*CN103405501A*
(10)申请公布号(10)申请公布号 CN 103405501 A(43)申请公布日 2013.11.27
(12)发明专利申请
(21)申请号 201310348295.7(22)申请日 2013.08.12
(71)申请人赵磊石
地址157000 黑龙江省牡丹江市西一条路牡
丹商住城1-4-701号(72)发明人赵磊石
(74)专利代理机构牡丹江市丹江专利商标事务
所(特殊普通合伙) 23205
代理人张雨红(51)Int.Cl.
A61K 36/537(2006.01)A61K 9/48(2006.01)A61P 9/10(2006.01)A61K 35/62(2006.01)A61K 35/56(2006.01)
(54)发明名称
三味活血化瘀胶囊的制取方法(57)摘要
三味活血化瘀胶囊的制取方法医药技术领域，具体涉及对于三味活血化瘀胶囊加工方法的改进。按重量份计，包括以下步骤：（1）丹参提取，滤过，浓缩并加入乙醇搅拌，静置，取上清液，回收乙醇并干燥至干，研细；（2）取水蛭、地龙加生理盐研成匀浆，冻溶提取，滤过或离心，超滤膜滤过，浓缩至稠膏，降粘稠，搅拌均匀，干燥至干；（3）将丹参、地龙、水蛭提取物合并，得胶囊。它具有体积小、服用方便、价格低廉、显效快、服用剂量低、安全有效的优点，本品高度浓缩，产品的均一性和可控性好，利于人体吸收，使用剂量远远小于药典规定的最低剂量，可长期服用，并可克服同类口服制剂不宜久服的弱点。CN 103405501 A权利要求书1页 说明书5页权利要求书1页 说明书5页
CN 103405501 A
权 利 要 求 书
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1.三味活血化瘀胶囊的制取方法，其特征在于，按重量份计，包括以下步骤：（1）、取丹参300～700份，加水12～24倍量提取，滤过，浓缩至相对密度1.0～1.5的清膏，加入乙醇2.4～4.8倍量，搅拌，静置24～72小时，取上清液，回收乙醇并干燥至干，研细，备用；
（2）、取水蛭、地龙各80～120份分别加1～10倍量生理盐水浸泡，研成匀浆，冻溶提取，滤过或离心，滤液备用；残渣加水提取，滤过，滤液与上清液合并，超滤膜滤过，浓缩至相对密度1.2～1.8的稠膏，降粘稠，搅拌均匀，干燥至干，研细备用；药材残渣再用乙醇1～8倍量浸1～10天，滤过，滤液浓缩至相对密度1.2～1.8的稠膏，降粘稠，搅拌均匀，干燥至干，研细，备用；
（3）、将丹参、地龙、水蛭提取物合并，加入微粉硅胶2～10份，加入淀粉使成200～400份，搅拌均匀，装入胶囊，即得。
2.如权利要求1所述的三味活血化瘀胶囊的制取方法，其特征在于，步骤（1）中加水提取为2次，每次加水6～12倍量，提取1～5小时。
3.如权利要求1所述的三味活血化瘀胶囊的制取方法，其特征在于，步骤（1）中所述的乙醇为加入80%乙醇1～6倍量。
4.如权利要求1所述的三味活血化瘀胶囊的制取方法，其特征在于，步骤（1）中搅拌时间为10～50分钟。
5.如权利要求1所述的三味活血化瘀胶囊的制取方法，其特征在于，步骤（2）中水蛭、地龙分别加1～10倍量生理盐水浸泡，续加生理盐水2倍量，研成匀浆。
6.如权利要求1所述的三味活血化瘀胶囊的制取方法，其特征在于，步骤（2）中研成匀浆后振摇提取1～12小时。
7.如权利要求1所述的三味活血化瘀胶囊的制取方法，其特征在于，步骤（2）中冻溶提取，静置1～12小时。
8.如权利要求1所述的三味活血化瘀胶囊的制取方法，其特征在于，步骤（2）中残渣加水1～5倍量分别提取2次，每次1～3小时。
9.如权利要求1所述的三味活血化瘀胶囊的制取方法，其特征在于，步骤（2）中药材残渣用50%乙醇1～8倍量浸提1～10天。
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说 明 书
三味活血化瘀胶囊的制取方法
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技术领域
[0001]
本发明涉及医药技术领域，具体涉及对于三味活血化瘀胶囊加工方法的改进。
背景技术
[0002]
由丹参、水蛭和地龙制成的三味活血化瘀胶囊，功能与主治：活血化瘀，通经活络。
用于瘀血阻络所致的中风中经络，症见半身不遂，口舌歪斜，言语謇涩或不语，偏身麻木，舌质紫黯，或有瘀点或瘀斑，脉沉涩；缺血性中风恢复期见上述证候者。中国药典2010版中规定：丹参用量10～15克，水蛭用量1～3克，地龙用量5～10克。传统提取方法提取的药剂存在剂量大、显效慢的缺点，加大剂量服用则会加强毒副作用，存在用药安全问题。
发明内容
[0003] 本发明所要解决的技术问题是：针对上述问题，提供一种三味活血化瘀胶囊加工方法的改进，以提高三味胶囊的用药疗效和服用效果。[0004] 本发明的技术解决方案是：按重量份计，包括以下步骤：
（1）、取丹参300～700份，加水12～24倍量提取，滤过，浓缩至相对密度1.0～1.5的清膏，加入乙醇2.4～4.8倍量，搅拌，静置24～72小时，取上清液，回收乙醇并干燥至干，研细，备用；
（2）、取水蛭、地龙各80～120份分别加1～10倍量生理盐水浸泡，研成匀浆，冻溶提取，滤过或离心，滤液备用；残渣加水提取，滤过，滤液与上清液合并，超滤膜滤过，浓缩至相对密度1.2～1.8的稠膏，降粘稠，搅拌均匀，干燥至干，研细备用；药材残渣再用乙醇1～8倍量浸1～10天，滤过，滤液浓缩至相对密度1.2～1.8的稠膏，降粘稠，搅拌均匀，干燥至干，研细，备用；
（3）、将丹参、地龙、水蛭提取物合并，加入微粉硅胶2～10份，加入淀粉使成200～400份，搅拌均匀，装入胶囊，即得。[0005] 本发明的技术效果是：它具有体积小、服用方便、价格低廉、显效快、服用剂量低、安全有效的优点，本品高度浓缩，产品的均一性和可控性好，利于人体吸收，使用剂量远远小于药典规定的最低剂量，可长期服用，并可克服同类口服制剂不宜久服的弱点。具体实施方式
[0006] 三味活血化瘀胶囊的主要成份包括丹参、水蛭和地龙，具体制取方法包括以下步骤：
（1）、取丹参500份，加水12～24倍量提取，滤过，浓缩至相对密度1.0～1.5的清膏，加入乙醇2.4～4.8倍量，搅拌，静置24～72小时，取上清液，回收乙醇并干燥至干，研细，备用；
（2）、取水蛭、地龙各100份分别加1～10倍量生理盐水浸泡，研成匀浆，冻溶提取，滤过或离心，滤液备用；残渣加水提取，滤过，滤液与上清液合并，超滤膜滤过，滤液低温
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说 明 书
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（4℃～室温）浓缩至相对密度1.2～1.8的稠膏，降粘稠，搅拌均匀，低温干燥至干，研细备用；药材残渣再用乙醇1～8倍量温浸1～10天，滤过，滤液低温浓缩至相对密度1.2～1.8的稠膏，降粘稠，搅拌均匀，低温干燥至干，研细，备用；
（3）、将丹参、地龙、水蛭提取物合并，加入微粉硅胶2～10份，加入淀粉使成300份，搅拌均匀，装入胶囊，即得。[0007] 步骤（1）中加水提取为2次，每次加水6～12倍量，提取1～5小时。步骤（1）中所述的乙醇为加入80%乙醇1～6倍量。步骤（1）中搅拌时间为10～50分钟。步骤（2）中水蛭、地龙分别加1～10倍量生理盐水浸泡，续加生理盐水2倍量，研成匀浆。步骤（2）中研成匀浆后振摇提取1～12小时。步骤（2）中冻溶提取，静置1～12小时。步骤（2）中残渣加水1～5倍量分别提取2次，每次1～3小时。步骤（2）中药材残渣用50%乙醇1～8倍量浸提1～10天。[0008] 具体实施例：
取丹参药材500g，加水提取2次，每次加水6～12倍量，提取1～5小时，滤过，合并滤液，浓缩至相对密度1.0～1.5的清膏，加入80%乙醇3～6倍量，搅拌50分钟，静置24～72小时，取上清液，回收乙醇并干燥至干，研细，备用。[0009] 取水蛭、地龙各100g药材分别加1～5倍量生理盐水浸泡，续加生理盐水2倍量，研成匀浆（振摇提取3～12小时），冻溶提取（静置12小时），滤过或离心，滤液备用；残渣加水1～5倍量分别提取2次，每次1～3小时，滤过，滤液与上清液合并，millipore超滤膜滤过，滤液低温浓缩至相对密度1.2～1.8的稠膏，降粘稠，搅拌均匀，低温干燥至干，研细备用；药材残渣再用50%乙醇1～8倍量温浸1～10天，滤过，滤液低温浓缩至相对密度1.2～1.8的稠膏，降粘稠，搅拌均匀，低温干燥至干，研细，备用。[0010] 将丹参、地龙、水蛭提取物合并，加入微粉硅胶2～10g，加入淀粉使成300g，搅拌均匀，装入胶囊，制成1000粒，即得。[0011] 1．本品具有如下特点：
①低剂量
药材名称丹参水蛭地龙
2010版药典使用剂量10～15克1～3克5～10克
本方剂使用剂量2克0.4克0.4克
本方剂中药材使用剂量，中国药典2010版中规定：丹参用量10～15克，水蛭用量1～3克，地龙用量5～10克。本剂药材实际服用量为：丹参2克（药典剂量的20%～13.3%），水蛭0.4克（药典剂量的40%～13.3%），地龙为0.4克（药典剂量的8%～4%），远远小于药典规定的最低剂量，故本剂安全。[0012] ②低温提取干燥：采用现代中药提取技术，利用冻融工艺，通过低温提取干燥，使动物药材组织破裂，将其有效成分浸出，保持药材中的活性蛋白物质，提高本品的生物利用度。
[0013] ③高速离心分离能去除人体不易吸收和需要酶解转化才能吸收的高分子量的物质，提取药材中溶解下来的生物物质，利于人体吸收，起效时间快。[0014] ④水、醇提取物质合并使用，更相似于人体对全部药材的吸收。[0015] ⑤本剂采用世界上最先进的millipore膜分离技术进行浓缩，保证了产品的均一
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性和可控性。
[0016] ⑥本剂可长期服用，可避免同类口服制剂不宜久服的弱点。[0017] 2．本品剂型的合理性和临床使用的必要性
①本品种剂型的合理性：胶囊剂有掩盖药物令人不适的苦味及臭味，使其整洁、美观、容易吞服；提高药物的生物利用度；增加药物稳定性。本品种采用0号小胶囊，高度浓缩，体积小，服用方便，每次只服2粒，每日服2次，携带方便，易于保管。[0018] ②本品种临床使用的必要性
疗效优势：与常见的化学药物比较：如链激酶、尿激酶、肝素、阿司比林等相比，这些药物易出现出血复发等问题，且给药不方便；与同病症类中成药比较：同类品种组方庞大，且作用缓慢。本方剂组方保持中医药特色，组成简约，药效确切，服用剂量低，安全有效。[0019] ③本方剂工艺采用的分离技术，如低温、膜浓缩、水醇提取合用、降粘稠，低温干燥等技术，在同类品种中还没有发现。提取温度改为接近人体的温度，使药物转化成人体易吸收的综合活性混合物，这样更符合辨证施治的中医药理论。同时由于方中单味药材使用剂量的降低，必将导致产品（安全性/价格）比例更高，通过古、现代文献对方中单味药材近千余片文章的论述，说明本品安全有效，充分体现了“安全、有效、经济、合理”这一药品研制的永恒原则。
[0020] 3．本方剂的经济效益
与同类病症品种中有相同成分品种的比较，本方剂价格成本低廉40%，同时该品种起效快、无副作用。
[0021] 本发明---三味活血化瘀胶囊药效学试验结论
阳性对照药：血栓心脉宁胶囊；长春胺缓释胶囊。[0022] 三味胶囊：0.252g生药/kg（低剂量）、0.504g生药/kg（中）、1.008g生药/kg（高）；
1．三味胶囊对大鼠大脑中动脉栓塞性脑缺血模型的影响；结论：与假手术组相比，模型对照组脑缺血面积明显增大，两组相比差异有显著意义（P<0.01）。与模型对照组相比，三味胶囊0.504g生药/kg、1.008g生药/kg剂量组，血栓心脉宁1.08g/kg剂量组，长春胺缓释胶囊10.8mg/kg剂量组脑缺血面积明显减小，差异均有显著意义（P<0.05，P<0.01，P<0.05，P<0.01）。
[0023] 2．三味胶囊对大鼠脑缺血再灌注损伤模型的影响；
结论：与假手术组相比，模型对照组SOD活力明显降低，MDA、NO含量明显升高，两组相比MDA、NO含量差异有显著意义（P<0.01，P<0.05）。与模型对照组相比，三味胶囊0.504g生药/kg、1.008g生药/kg剂量组，血栓心脉宁1.08g/kg剂量组SOD活力明显升高，差异有显著意义（P<0.05，P<0.05，P<0.05）；MDA、NO含量明显降低，差异有显著意义（P<0.05，P<0.05，P<0.05）。
[0024] 3．三味胶囊对小鼠断头缺血模型呼吸次数及呼吸持续时间的影响；
结论：与模型对照组相比，三味胶囊0.364g生药/kg、0.728g生药/kg、1.456g生药/kg剂量组小鼠喘息次数明显增多，差异有显著意义（P<0.01，P<0.01，P<0.01）；三味胶囊0.728g生药/kg、1.456g生药/kg剂量组，血栓心脉宁1.56g/kg剂量组小鼠呼吸持续时间明显延长，差异有显著意义（P<0.01，P<0.05，P<0.05）。[0025] 4．三味胶囊小鼠耐缺氧试验；
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结论：模型对照组相比，三味胶囊0.364g生药/kg、0.728g生药/kg、1.456g生药/kg 剂量组，血栓心脉宁1.56g/kg剂量组，长春胺缓释胶囊15.6mg/kg剂量组小鼠存活时间有延长的作用趋势，但无显著性差异（P＞0.05）。
[0026] 5．三味胶囊对大鼠结扎下腔静脉致血栓形成的影响；
结论：与模型对照组相比，三味胶囊0.252g生药/kg、0.504g生药/kg、1.008g生药/kg 剂量组，血栓心脉宁1.08g/kg剂量组，长春胺缓释胶囊10.8mg/kg剂量组血栓湿重明显减轻，差异有显著意义（P<0.05，P<0.05，P<0.01，P<0.05，P<0.05）；三味胶囊0.504g生药/kg、1.008g生药/kg 剂量组，血栓心脉宁1.08g/kg剂量组，长春胺缓释胶囊10.8mg/kg剂量组血栓干重明显减轻，差异有显著意义（P<0.05，P<0.01，P<0.01，P<0.05）。[0027] 6．三味胶囊对大鼠电刺激颈总动脉血栓形成的影响；
结论：与模型对照组相比，三味胶囊0.504g生药/kg、1.008g生药/kg 剂量组，血栓心脉宁1.08g/kg剂量组，长春胺缓释胶囊10.8mg/kg剂量组颈总动脉血栓形成的平均阻塞率明显减小，差异有显著意义（P<0.05，P<0.01，P<0.05，P<0.05）。[0028] 7．三味胶囊对家兔血小板聚集性的影响；
结论：与空白对照组相比，三味胶囊0.524g生药/kg剂量组血小板聚集率明显减小，差异有显著意义（P<0.05）。
[0029] 8．三味胶囊对大鼠实验性血瘀模型血液流变性的影响；
结论：与空白对照组比较，模型对照组全血黏度明显升高、红细胞聚集指数明显升高、红细胞电泳时间明显延长，差异有显著意义（P<0.001）。与模型对照组相比，三味胶囊0.252g生药/kg、0.504g生药/kg、1.008g生药/kg剂量组，血栓心脉宁1.08g/kg剂量组，长春胺缓释胶囊10.8mg/kg剂量组全血黏度明显降低，差异有显著意义（P<0.001，P<0.001，P<0.001，P<0.001，P<0.001），红细胞聚集指数明显降低，差异有显著意义（P<0.001，P<0.001，P<0.001，P<0.001，P<0.001），红细胞电泳时间明显缩短，差异有显著意义（P<0.001，P<0.001，P<0.001，P<0.001，P<0.001）。[0030] 9．三味胶囊对小鼠肠系膜微循环的影响；
结论：与空白对照组相比，三味胶囊1.456g生药/kg剂量组在滴加Ard 2min、8min时平均管径明显增大，差异有显著意义（P<0.05 ，P<0.05）；与空白对照组相比，三味胶囊1.456g生药/kg 剂量组在滴加Ard前，三味胶囊0.364g生药/kg、0.728g生药/kg、1.456g生药/kg 剂量组，血栓心脉宁1.08g/kg剂量组，长春胺缓释胶囊10.8mg/kg剂量组在滴加Ard 2min时，三味胶囊1.456g生药/kg 剂量组，血栓心脉宁1.08g/kg剂量组，长春胺缓释胶囊10.8mg/kg剂量组在滴加Ard 8min时流速加快，差异有显著意义（P<0.01，P<0.01，
P<0.01，P<0.001，P<0.001，P<0.001，P<0.001，P<0.00，P<0.001，）；与空白对照组相比，三
味胶囊1.456g生药/kg 剂量组，血栓心脉宁1.08g/kg剂量组，长春胺缓释胶囊10.8mg/kg剂量组在滴加Ard 2min时，三味胶囊1.456g生药/kg 剂量组，血栓心脉宁1.08g/kg剂量组在滴加Ard 8min时流态评分增大，差异有显著意义（P<0.01，P<0.01，P<0.01，P<0.001，P<0.001）。
[0031] 结论：三味胶囊具有抗缺血、抗血栓、抗血小板聚集、改善血流变、改善微循环的作用，对缺血性中风有保护和治疗作用。
[0032] 本发明---三味活血化瘀胶囊的小鼠急性毒性试验研究
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说 明 书
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小鼠用最大给药浓度和最大给药容积，1日内灌胃给药1次,给药剂量为51.84g生药/kg，此剂量约为成人每日口服量的1036倍(成人体重按60kg计)，动物无死亡，观察14天，未见明显毒性反应。动物在观察期结束后进行大体解剖，肉眼观察心、肝、脾、肺、肾等主要脏器,未见异常改变。
[0033] 本发明---三味活血化瘀胶囊大鼠长期毒性试验研究资料及文献资料
三味胶囊连续给药6个月，大鼠精神状态、自主活动无明显异常，高剂量组摄食量有所减少，但大鼠体重增长均正常，与空白对照组比较无显著性差异（P>0.05），提示长时间大剂量灌胃此药，可能影响大鼠摄食量，但对大鼠的生长发育（体重增长）无毒性影响。停药后，大鼠摄食量恢复正常。
[0034] 三味胶囊连续给药3个月和6个月，各剂量组大鼠PT明显延长，且呈剂量～反应关系，停药4周后恢复正常，提示该药物对凝血系统有影响，这与该药物的药效学作用是一致的。
[0035] 三味胶囊连续给药6个月，高剂量组大鼠氯离子浓度降低，停药4周后恢复正常，提示该药物可能对氯离子代谢有影响，停药后可恢复。高剂量组雄性大鼠AST、CK明显降低（P<0.01），停药4周后虽有所改善（P<0.05），但仍不能恢复正常，提示该药物可能对雄性动物心肌酶有影响，停药4周不足以恢复，建议在临床试验中应加强对这些指标的监测。[0036] 三味胶囊连续给药3个月、6个月及停药4周后，肉眼尸检主要脏器外观和切面，均未见明显病变，各脏器系数无明显改变，经10%福尔马林固定，病理常规取材制片，HE染色，光镜下观察，组织学检查结果表明，空白对照组大鼠各脏器组织无异常组织学改变，给药高剂量组大鼠各脏器组织无药物所致异常组织学改变。[0037] 结论：三味胶囊大鼠灌胃给药安全剂量为2.90g生药/kg以下，约为临床成人拟用量的61.70倍（成人按60kg体重计）。
[0038] 本发明---三味活血化瘀胶囊的治愈病例
病例一-黄××：身份证号：2310031938××××1621；发病日期：2006年7月；病例诊断：左大、小腿，深静脉血栓；体表针状：发病腿与正常腿比大近50%，下肢浮肿、疼痛；治疗方案：点滴2日尿激酶后停用，改服用本品；服用剂量：每日3次，每次3粒，服用1个月后，体表趋于正常，服用3个月后治愈，现按预防治疗用量每日服用本药，已连续服用7年，再未发病。[0039] 病例二---赵××：身份证号：2301031995××××0066；
发病日期：2009年1月；病例诊断：非骨化纤维瘤，软骨瘤除外；体表症状：小腿明显有突起，有痛感。[0040] 治疗方案：服用本品；
服用剂量：第一个月是每日3次，每次2粒，一个月后服用的剂量是每日2次，每次2粒，2个月后治愈，停药。
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