲基-8，13-二氧苯并〔5，6〕异吲哚并〔2，1-b〕异喹啉-9-基〕磷酸环己基甲酯（1.409克）制取自中间体3（3.0克）和氯磷酸环己基甲酯（2.9克，新配制自二氯磷酸甲酯和环己醇）;
λmax242.4nm，E1899，369.6nm，E1150;δ（CDCl3）5.23（5-H，d，16Hz，1H），5.13（5-H，d，16H，1H），4.95（14-H，q，7Hz，1H），4.64（OCH，m，1H），4.01（OCH3，m，3H），1.54（14-CH3，d，7Hz，3H）.
（h）〔5，8，13，14-四氢-14-甲基-8，13-二氧苯并〔5，6〕异吲哚并〔2，1-b〕异喹啉-9-基〕磷酸双-2-丙烯基酯（3.554克）制取自中间体3（3.0克）和氯磷酸二烯丙基酯（2.68克），所不同的是通过柱色谱上的二氧化硅（300克），以二氯甲烷-丙酮（94∶4）洗脱提纯;λmax242.2nm，E1973，371.8nm，E1148;δ（CDCl3），5.90-6.10（CH，m，2H），5.20-5.45（CH2，m，4H），5.25（5-H，d，17Hz，1H），5.15（5-H，d，17Hz，1H），4.94（14-H，q，7Hz，1H）4.75-4.90（OCH2，m，4H），1.58（14-CH3，d，7Hz，3H）.
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（i）〔5，8，13，14-四氢-14-甲基-8，13-二氧苯并〔5，6〕异吲哚并〔2，1-b〕异喹啉-9-基〕磷酸二戊酯（2.07克）制取自中间体3（2.0克）和氯磷酸二戊酯（1.715克，新配制自三氯化磷和戊-1-醇）所不同的是蒸发后，油溶于二乙醚（50毫升），于20℃搅拌30分钟，把所产生的黄色固体过滤并用二乙醚洗涤;
λmax242.4nm，E1913，369.4nm，E1137;δ（CDCl3）5.24（5-H，d，17Hz，1H），5.14（5-H，d，17Hz，1H），4.96（14-H，q，7Hz，1H），4.20-4.40（POCH2CH2CH2CH2CH3，m，4H），1.65-1.85（POCH2CH2CH2CH2CH3，m，4H），1.56（14-CH3，d，7Hz，3H），1.20-1.45（POCH2CH2CH2CH2CH3，m，8H），0.88（POCH2CH2CH2CH2CH3，m，6H）. （j）〔5，8，13，14-四氢-14-甲基-8，13-二氧苯并〔5，6〕异吲哚并〔2，1-b〕异喹啉-9-基〕磷酸双（2-甲氧基乙基）酯（2.07克）制取自中间体3（2.0克）和氯磷酸双（2-甲氧基乙基）酯（1.55克，新配制自2-甲氧基乙醇和磷酰氯），所不同的是色谱柱是用二氯甲烷-丙酮（4∶1）洗脱;
λmax242.2nm，E1920，371.6nm，E1142;δ（CDCl3），5.23（5-H，d，17Hz，1H），5.13（5-H，d，17Hz，1H），4.95（14-H，q，7Hz，1H），4.48（POCH2，m，4H），3.68（POCH2CH2，m，4H），3.39（OCH3，s，3H），3.40（OCH3，s，3H），1.57（14-CH3，d，7Hz，3H）. （k）〔5，8，13，14-四氢-14-甲基-8，13-二氧苯并〔5，6〕异吲哚并〔2，1-b〕异喹啉-9-基〕磷酸双（环己基甲基）酯（5.302克）制取自中间体3（4.0克）和氯磷酸双（环己基甲基）酯（8.22克，新配制自氯化磷和环己基甲醇），所不同的是蒸发后固体以乙醚（100毫升）研磨，并从乙酸乙酯/三氯甲烷中结晶;
;λmax242.4nm，E1778，369.6nm，E1119;δ（CDCl3）5.25（5-H，d，16Hz，1H），5.15（5-H，d，16Hz，1H），4.96（14-H，q，7Hz，1H），4.09（OCH2，m，4H），1.54（14-CH3，d，7Hz，3H）.
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中间体5
（a）〔5，8，13，14-四氢-14-甲基-8，13-二氧苯并〔5，6〕异吲哚并〔2，1-b〕异喹啉-9-基〕磷酸双（苯甲基）酯 把N-氯代琥珀酰亚胺（1.017克）加入于亚磷酸二苄酯（3.3毫升）的无水苯（30毫升）溶液中，生成的溶液于20℃搅拌，用过滤法将琥珀酰亚胺移去，滤液浓缩至小体积（大约5-10毫升）。然后将该溶液用于下列的制备中。
氢化钠在油（134毫克）中的60%分散体，在氮气氛下，用40-60℃石油溶剂油（2×15毫升）洗至无油。把无水的四氢呋喃（25毫升）加入氢化钠中，接着再加入中间体3（1.0克）的无水四氢呋喃（100毫升）溶液。生成的红色溶液在冰浴中冷却至10℃，并用新配制的氯磷酸二苄酯的苯溶液（大约5-10毫升，见上文）处理。两小时后让反应混合物于温度10℃加温至20℃，并在此温度下保持3小时;反应混合物用水（500毫升）稀释，然后用二氯甲烷（3×250毫升）萃取。合并的有机相萃取物以无水硫酸钠干燥，并蒸发至产生绿油，把该油溶于二氯甲烷并浇入经二氯甲烷-丙酮（96∶4）处理的二氧化硅（300克）色谱柱中。色谱柱用二氯甲烷-丙酮（96∶4）洗脱，洗出液按25毫升为一份收集。把含产品的各份洗出液合并，并蒸发而生成绿色泡沫状的标题化合物（1.211克）;
λmax244nm，E1743，374nm，E1112;δ（CDCl3）5.20-5.40（OCH2C
6H5，m，4H），5.23（5-H，d，16Hz，1H），5.13（5-H，d，16Hz，1H），
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4.95（14-H，q，7Hz，1H），1.55（14-CH3，d，7Hz，3H）. 下列化合物以类似方法制取：
（b）〔5，8，13，14-四氢-14-甲基-8，13-二氧苯并〔5，6〕异吲哚并〔2，1-b〕异喹啉-9-基〕磷酸双〔（4-硝基苯基）甲基〕酯（3.662克）制取自中间体3（2.0克）和氯磷酸双（对硝基苄基）酯（2.582克）;
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λmax244nm，E1330;δ（d6-DMSO）5.48（OCH2，d，8Hz，4H），5.42（5-H，d，18Hz，1H），5.32（5-H，d，18Hz，1H），4.79（14-H，q，7Hz，1H），1.48（14-CH3，d，7Hz，3H）. 中间体6
5，8，13，14-四氢-12-羟基-14-甲基苯并〔5，6〕异吲哚并〔2，1-b〕异喹啉-8，13-二酮
把乙酸酐（160毫升）加入于N-甲酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-甲基-3-羧酸（20克）和5-羟基-1，4-萘醌（31.78克）的混合物中。反应混合物于100℃加热30分钟，然后冷却（4℃）过夜。过滤所生成的沉淀物，并用醚洗涤，在真空中干燥并通过色谱柱上的硅胶，用二氯甲烷洗脱提纯而生成标题化合物;
λmax243nm，E11103，397nm，E1381。
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中间体7
〔7-溴-5，8，13，14-四氢-14-甲基-8，13-二氧苯并〔5，6〕异吲哚并〔2，1-b〕异喹啉-9-基〕磷酸双（苯甲基）酯 于中间体5（a）（1.0克）的二氯甲烷（50毫升）溶液中加入N-溴代琥珀酰亚胺（0.604克）的二氯甲烷（50毫升）溶液。1小时后，于温度20℃蒸发反应混合物，并使残余物首先通过柱色谱上的二氧化硅（150克），用三氯甲烷-丙酮（96/4）洗脱提纯，再在二氧化硅（40克）上用二氯甲烷-丙酮（96/4）洗脱提纯而生成棕色泡沫状的标题化合物（0.81克）;
λmax242.0nm，E1760，378.0nm，E1108;δ（d6-DMSO）5.42（5-H，d，17Hz，1H），5.34-5.17（5-H+OCH2，m，5H），4.89（14-H，q，7Hz，1H），1.49（14-CH3，d，7Hz，3H）. 中间体8
〔7-氯-5，8，13，14-四氢-14-甲基-8，13-二氧苯并〔5，6〕异吲哚并〔2，1-b〕异喹啉-9-基〕磷酸双（苯甲基）酯 于中间体5（a）（1.0克）的三氯甲烷（200毫升）溶液中加入N-氯代琥珀酰亚胺（0.226克）接着再加入氯化氢的三氯甲烷的饱和溶液（0.5毫升）。30分钟后，反应混合物于温度20℃蒸发至产生黄色泡沫体，然后通过柱色谱的硅胶（100克）上，以二氯甲烷-丙酮（96/4）洗脱提纯至产生黄色泡沫体（0.943克）。该泡沫体由丙酮中结晶而生成黄色固体的标题化合物（0.697克）;
λmax241.6nm，E1820，377.2nm，E1125;δ（d6-DMSO）5.43（5-H，d，17Hz，1H），5.32-5.16（5-H+OCH2，m，5H），4.87（14-H，q，7Hz，1H），1.49（14-CH3，d，7Hz，3H）.
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中间体9
〔5，8，13，14-四氢-14-甲基-8，13-二氧苯并〔5，6〕异吲哚并〔2，1-b〕异喹啉-9-基〕磷酸双（2-氧代-2-苯乙基）酯 二环己基碳化二亚胺（3.03克）的二氯甲烷（125毫升）溶液于温度20℃经过三小时滴加于搅拌的磷酸双（2-氧代-2-苯乙基）酯（8.93克）的二氯甲烷（500毫升）溶液中。反应混合物蒸发至小体积（大约100毫升）并用过滤法把沉淀固体移去。滤液于温度20℃搅拌1小时，然后蒸发至产生无色油状的粗磷酰化剂。
氢化钠在油（534毫克）中的60%的分散体于温度40-60℃在氮气下，用石油醚（2×25毫升）洗至无油。在氢化钠中加入无水四氢呋喃（100毫升），再加上中间体3（4克）的无水四氢呋喃（400毫升）溶液。生成的溶液于温度20℃搅拌30分钟，然后以磷酰化剂处理。15分钟以后，于温度20℃用水（2.5升）稀释反应混合物并用二氯甲烷（3×600毫升）萃取。有机萃取物以无水硫酸钠干燥并蒸发为黄色固体（8.96克）;在此固体（7.96克）中加入丙酮（200毫升）并用过滤法除去不溶性杂质。蒸发滤液并使其残余物通过柱色谱的二氧化硅（270克）上，以二氯甲烷-甲醇（96/4）洗脱生成黄色泡沫体。该泡沫体再通过柱色谱的二氧化硅（100克）上，以二氯甲烷-丙酮（96/4）洗脱提纯而生成黄色泡沫状的标题化合物（1.14克）;红外线（CHBr3）1710厘米，1659厘米;I.R.（CHBr3）1710cm，1659cm;δ（CDCl3）5.68-7.81（OCH2，m，H），5.22（5-H，d，16Hz，1H），5.15（5-H，d，16Hz，1H），4.95（14-H，q，7Hz，1H），1.55（14-CH3，d，7Hz，3H）. 中间体10
（a）〔5，8，13，14-四氢-14-甲基-8，13-二氧苯并〔5，6〕-异吲哚并〔2，1-b〕异喹啉-12-基〕磷酸二乙酯
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氢化钠在油（158毫克）中的50%分散体于温度40-60℃在氮气氛下用石油溶剂油（2×10毫升）洗至无油。在氢化钠中加入无水四氢呋喃（25毫升），再加上中间体6（1.0克）的无水四氢呋喃（100毫升）溶液。生成的溶液于温度20℃在氮气氛下搅拌15分钟，然后以新蒸馏的氯磷酸二乙酯（569毫克）的无水四氢呋喃（5毫升）溶液处理。1.5小时以后，反应混合物以水（500毫升）稀释，并用二氯甲烷（3×250毫升）萃取。合并有机萃取物并以无水硫酸钠干燥，再蒸发为绿色固体（1.484克），该固体通过柱色谱的二氧化硅（150克）上，以三氯甲烷-乙醇（49/1）洗脱提纯而生成绿色固体（1.254克）。由固体在三氯甲烷和乙酸乙酯混合液中结晶而生成绿色羽毛状结晶的标题化合物（904毫克）; λmax243nm，E11005，372nm，E1146;δ（CDCl3）5.25（5-H，d，16Hz，1H），5.15（5-H，d，16Hz，1H），5.01（14-H，q，7Hz，1H）4.39（OCH2CH3，m，4H），1.54（14-CH3，d，7Hz，3H），1.42（OCH2CH3，m，6H）。
如下化合物以类似方法制取：
（b）〔5，8，13，14-四氢-14-甲基-8，13-二氧苯并〔5，6〕异吲哚并〔2，1-b〕异喹啉-12-基〕磷酸双（苯甲基）酯（1.5克）制取自中间体6（3.0克）和氯磷酸二苄酯（新配制自磷酸二苄酯（9.9毫升）和N-氯代琥珀酰亚胺）的苯（大约20毫升）溶液。所不同的是用二氯甲烷-丙酮（96∶4）进行洗脱而生成一种在静置时产生结晶的油状物，并使其从乙酸乙酯/三氯甲烷中再结晶;λmax242.6nm，E1733，371.4nm，E
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1109;δ（CDCl3）5.20-5.45（OCH2+5-H，m，5H），5.15（5-H，d，16
1
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Hz，1H），4.97（14-H，q，7Hz，1H），1.53（14-CH3，d，7Hz，3H）.
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中间体11
〔1，4-二氧萘-5，8-二基〕磷酸二丙酯
5，8-二羟基-1，4-萘二酮（1克）悬浮于丙酮（100毫升）中，并于其中加入碳酸钾（4克）和氯磷酸二丙酯（5毫升）。反应混合物于温度40-50℃搅拌90分钟;把反应混合物过滤以除去过量的碳酸钾，并蒸发至干。残余物溶于二氯甲烷并通过柱色谱上的二氧化硅，以二氯甲烷和二氯甲烷-甲醇（99∶1）洗脱而生成黄色油状的标题化合物（2.31克）;δ（CDCl3）4.23（CH2），1.78（CH2），1.01（CH3）. 中间体12
〔5，8，13，14-四氢-14-甲基-8，13-二氧苯并〔5，6〕异吲哚并〔2，1-b〕异喹啉-9，12-二基〕磷酸二丙酯
在N-甲酰-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-甲基-3-羧酸（440毫克）和中间体11（2.16克）的混合物中加入乙酸酐（10毫升）。反应混合物于温度10℃保持30分钟，然后蒸发至干以产生棕色油。以色谱法，用石油（60-80℃）-乙酸乙酯（1∶1，1∶2和1∶3）洗脱而生成标题化合物（984毫克）;λmax237.6nm，E1609，371nm，E194;δ（CDCl3）5.13+5.23（5H），4.93（14H），4.20-4.35（CH2），1.60-1.90（CH2），0.8-1.05（CH3）。 例1
〔5，8，13，14-四氢-14-甲基-8，13-二氧苯并〔5，6〕异吲哚并〔2，1-b〕异喹啉-9-基〕磷酸二氢酯二钠盐
中间体4（b）（465毫克）的四氯化碳（3毫升）的冷溶液（0至5℃）在氮气下以三甲基甲硅烷基碘（0.32毫升）处理。5分钟后，反应混合物蒸发至干，残余油用甲醇（5毫升）处理。混合物于温度20℃搅拌，大约5分钟后便可获得澄清棕色溶液。20分钟以后溶液蒸发为暗色的泡沫体，使该泡沫体悬浮于水（20毫升）中，并把悬浮液用1摩尔的氢氧化钠溶液（400毫升）调至pH7.5。生成的混合物用三氯甲烷（25毫升）萃
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取，并通过预洗的硅藻土床过滤，以水（50毫升）洗涤通过的产物。分离所产生的各层，水相再用三氯甲烷（10毫升）洗涤。合并的水相萃取物通过微孔过滤器抽气过滤，并冷冻干燥。冷冻干燥的固体再溶于水（100毫升）中，通过微孔过滤器过滤并冷冻干燥而生成浅黄色固体的标题化合物（0.398克）;λmax246nm，E1667，388nm，E1165. 例2
（a）〔5，8，13，14-四氢-14-甲基-8，13-二氧苯并〔5，6〕异吲哚并〔2，1-b〕异喹啉-9-基〕磷酸苯甲基酯钠盐
碘化钠（1.551克）加入于中间体5（a）（5.546克）的丙酮（100毫升）溶液中。生成的溶液回流加热1.5小时。反应混合物蒸发至干，残余物以乙醚（100毫升）研磨至产生黄色固体。固体溶于水（200毫升）中，加入2摩尔盐酸把溶液调至pH1至2。产生的溶液用水（200毫升）稀释并用二氯甲烷（2×400毫升）萃取。在萃取过程中加入盐溶液以分散所形成的乳状液。合并的有机萃取物以无水硫酸钠干燥并蒸发为绿色固体。此固体悬浮于水（300毫升）中并滴加1摩尔的氢氧化钠溶液调节悬浮液为pH7。把生成的溶液过滤并把滤液冷冻干燥为固体。该固体再用丙酮（400毫升）处理，并蒸发至干而成固体（4.49克）。固体以乙醚（200毫升）研磨而生成黄色固体的标题化合物（4.232克）;λmax243.8nm，E1679，367.2nm，E1132;δ（d6-DMSO）5.41（5-H，d，16Hz，1H），5.31（5-H，d，16Hz，1H），4.93（OCH2，d，6Hz，2H），4.82（14-H，q，7Hz，1H），1.47（14-CH3，d，7Hz，3H）. 以下化合物以类似的方法制取
（b）〔5，8，13，14-四氢-14-甲基-8，13-二氧苯并〔5，6〕异吲哚并〔2，1-b〕异喹啉-9-基〕磷酸丙基酯钠盐（1.256克）制取自中间体
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4（c）（1.5克）和碘化钠（1.367克），但用丁基-2-酮（35毫升）代替丙酮;λmax243.6nm，E1963，360.0nm，E1265;δ（d6-DMSO）5.42（5-H，d，16Hz，1H），5.32（5-H，d，16Hz，1H），4.81（14-H，m，1H），3.78（OCH2CH2CH3，m，2H），1.40-1.60（14-CH3+OCH2CH2CH3，m，3H），0.82（OCH2CH2CH3，m，3H）.
（c）〔5，8，13，14-四氢-14-甲基-8，13-二氧苯并〔5，6〕异吲哚并〔2，1-b〕异喹啉-9-基〕磷酸-1-甲基乙基酯钠盐（910毫克）制取自中间体4（d）（1.2克）和碘化钠（1.094克），但用丁基-2-酮（25毫升）代替丙酮;λmax243.4nm，E1943，366.8nm，E1199;δ（d6-DMSO）5.40（5-H，d，16Hz，1H），5.30（5-H，d，16Hz，1H），4.81（14-H，q，7Hz，1H），4.43（OCH（CH3）2，m，1H），1.48（14-CH3，d，7Hz，3H），1.11（OCH（CH3）2，d，5Hz，6H）.
（d）〔7-溴-5，8，13，14-四氢-14-甲基-8，13-二氧苯并〔5，6〕异吲哚并〔2，1-b〕异喹啉-9-基〕磷酸苯甲酯钠盐（338毫克）制取自中间体7（705毫克）和碘化钠（174毫克）;
λmax243.6nm，E1601，367.8nm，E1120;δ（d6-DMSO）5.40（5-H，d，17Hz，1H），5.21（5-H，d，17Hz，1H），4.97-4.82（14-H+OCH2，m，3H），1.48（14-CH3，d，7Hz，3H）.
（e）〔7-氯-5，8，13，14-四氢-14-甲基-8，13-二氧苯并〔5，6〕异吲哚并〔2，1-b〕异喹啉-9-基〕磷酸苯甲基酯钠盐（674毫克）制取自中间体8（1.068克）和碘化钠（282毫克）;
λmax243.0nm，E1688，374.0nm，E198;δ（d6-DMSO）5.40（5-H，d，17Hz，1H），5.23（5-H，d，17Hz，1H），5.00-4.79（14-H+OCH2，m，3H），1.50（14-CH3，d，7Hz，3H）.
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（f）〔5，8，13，14-四氢-14-甲基-8，13-二氧苯并〔5，6〕异吲哚并〔2，1-b〕异喹啉-9-基〕磷酸戊酸钠盐（0.836克）制取自中间体4（i）（1.207克）和碘化钠（724毫克），但用丁基-2-酮（30毫升）代替丙酮;λmax244.0nm，E1899，366.8nm，E1190;δ（d6-DMSO）5.40（5-H，d，17Hz，1H），5.32（5-H，d，17Hz，1H），4.81（14-H，q，7Hz，1H），3.80（POCH2CH2CH2CH2CH3，4，7Hz，2H），1.35-1.55（POCH2CH2CH2CH2CH3+14-CH3，m，5H），1.10-1.30（POCH2CH2CH2CH2CH3，m，4H），0.79（POCH2CH2CH2CH2CH3，t，7Hz，3H）.
（g）〔5，8，13，14-四氢-14-甲基-8，13-二氧苯并〔5，6〕异吲哚并〔2，1-b〕异喹啉-9-基〕磷酸环己基甲酯钠盐（1.017克）制取自中间体4（k）（1.5克）和碘化钠（411毫克），但用丁基-2-酮（40毫升）代替丙酮;λmax244.0nm，E1849，366.8nm，E1198;δ（d6-DMSO）5.41（5-H，d，16Hz，1H），5.31（5-H，d，16Hz，1H），4.81（14-H，q，7Hz，1H），3.62（OCH2，t，6Hz，2H），1.48（14-CH3，d，7Hz，3H）.
（h）〔5，8，13，14-四氢-14-甲基-8，13-二氧苯并〔5，6〕异吲哚并〔2，1-b〕异喹啉-12-基〕磷酸苯甲基酯钠盐（781毫克）制取自中间体10（b）（1.2克）和碘化钠（336毫克），所不同的是，用盐酸调节pH后，生成的混合物用二氯甲烷-甲醇（3∶2.400毫升和2×200毫升）萃取;λmax244.0nm，E1842，265.8nm，E1295，356.0nm，E197;δ（d6-DMSO）5.41（5-H，d，16Hz，1H），5.31（5-H，d，4.93（OCH2，d，7Hz，2H），4.88（14-H，q，7Hz，1H），1.47（14-CH3，d，7Hz，3H）. 例3
（a）〔5，8，13，14-四氢-14-甲基-8，13-二氧苯并〔5，6〕异吲哚并〔2，1-b〕异喹啉-9-基〕磷酸甲酯钠盐
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et
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中间体4（a）（1.0克）和碘化钠（377毫克）的丙酮（35毫升）混合溶液回流加热5小时。经过这段时间后再加入第二份的碘化钠（18.9毫克）而且反应混合物在回流下保持1小时。把反应混合物冷却至20℃，用过滤法收集沉淀的产物，以丙酮或乙醚洗涤，并干燥至产生绿色固体，该固体溶于水（50毫升），形成的溶液加入2摩尔盐酸调至pH1至2。产生的混合物用水（50毫升）稀释并用二氯甲烷（2×100毫升）萃取。在萃取过程中加入盐溶液以分散所形成的乳状液。合并的有机萃取物以无水硫酸钠干燥并蒸发为绿色固体，该固体悬浮于水（70毫升）中，生成的悬浮液滴加1摩尔的氢氧化物溶液调至pH7.0。把产生的溶液过滤并冷冻干燥为固体。该固体悬浮于丙酮（100毫升）中并蒸发至干而成固体。固体以乙醚（100毫升）研磨而生成黄色固体的标题化合物（858毫克）;λmax243.4nm，E1991，365.4nm，E1199;δ（d6-DMSO）5.41（5-H，d，16Hz，1H），5.31（5-H，d，16Hz，1H），4.82（14-H，q，7Hz，1H）3.50（OCH3，d，11Hz，3H）1.47（14-CH3，d，7Hz，3H）. 以下的化合物以类似的方法制取：
（b）〔5，8，13，14-四氢-14-甲基-8，13-二氧苯并〔5，6〕异吲哚并〔2，1-b〕异喹啉-9-基〕磷酸丁酯钠盐（1.041克）制取自中间体4（e）（1.255克）和碘化钠（1.082克）;
λmax243.2nm，E1984，366.6nm，E1189;δ（d6-DMSO）5.41（5-H，d，16Hz，1H），5.31（5-H，d，16Hz，1H），4.82（14-H，q，7Hz，1H），3.81（OCH2CH2CH2CH3，q，6Hz，2H），1.15-1.60（OCH2CH2CH2CH3+14-CH3，m，7H），0.83（OCH2CH2CH2CH3，t，6Hz，3H）. （c）〔5，8，13，14-四氢-14-甲基-8，13-二氧苯并〔5，6〕异吲哚并〔2，1-b〕异喹啉-9-基〕磷酸环己酯钠盐（686毫克）制取自中间体4（g）（1.0克），所不同的是不需要最后的研磨步骤;
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λmax244.0nm，E1850，367.0nm，E1182;δ（d6-DMSO）5.42（5-H，d，16Hz，1H），5.32（5-H，d，16Hz，1H），5.48（14-H，q，7Hz，1H），4.13（OCH，m，1H），1.46（14-CH3，d，7Hz，1H）。 例4
〔5，8，13，14-四氢-14-甲基-8，13-二氧苯并〔5，6〕异吲哚并〔2，1-b〕异喹啉-9-基〕磷酸乙酯钠盐
碘化钠（3.0克）加入于中间体4（b）（3.0克）的丙酮（150毫升）溶液中，混合物回流加热4小时。经过这段时间后，再加入第二份的碘化钾（3.0克），反应混合物在回流下保持16小时。反应混合物冷却至20℃以过滤法收集沉淀的产物，用丙酮（3×30毫升）洗涤并干燥而生成绿色固体的标题化合物（2.37克）;λmax244.5nm，E11050，368.5nm，E
1
1222;δ（d6-DMSO）5.41（5-H，d，16Hz，1H），5.30（5-H，d，16Hz，
1
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1H），4.82（14-H，q，7Hz，1H），3.90（OCH2CH3，m，2H），1.49（14-CH3，d，7Hz，3H），1.14（OCH2CH3，t，8Hz，3H）. 例5
〔5，8，13，14-四氢-14-甲基-8，13-二氧苯并〔5，6〕异吲哚并〔2，1-b〕异喹啉-9-基〕磷酸苯基酯钠盐
氢化钠于油（67毫克）中的60%分散体，在氮气下用40-60℃的石油溶剂油（2×10毫升）洗至无油。将无水四氢呋喃（10毫升）加入于氢化钠中，再加入中间体3（500毫克）的无水四氢呋喃（50毫升）溶液。产生的溶液于温度20℃在氮气下搅拌15分钟，然后以二氯磷酸苯酯（381毫克）处理。1小时后，反应混合物以水（250毫升稀释并以二氯甲烷（3×100毫升）萃取。在萃取过程中加入盐溶液以分散所形成的乳状液。合并的有机萃取物以无水硫酸钠干燥，并蒸发为油状泡沫体（769毫
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克）。该泡沫体溶于四氢呋喃（15毫升）和水（5毫升）的混合液中，并用1摩尔的氢氧化钠碱化。溶液在pH9保持2小时，在pH12保持2小时后，使反应物温热至50-55℃并用水（5毫升）和四氢呋喃（5毫升）稀释。20分钟后，反应混合物在真空中浓缩，用水（150毫升）稀释并用2摩尔盐酸酸化为pH1至2。产生的混合物用二氯甲烷（3×100毫升）萃取。在萃取过程中加入盐溶液以分散所形成的乳状液。合并的有机萃取物以无水硫酸钠干燥并蒸发为暗绿色的泡沫体（705毫克）。该泡沫体悬浮于水（100毫升）中并滴加1摩尔氢氧化钠溶液调至pH7.1。过滤所形成的混合物，并把滤液冷冻干燥为泡沫体，该泡沫使用丙酮（100毫升）处理并蒸发至干而成固体（440毫克）。固体以乙醚（100毫升）研磨而生成暗绿色固体的标题化合物（341毫克）;
λmax243.8nm，E1918，369.2nm，E1174;δ（d6-DMSO）5.42（5-H，d，16Hz，1H），5.32（5-H，d，16Hz，1H），4.82（14-H，q，7Hz，1H），1.48（14-CH3，d，7Hz，3H）. 例6
〔5，8，13，14-四氢-14-甲基-8，13-二氧苯并〔5，6〕异吲哚并〔2，1-b〕异喹啉-9-基〕磷酸〔（4-硝基苯基）甲基〕酯钠盐 碘化钠（330毫克）中间体5（b）（1.359克）的丁基-2-酮（100毫升）的悬浮液中，该混合物回流加热1.5小时。反应混合物蒸发至干，残余物以乙醚（3×100毫升）研磨至产生绿色固体（1.055克）。此固体以过滤法回收而获得绿色固体的标题化合物（911毫克）; λmax243.8nm，E1837，265.2nm，E
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1
1
438，368.8nm，E1142;δ（d6-DMSO）5.39（5-H，d，16Hz，1H），5.29（5-H，d，16Hz，1H），5.09（OCH2，d，7Hz，2H）4.80（14-H，q，7Hz，1H），1.46（14-CH3，d，7Hz，3H）.
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例7
〔5，8，13，14-四氢-8，13-二氧代-14-甲基苯并〔5，6〕异吲哚并〔2，1-b〕异喹啉-9-基〕磷酸二氢酯二钠盐
中间体5（a）（1.6克）溶解于无水四氯化碳（5毫升）中，产生的溶液在0至5℃的冰浴中冷却。让混合物温热至20℃，并加入无水四氯化碳（8毫升），再加入二氯甲烷（5毫升）。产生的溶液在氮气下冷却至0至5℃并以三甲基甲硅烷基碘（0.54毫升）处理。5分钟后，混合物在0至5℃蒸发至干，残余油用甲醇（10毫升）处理。混合物在20℃搅拌，5分钟后获得澄清的棕色溶液。10分钟后，溶液蒸发至油状，然后以二乙醚（4×25毫升）研磨至产生暗黄色固体而悬浮于无菌水（70毫升）中。用0.1摩尔氢氧化钠溶液调节至pH为8.0的溶液。该溶液通过玻璃纤维过滤器过滤以除去少量的粗大固体，然后两次通过大微孔（5厘米）过滤器过滤。滤液冷冻干燥而生成暗黄色固体的标题化合物（0.738克）;λm
ax246nm，E1667，388nm，E1165。
1
1
例8
〔5，8，13，14-四氢-14-甲基-8，13-二氧苯并〔5，6〕异吲哚并〔2，1-b〕异喹啉-9-基〕磷酸-2-氧代-2-苯乙基酯钠盐 碘化钠（243毫克）加入于中间体9（1.12克）的丙酮（25毫升）溶液中。产生的溶液回流10分钟，然后蒸发。残余物以乙醚（3×30毫升）研磨成固体。加水（140毫升）于固体中并以过滤法除去不溶性杂质。产生的溶液通过加入2摩尔盐酸酸化为pH1.5，用二氯甲烷（3×300毫升）萃取。有机萃取物以无水硫酸钠干燥并蒸发为固体。固体悬浮于水（40毫升）中，并加入0.1摩尔氢氧化钠溶液调至pH7.0。产生的溶液过滤并冷冻干燥为泡沫体。泡沫体以丙酮（100毫升）处理成为溶液，再过滤和蒸发溶液。残余物以乙醚（50毫升）研磨而生成黄色固体的标题化合物（500毫克）;
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λmax243.6nm，E
1
1955，366.4nm，E1147;δ（d6-DMSO）
1
5.39（5-H，d，17Hz，1H），5.30（5-H，d，17Hz，1H），5.23（OCH2，d，8Hz，2H），4.82（14-H，q，7Hz，1H），1.48（14-CH3，d，7Hz，3H）. 例9
〔5，8，13，14-四氢-14-甲基-8，13-二氧苯并〔5，6〕异吲哚并〔2，1-b〕异喹啉-9-基〕磷酸（四氢-2-呋喃甲基）酯钠盐 碘化钠（272毫克）加入于中间体4（f）（952毫克）的丁基-2-酮（50毫升）溶液。产生的溶液回流75分钟，再加入碘化钠（272毫克）且继续回流24小时。反应混合物蒸发至小体积（大约25毫升），再继续回流24小时。过滤沉淀的固体并以乙醚（2×40毫升）洗涤。该固体溶于水（75毫升）中并加入2摩尔盐酸使溶液酸化为pH1.5，用二氯甲烷（5×750毫升）萃取。有机萃取物以无水硫酸钠干燥并蒸发为泡沫体。泡沫体悬浮于水（50毫升）中并加入0.1摩尔氢氧化钠溶液调至pH7.0。过滤产生的溶液并冷冻干燥为泡沫体。该泡沫体以丙酮（50毫升）处理，并蒸发所产生的悬浮液。残余物用乙醚（50毫升）研磨而生成黄色固体的标题化合物（588毫克）;λmax244.0nm，E1867，366.2nm，E1178;δ（d6-DMSO）5.40（5-H，d，17Hz，1H），5.30（5-H，d，17Hz，1H），4.80（14-H，q，7Hz，1H），3.50-4.00（POCH2+OCH2CHO+CH2CH2O（模糊不清），m，5H），1.48（14-CH3，d，7Hz，3H）。 例10
〔5，8，13，14-四氢-14-甲基-8，13-二氧苯并〔5，6〕异吲哚并〔2，1-b〕异喹啉-9-基〕磷酸-2-丙烯基酯钠盐
碘化钠（697毫克）加入于中间体4（h）（1.5克）的丙酮（30毫升）溶液中，混合物回流加热。3小时后，混合物冷却至20℃并以过滤法收集
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沉淀的产物。用丙酮（10毫升）和乙醚（10毫升）洗涤，并干燥为黄色固体。将固体溶于水（300毫升），并加入2摩尔盐酸调至pH1.5。产生的溶液依次用二氯甲烷-乙醇（4∶1，300毫升）、二氯甲烷（300毫升）萃取。萃取过程中加入盐溶液以分散形成的乳状液。合并的有机萃取物以无水硫酸钠干燥并蒸发为绿色泡沫体。泡沫体悬浮于水（150毫升）中并加入1摩尔氢氧化钠溶液调至pH7.0。过滤产生的溶液，将溶液冷冻干燥为黄色泡沫体。泡沫体以乙醚（100毫升）研磨而生成黄色固体的标题化合物（1.214克）;λmax244.0nm，E1883，367.4nm，E1183;δ（d6-DMSO），5.85-6.00（CH，m，1H），4.95-5.30（CH2，m，2H），5.39（5-H，d，17Hz，1H），5.30（5-H，d，17Hz，1H），4.82（14-H，q，7Hz，1H），4.30-4.50（OCH2，m，2H），1.48（14-CH3，d，7Hz，3H）. 例11
〔5，8，13，14-四氢-14-甲基-8，13-二氧苯并〔5，6〕异吲哚并〔2，1-b〕异喹啉-12-基〕磷酸乙酯钠盐
碘化钠（2.0克）加入于中间体10（a）（2.0克）的丙酮（100毫升）中，混合物回流加热5小时。经这段时间后，再加入第二份的碘化钠（2.0克），反应混合物在回流下保持16小时。反应混合物冷却至20℃，以过滤法来收集沉淀的产物，用丙酮（2×20毫升）洗涤，并干燥成绿色固体（1.75克）。固体（1.75克）从水（20毫升）和丙酮（800毫升）混合液中结晶而生成绿色固体的标题化合物（1.125克）;λmax243.6nm，E1973，367.2nm，E1173;δ（d6-DMSO）5.41（5-H，d，16Hz，1H），5.31（5-H，d，16Hz，1H），4.87（14-H，q，7Hz，1H），3.88（OCH2CH3，m，2H），1.45（14-CH3，d，7Hz，3H），1.10（OCH2CH3，t，6Hz，3H）.
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例12
〔5，8，13，14-四氢-14-甲基-8，13-二氧苯并〔5，6〕异吲哚并〔2，1-b〕异喹啉-9-基〕磷酸-2-甲氧基乙基酯钠盐
碘化钠（0.637克）加入于中间体4（j）（2.03克）的丙酮（40毫升）溶液中。产生的溶液回流3小时，再加入碘化钠（1.274克）。继续回流20小时。将反应混合物蒸发并把残余物再溶解于2-丁酮（40毫升）中。产生的溶液回流2小时，然后蒸发。残余物以乙醚（3×25毫升）研磨为生固体。加入水（200毫升），产生的悬浮液以2摩尔盐酸酸化至pH1.5，并用二氯甲烷（3×300毫升）萃取。在萃取过程中加入盐水以分散所形成的乳状液。合并的有机萃取物以无水硫酸钠干燥并蒸发为固体。该固体悬浮于水（200毫升）中并加入0.1摩尔的氢氧化钠溶液调至pH7.0。过滤混合物，将滤液冷冻干燥为泡沫体。泡沫体以丙酮（120毫升）处理而生成溶液，将溶液过滤和蒸发。残余物以乙醚（40毫升）研磨而生成黄色固体的标题化合物（1.34克）;λmax244.0nm，E11034，366.8nm，E1208;δ（d6-DMSO）5.40（5-H，d，17Hz，1H），5.30（5-H，d，17Hz，1H），4.80（14-H，q，7Hz，1H），3.96（POCH2，m，2H），3.44（POCH2CH2，q，5Hz，2H），3.22（OCH3，s，3H），1.47（14-CH3，d，7Hz，3H）. 例13
〔5，8，13，14-四氢-14-甲基-8，13-二氧苯并〔5，6〕异吲哚并〔2，1-b〕异喹啉-9，12-二基〕磷酸丙酯钠盐
碘化钠（2.5克）加入于中间体12的丁基-2-酮（50毫升）中，混合物回流搅拌4小时并蒸发至干。残余物溶于甲醇并用色谱法通过在甲醇中的Sephadex LH20（羟丙基化葡聚糖凝胶）分离两次而生成暗黄色固体的标题化合物（595毫克）;
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λmax（水）244.8nm，E1637，356.4nm，E1140;δ（DMSO）5.28+5.38（5H），4.82（14H），3.65-3.85（CH2），1.35-1.6（14CH3+CH2），0.70-0.90CH3。 例14
〔5，8，13，14-四氢-14-甲基-8，13-二氧苯并〔5，6〕异吲哚并〔2，1-b〕异喹啉-9-基〕磷酸-4-硝基苯甲基酯三乙胺盐 三乙胺氢碘酸盐（278毫克）加入于中间内5（b）（750毫克）的丙酮（75毫升）溶液中。产生的溶液回流4小时。再加入三乙胺氢碘酸盐（278毫克）并继续回流17小时。反应混合物蒸发，残余油用乙醚洗涤。该油溶于水（100毫升）中，依次用二氯甲烷（2×100毫升）、二氯甲烷-甲醇（1∶1，100毫升）、二氯甲烷（100毫升）萃取。合并的有机萃取物用无水硫酸钠干燥并蒸发。把水（250毫升）加入于残余物中，过滤所产生的溶液，并冷冻干燥为泡沫体。该泡沫体溶于水（50毫升）中，并过滤所形成的溶液。滤液用2摩尔盐酸酸化为pH1.5，依次用二氯甲烷-甲醇（2∶1，450毫升）、二氯甲烷（100毫升）萃取。合并的有机萃取物以水洗涤，并以无水硫酸钠干燥。加入三乙胺（0.1毫升，0.7克）并蒸发溶液。残余油溶解于水（30毫升）中，过滤溶液，滤液冷冻干燥而生成黄色泡沫体的标题化合物;λmax244.2nm，E1739，365.8nm，E1129;δ（d6-DMSO）5.39（5-H，d，17Hz，1H），5.29（5-H，d，17Hz，1H），5.10（POCH2，d，8Hz，2H），4.80（14-H，q，7Hz，1H），2.98-3.13（N-CH2CH3，m，6H），1.47（14-CH3，d，7Hz，3H），1.18（N-CH2CH3，t，7Hz，9H）. 例15
〔5，8，13，14-四氢-14-甲基-8，13-二氧苯并〔5，6〕异吲哚并〔2，1-b〕异喹啉-9-基〕磷酸苯甲基酯
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碘化钠（285毫克）加入于中间体5（a）（1.019克）的丙酮（25毫升）溶液中，混合物回流加热。1.5小时后，反应混合物蒸发至干，并以水（100毫升）稀释残余物，用2摩尔盐酸酸化至pH2至3，并以二氯甲烷（3×100毫升）萃取。在萃取过程中加入盐溶液以分散所形成的乳状液。合并的有机萃取物以无水硫酸钠干燥并蒸发为固化的绿色油。该固体于乙醚（50毫升）中搅拌10分钟，并以过滤法收集所产生的绿色固体。固体从三氯甲烷（含微量乙醇）和乙醚的混合液中结晶而生成绿色晶体的标题化合物（427毫克）;λmax245.0nm，E1979，369.0nm，E1193;δ（d6-DMSO）5.44（5-H，d，16Hz，1H），5.36（5-H，d，16Hz，1H），5.23（OCH2，d，8Hz，2H），4.86（14-H，q，7Hz，1H），1.51（14-CH
3，d，7Hz，3H）.
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例16
〔5，8，13，14-四氢-14-甲基-8，13-二氧苯并〔5，6〕异吲哚并〔2，1-b〕异喹啉-9-基〕磷酸苯甲基酯钠盐
2-乙基己酸钠（1.55克）的四氢呋喃（14毫升）溶液在氮气下经过2分钟时间加入于例15产物（4克）的搅拌溶液中。加水（0.4毫升）于所产生的澄清溶液中，然后以丙基-2-醇（215毫升）经过40分钟时间稀释该溶液。产生的悬浮液搅拌20分钟并以过滤法收集固体，以丙基-2-醇（3×20毫升）洗涤，在氮气下吸干并在真空中干燥而生成黄绿色的非晶形固体的标题化合物（3.19克）;λmax244nm（MeOH），E1843，具有类似例2（a）获得的试样的H核磁共振谱。 例17
〔5，8，13，14-四氢-14-甲基-8，13-二氧苯并〔5，6〕异吲哚并〔2，1-b〕异喹啉-9-基〕磷酸苯甲基酯钾盐
碘化钾（1.83克）加入中间体5（a）（5.90克）的丙酮（118毫升）和
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水（2.93毫升）混合悬浮液中。搅拌混合物并在氮气下回流加热2.5小时，40分钟后生成结晶沉淀。悬浮液冷却至21℃，并搅拌1小时，以过滤法收集固体，用丙酮（2×25毫升）洗涤，并在真空中干燥而生成标题化合物（4.32克）;
λmax244nm（MeOH），E1813;δ（d6-DMSO）5.36（5-H，d，16Hz，1H），5.24（5-H，d，16Hz，1H），4.96（OCH2，d，6Hz，2H），4.80（14-H，q，7Hz，1H），1.48（14-CH3，d，7Hz，3H）。 例18
〔5，8，13，14-四氢-14-甲基-8，13-二氧苯并〔5，6〕异吲哚并〔2，1-b〕异喹啉-9-基〕磷酸苯甲基酯锂盐
碘化锂三水合物（1.88克）加入于中间体5（a）（5.90克）的丙酮（118毫升）和水（2.3毫升）的混合悬浮液中。搅拌混合物并在氮气下回流加热2.7小时，20分钟后生成结晶的沉淀。悬浮液冷却至大约20℃，并搅拌2小时，以过滤法收集固体，用丙酮（3×50毫升）洗涤，并在21℃于真空中干燥而生成标题化合物（4.72克）;λmax244nm（MeOH），E
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847;δ（d6-DMSO）5.43（5-H，d，16Hz，1H），5.31（5-H，d，16Hz，1H），5.04（OCH2，d，6Hz，2H），4.84（14-H，q，7Hz，1H），1.49（14-CH3，d，7Hz，3H） 例19
〔5，8，13，14-四氢-14-甲基-8，13-二氧苯并〔5，6〕异吲哚并〔2，1-b〕异喹啉-9-基〕磷酸苯甲基酯L-精氨酸盐
例15产物（2克）的水（80毫升）悬浮液在氮气下搅拌，经过15分钟时间滴加L-精氨酸-水合物（0.70克）的水（10毫升）溶液，调节pH为6.1。再加入1份（2毫升）L-精氨酸（0.1克）的水（5毫升）溶液使pH提
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升为7.0，过滤所产生的澄清的溶液。滤液冷冻干燥而生成黄绿色固体的标题化合物（2.61克）;λmax244nm（MeOH），E1648;δ（d6-DMSO）5.41（5-H，d，16Hz，1H），5.29（5-H，d，16Hz，1H），5.02（OCH2，d，6Hz，2H），4.83（14-H，q，7Hz，1H），3.14（NCH2，t，6Hz，2H），1.50（14-CH3，d，7Hz，3H）. 例20
〔5，8，13，14-四氢-14-甲基-8，13-二氧苯并〔5，6〕异吲哚并〔2，1-b〕异喹啉-9-基〕磷酸苯甲基酯钠盐
（a）碘化钠（5.94克）加入于中间体5（a）（21.2克）的丙酮（420毫升）溶液中。搅拌混合物并在氮气下回流加热1.5小时，产生的溶液冷却至大约35℃并过滤。滤液在真空中浓缩至大约50毫升，而当加入二异丙醚（350毫升）时，搅拌残余物。产生的悬浮液搅拌45分钟，以过滤法收集绿色固体，用二异丙醚（2×100毫升）洗涤，并于30℃在真空中干燥。部份（2.0克）的固体悬浮于回流的丙酮（20克）中，并加入水（2.0毫升）。于所产生的溶液中加入晶种，当结晶现象出现时，在回流下搅拌5分钟。混合物经过30分钟冷却至大约20℃，并冷冻过夜。以过滤法收集固体，用冷却了的丙酮（2×5毫升）洗涤，并在真空中干燥而生成晶体的标题化合物（1.77克）;λmax244nm（MeOH），E1857;ν
max（石蜡糊）1662（C＝0），1250和1110cm
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（磷酸盐）;δ（d6-DMSO）
5.41（5-H，d，16Hz，1H），5.29（5-H，d，16Hz，1H），4.96（OCH2，d，6Hz，2H），4.82（14-H，q，7Hz，1H），1.49（14-CH3，d，7Hz，3H）。
（b）碘化钠（1.65克）加入于中间体5（a）（5.90克）的丙酮（118毫升）和水（2.93毫升）的混合悬浮液中。该混合物经搅拌及在氮气下回流加热2小时，0.8小时后，生成淡黄色的结晶沉淀。悬浮液冷却至21℃，并
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搅拌1小时，以过滤法收集固体，用丙酮（2×25毫升）洗涤，并在真空中干燥而生成结晶的标题化合物（4.96克）;λmax244nm（MeOH）E1842，具有类似例20（a）所获得的试样的红外光谱和H核磁共振谱。 以下是根据本发明的药物组合物的实例。下文中使用的术语“有效成分”意指本发明的化合物且可以是例2（a）或例8的化合物例子。 例A注射用干粉 毫克/小瓶
有效成分 相当于100毫克酸 柠檬酸三钠 8.8 柠檬酸 0.2 方法1
混合无菌成分直至均匀。无菌地装入玻璃小瓶里。以氮气净化液面上空间，用橡胶盖封闭小瓶，且在橡胶盖上加封金属片。 方法2
把各成分溶解于英国药典（B.P.）的注射用水中，并通过薄膜过滤而成为无菌溶液。把溶液无菌地装入冷冻干燥的小瓶，并置合适的冷冻干燥的橡胶盖于适当的位置上。在冷冻干燥周期末以氮气充入小瓶。再完全地嵌入盖子并加封金属片。 调配
以合适的无菌载体，例如用注射用水或用5%（重量/体积）葡萄糖溶液调配成注射液（例如体积为10毫升）或输注液（例如体积为100毫升）。
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例B口服片剂 毫克/每片
有效成分 相当于250毫克酸 微晶纤维素 231 淀粉羟基乙酸钠 6 硬脂酸镁 2
把各成过筛并混合至均匀。用适当的压片机压制。药片上可用一般薄膜包衣技术以薄层的聚合物包衣材料来包衣，且薄膜包衣材料中可包含颜料。
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