637例慢性HBV感染者自然史各期肝组织纤维化演变规律研究

中国肝脏病杂志（电子版）》２０１４年第６眷第２期　・论著・　１　６３　７｛￣ｔＪ慢　Ｉ￣！ＨＢＶ感染者自然史　各期肝组织纤维化演变规律研究　廖雪姣　，何清　，杨大国　，艾书玲　，唐奇远　，敖飞健　，白冰　，李知玉　，赵连三　（１．湖北中医药大学　２０１２级中医临床学院，武汉４１６０００；２．深圳市第三人民医院肝病科，广东深圳５１８１１２；３．四川大学华西　医院感染科，成都６１００４１）　摘要：目的研究慢性ＨＢＶ感染者自然史各期中肝组织纤维化演变规律。方法按照《慢性乙型肝炎防　治指南（２０１０年版）》描述的ＣＨＢ自然史分期的血清学特征作为纳入标准，将慢性ＨＢＶ感染者分为　免疫耐受期、免疫清除期、非活动或低（非）复制期以及再活动期，统计和分析各组患者的性别、　年龄、ＡＬＴ水平、血清ＨＢＶ　ＤＮＡ、肝组织炎症（Ｇ）的变化特点，以及各组肝组织纤维化（Ｓ）的演　变规律。结果共６３７例患者，其中男性５０１例（７８．６％），女性１３６例（２１．４％）。免疫耐受期患者１０１　例，免疫清除期患者２４８例，低（非）复制期患者１１９例，再活动期患者１６９例。各期患者的相应肝组　织炎症分级比较均有统计学意义，其中免疫清除期和再活动期肝组织炎症较为活跃（　＝１５０．４２４，　Ｐ＜０．０００１）。各期患者肝纤维化分期亦有统计学差异，其纤维化程度呈渐次加重的趋势（Ｚ。＝　１４１．６８２，Ｐ＜０．０００１）。结论慢　｛￣ＨＢＶ感染者自然史表现为肝组织炎症反复活跃、肝组织纤维化程　度进行性加重的过程。　关键词：肝炎，乙型，慢性；自然史；肝纤维化；演变规律　Ｓｔｕｄｙ　Ｏｉｌ　ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ　ｒｕｌｅｓ　ｏｆｈｅｐａｆｉｃ　ｉｆｂｒｏｓｉｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｎａｔｕｒａｌ　ｈｉｓｔｏｒｙ　ｉｎ　６３７　ｐａｔｉｅｎｔｓ’ｖｉｆｈ　ｃｈｒｏｎｉｃ　ＨＢＶ　ｉｎ￣ｅ６ｏｎ　ＬＩＡ０　Ｘｕｅ－ｊｉａｏ　，｝玎巳Ｑｉｎｇ２，　Ｇ　Ｄａ－ｇｕｏ　，ＡＩ　Ｓｈｕ．１ｉＩ　，　Ｇ　Ｑｉ－ｙｕａｎ２，ＡＯ　Ｆｅｉ－ｊｉａｎ２，ＢＡＩ　Ｂｉ￣ｇ２，ＬＩ　ｚ　—ｙｕ２，　ＺＨＡＯ　Ｌｉａｎ－ｓａｎ　（ｉ．Ｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌ　Ｃｈｉｎｅｓｅ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ　Ｇｒａｄｅ　２０１２．Ｓｃｈｏｏｌ　ｏｆＨｕｂｅｉ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ　ｏｆ　Ｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌ　Ｃｈｉｎｅｓｅ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｗｕｂａｎ，４１６０００，Ｃｈｉｎａ；２．Ｔｈｅ　Ｔｈｆｒｄ　Ｐｅｏｐｌｅ　Ｈｏｓｐｉｔａｌ　ｏｆＳｈｅｎｚｈｅｎ，Ｓｈｅｎｚｈｅｎ　５１８１１２，　Ｃｈｉｎａ；３．ＨｕａｘｉＡｆｉｌｆｉａｔｅｄＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＳｉｃｈｕａｎ　Ｕｎｉｖｅｒｃｉｔｙ，Ｃｈｅｎｇｄｕ　６１００４１．Ｃｈｉｎｎ）　Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ　Ｔｏ　ｓｔｕｄｙ　ｔｈｅ　ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ　ｒｕｌｅｓ　ｏｆ　ｈｅｐａｔｉｃ　ｉｆｂｒｏｓｉｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ　ｓｔａｇｅｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｎａｔｕｒａ１　ｈｉｓｔｏｒｙ　ｏｆ　ｃｈｒｏｎｉｃ　ＨＢＶ　ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ．Ｍｅｔｈｏｄｓ　Ｗｅ　ｃｏｌｌｅｃｔｅｄ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｏｆ　ｃｈｒｏｎｉｃ　ＨＢＶ　ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｄｉｖｉｄｅｄ　ｔｈｅｍ　ｉｎｔｏ　ｆｏｕｒ　ｐｈａｓｅｓ（ｔｈｅ　ｉｍｍｕｎｅ　ｔｏｌｅｒａｎｔ　ｐｈａｓｅ，ｔｈｅ　ｉｍｍｕｎｅ　ｃｌｅａｒａｎｃｅ　ｐｈａｓｅ，ｔｈｅ　ｌｏｗ　ｏｒ　ｎｏｎ—ｒｅｐｌｉｃａｔｉｖｅ　ｐｈａｓｅ，ｔｈｅ　ｒｅａｃｔｉｖａｔｉｏｎ　ｐｈａｓｅ）ｂｙ　ｔｈｅ　ｓｔａｎｄａｒｄ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ　ｆｏｒ　Ｃｈｒｏｎｉｃ　Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ　Ｂ　ｉｎ　Ｃｈｉｎａ，ｖｅｒｓｉｏｎ　２Ｏ　１　０．Ｔｈｅ　ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ　ｕｌｒｅｓ　ｏｆ　ａｇｅｓ，ＡＬＴ　１ｅｖｅｌｓ，ＨＢＶ　ＤＮＡ　ｌｏａｄｓ．１ｉｖｅｒ　ｔｉｓｓｕｅ　ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｈｅｐａｔｉｃ　ｆｉｂｒｏｓｉｓ　ｗｅｒｅ　ａｎａｌｙｚｅｄ．Ｒｅｓｕｌｔｓ　Ｔ０ｔａｌ　ｏｆ　６３７　ｐａｔｉｅｎｔｓ（５０１　ｍａｌｅｓ　ａｎｄ　１３６　ｆｅｍａｌｅｓ）ｗｉｔｈ　ｃｈｒｏｎｉｃ　ＨＢＶ　ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｎａｔｕｒａｌ　ｈｉｓｔｏｒｙ　ｗｅｒｅ　ｒｅｃｒｕｉｔｅｄ　ｉｎ　ｔｈｉｓ　ｓｔｕｄｙ．Ｔｈｅ　１　０　１　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｉｎ　ｉｍｍｕｎｅ　ｔｏｌｅｒａｎｔ　ｐｈａｓｅ．ａｎｄ　２４８　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｉｍｍｕｎｅ　ｃｌｅａｒａｎｃｅ　ｐｈａｓｅ　ｗｅｒｅ　ａｎａｌｙｚｅｄ，１　１　９　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｌｏｗ　ｏｒ　ｎｏｎ－ｒｅｐｌｉｃａｔｉｖｅ　ｐｈａｓｅ　ｗｅｒｅ　ｄｅｔｅｃｔｅｄ，　１　６９　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｒｅａｃｔｉｖａｔｉｏｎ　ｐｈａｓｅ　ｗｅｒｅ　ｉｎｃｌｕｄｅｄ．Ｔｈｅ　ｓｉｇｎｉｉｆｃａｎｔ　ｄｉｆｅｒｅｎｃｅ　ｗａｓ　ｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｌｉｖｅｒ　ｔｉｓｓｕｅ　ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，ｅｓｐｅｃｉａｌｌｙ　ｔｈｅ　ｉｍｍｕｎｅ　ｃｌｅａｒａｎｃｅ　ｐｈａｓｅ　ａｎｄ　ｔｈｅ　ｒｅａｃｔｉｖａｔｉｏｎ　ｐｈａｓｅ　ｗｅｒｅ　ｍｕｃｈ　ａｃｔｉｖｅ　１　５０．４２４．Ｐ＜０．ＯＯＯ　１）．Ｔｈｅ　ｉｆｂｒｏｓｉｓ　ｓｔａｇｅ　ａｍｏｎｇ　ｔｈｅ　ｆｏｕｒ　ｓｔａｇｅｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｎａｔｕｒａｌ　ｈｉｓｔｏｒｙ　ｏｆ　ｔｈｅ　ＨＢＶ　ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ　ａｌｓｏ　ｈａｄ　ｓｉｇｎｉｉｆｃａｎｔ　ｄｉｆｅｒｅｎｃｅ，ａｎｄ　ｇｒａｄｕａｌｌｙ　ｉｎｃｒｅａｓｅｄ　＝１４１．６８２，Ｐ＜Ｏ．０００１）．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎｓ　Ｔｈｅ　ｎａｔｕｒａｌ　ｈｉｓｔｏｒｙ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｃｈｒｏｎｉｃ　ＨＢＶ　ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ　ｗａｓ　ａ　ｐｒｏｃｅｓｓ　ｔｈａｔ　ｔｈｅ　ｌｉｖｅｒ　ｆｉｂｒｏｓｉｓ　ｗａｓ　ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ　ｅｘａｃｅｒｂａｔｉｏｎ．ｔｈａｔ　ｔｈｅ　ｌｉｖｅｒ　ｔｉｓｓｕｅ　ｉｎｆａｍｍａｔｉｏｎ　ｗａｓ　ｒｅｐｅａｔｅｄｌｙ　ａｃｔｉｖｅ．　Ｋｅｙ　ｗｏｒｄｓ：Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ　Ｂ，ｃｈｒｏｎｉｃ；Ｎａｔｕｒａｌ　ｈｉｓｔｏｒｙ；Ｈｅｐａｔｉｃ　ｆｉｂｒｏｓｉｓ；Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ　ｒｕｌｅｓ　ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７４—７３８０．２０１４．０２．００１　基金项目：中国肝炎基金会（ｘｊｓ２０１２１０１０）　通讯作者：何清Ｅｍａｉｌ：ｈｅｑｉｎ￣ｏｅ＠１６３．ｃｏｍ；杨大国Ｅｍａｉｌ：ｄｏｃｔｏｒｙｄｇ＠１２６．ｃｏｍ　２・论著・　中国肝脏病杂志（电子版）》２０１４年第６卷第２期　我国《慢性乙型肝炎防治指南（２０１０年版）》【１】　ＤＮＡ载量。血清ＡＬＴ检测采用速率法，仪器使用　将慢性ＨＢＶ感染的自然史分为４个期，即免疫耐受　Ｂｅｃｋｍａｎ生化自动分析仪，ＡＬＴ正常值为ＡＬＴ≤　期、免疫清除期、非活动或低（非）复制期、再活　４０　Ｕ／Ｌ；乙型肝炎病毒标志物检测采用爱康全自动　动期，然而其对各个阶段病理学描述以及相应的　酶免仪ａｅ一１５０或雅培Ａｘｓｙｍ免疫分析仪；ＨＢＶ　ＤＮＡ　循证依据尚需进一步完善。本研究通过６３７例慢性　的定量检测采用ＡＢＩ７５００荧光定量ＰＣＲ仪，试剂盒　ＨＢＶ感染者进行统计分析，探讨了慢性ＨＢＶ感染的　由深圳匹基（ＰＧ）公司提供，ＨＢＶ　ＤＮＡ检测下限　不同时期的肝纤维化演变过程，现将报告如下。　１资料和方法　１．１一般资料收集广东医学院附属深圳市第三人民　医院２０００年１月至２０１１年１月确诊为慢性乙型病毒性　肝炎并行肝组织活检患者的临床及病理资料，根据　《慢性乙型肝炎防治指南（２０１０年版）》¨　所描述　的自然史分期的血清学标准将上述患者分为免疫耐　受期、免疫清除期、非活动或低（非）复制期、　再活动期４期。统计并分析各期患者肝组织炎症、　ＨＢＶ　ＤＮＡ水平与纤维化变化特点。　１．２入选标准　１．２．１免疫耐受期入选标准①血清ＨＢｓＡｇ［￣性超过半　年，ＨＢｅＡｇ［￣Ｆ］性；￣ＨＢＶ　ＤＮＡ载量＞１０　拷贝／ｍｌ；　③１年内至少３次血清ＡＬＴ≤４Ｏ　ｕ／Ｌ。　１．２．２免疫清除期入选标准：①血清ＨＢｓＡｇ￣Ｈ性≥６个　月，且ＨＢｅＡｇ阳性；②血清ＨＢＶ　ＤＮＡ载量＞１０　拷　贝／ｍｌ；③ＡＬＴ＞４０Ｕ／Ｌ。　１．２．３非活动或低（非）复制期入选标准①血清　ＨＢｓＡｇｇＨ性≥６个月；②ＨＢｅＡｇＮ性，抗一ＨＢｅ［￥ｔ　性；￣ＨＢＶ　ＤＮＡ＜１０　拷贝／ｍｌ；④１年内至少３次　血清ＡＩ　≤４０Ｕ／Ｌ。　１．２．４再活动期入选标准①血清ＨＢｓＡｇ￣Ｎ性≥６个　月，ＨＢｅＡｇ阴性，抗．ＨＢｅ阳性；￣ＨＢＶ　ＤＮＡ载量　＞５００拷贝／ｍｌ；③ＡＬＴ＞４０　Ｕ／Ｌ。　ｌ＿３排除标准①重叠其他嗜肝病毒感染（如甲型、　丙型、丁型、戊型、己型、庚型病毒）和（或）　ＨＩＶ感染；②合并其他慢性肝病病史（肝豆状核　变性、药物性肝炎、酒精性肝病、脂肪肝等）；　￣Ｈｃｃ；④临床资料不全；⑤１年内服用抗病毒药　物＞３个月，行肝组织活检前６个月服用降酶药物。　１．４血清学检查方法、标准及仪器在肝组织活检前　ｌ～２周检测血清ＡＬＴ、乙型肝炎病毒标志物及ＨＢＶ　为５００拷贝／ｍｌ。　１．５病理资料获取方法及评估入组患者肝组织活检　前检测血常规及血凝四项，均无肝穿刺术禁忌。在　彩色多普勒超声下定位，用ｌ　８Ｇ一次性穿刺活检枪进　行１秒钟肝组织活检，穿刺出的肝组织长度≥１２　ｍｌｒｌ　且包含６个以上完整汇管区肝组织。　１．６病理检查的方法和标准上述方法获得的肝组织　立即用１０％中性甲醛溶液固定，石蜡包埋切片，常　规苏木精一伊红染色及嗜银染色。根据《病毒性肝　炎防治方案（试行）》诊断标准［２　将肝组织炎症活　动度分为Ｇ。～Ｇ　，纤维化程度分为Ｓ。～Ｓ　。　肝组织标本均由独立的两位病理科医生单独阅　片得出结论。如果两位医生得出的结论不同时，则　两位医生再次阅片，经讨论得出一致的结论，或由　第三位病理科医生帮助作出最终判断。　１．７统计学处理应用ＳＰＳＳ　１７．０软件进行统计学分　析。计量资料采用　±　或中位数（范围）表示，　计数资料以人数（百分比）表示。正态性分布资　料，单因素组间均数比较采用方差分析。非正态性　分布资料，单因素组间均数比较采用Ｋｒｕｓｋａ１．Ｗａｌ１ｉｓ　法秩和检验，其后任意两组间均数比较采用Ｍａｎｎ—　Ｗｈｉｔｎｅｙ秩和检验。样本率和构成比的比较采用　检　验。Ｐ＜０．０５为差异有统计学意义。　２结果　２．１　６３７例患者的一般资料共有６３７例患者符合入　选标准，其中男性５０１例（７８．６％），女性１３６例　（２１．４％）。６３７例患者包括免疫耐受期患者１０１　例、免疫清除期患者２４８例、低（非）复制期患者　１１９例、再活动期患者ｌ６９例。免疫耐受期患者年龄　１５￣４３岁，平均年龄（３０．１±５‘３）岁，其中≥４Ｏ岁　患者９例（８．９％），平均　为（２４．７６±８．３）Ｕ／Ｌ，　平均ＨＢＶＤＮＡ为（７．８±０．４４）ｌｏｇ　。拷贝／ｍｌ。免疫清　中国肝脏病杂志（电子版）》２０１４年第６卷第２期　・论著・　３　除期患者年龄１７～６２岁，平均年龄（３１．７±７．５）　２－３不同分期肝组织纤维化分期的比较将自然史不　岁，其中≥４０岁患者３９例（１５．７％），平均ＡＬＴ为　同分期的患者按肝组织纤维化分期Ｓ分为４组，见表　（１２１．０４±１５５．００）Ｕ／Ｌ，平均ＨＢＶ　ＤＮＡ为（７．０７　３，经　检验，４组间总的肝组织纤维化分期差异有　　＝１４１．６８２，Ｐ＝０．０００）。　±１．０４）ｌｏｇ。。拷贝／ｍ】。低（非）复制期患者年龄２１～　统计学意义（６３岁，平均年龄（３５．７±８．６）岁，其中≥４０岁患者　３４例（２８．６％），平均ＡＬＴ为（２６．３９±７．９７）Ｕ／Ｌ，　对不同自然史分期的患者的肝组织纤维化分　期进行　分割法（￣Ｂｏｎｆｅｒｒｏｎｉ法）比较，检验水　平均ＨＢＶ　ＤＮＡ为（３．４５±０．３１）拷贝／ｍｌ。再活　准　调整为０．０５／６（即０．００８），免疫耐受期与免疫　动期患者年龄２１～６４岁，平均年龄（３７．０±８．２）　清除期、免疫耐受期与低（非）复制期、免疫耐受　岁，其中≥４０岁患者５８例（３４＿３％），平均ＡＬＴ为　期与再活动期、免疫清除期与低（非）复制期、免　（１１７．３６±１６０．０５）Ｕ／Ｌ，平均ＨＢＶ　ＤＮＡ为（５．３８　疫清除期与再活动期之间的肝组织纤维化分期差异　±１．３７）ｌｏｇｌ０拷贝／ｍｌ，见表１。　均有统计学意义（Ｚ２＝４７．８５９、５９．６７７、８２．３６１、　２．２不同分期肝组织炎症程度的比较将自然史不同　２７．５３２、３５．８４８，Ｐ均＝０．０００）。低（非）复制期与　分期的患者按肝组织炎症水平Ｇ分为４组，见表２，　再活动期之间肝组织纤维化分期差异无统计学意义　（Ｐ＝０．４４４）。　经　检验，４组间总的肝组织炎症程度差异有统计学　意义（Ｚ２＝１５０．４２４，Ｐ＝０．０００）。　３讨论　对不同自然史分期的患者的肝组织炎症程度　慢性ＨＢＶ感染的自然过程可持续３０￣５０年，根　进行　。分割法（￣Ｂｏｎｆｅｒｒｏｎｉ法）比较，检验水准　据病毒活动状态及宿主免疫状态的变化，慢性ＨＢＶ　调整为０．０５／６（即Ｏ．００８），免疫耐受期与免疫清　感染分为免疫耐受期、免疫清除期、非活动或低　除期、免疫耐受期与再活动期、免疫清除期与低　（非）复制期和再活动期ｌ３］，该４期是以血清学指标　（非）复制期、低（非）复制期与再活动期之间肝　变化而划分，其中免疫清除期和再活动期的ＡＬＴ及　组织炎症程度不同（Ｘ２＝７４．２２１、７４．５９４、４８．７８４、　ＨＢＶ　ＤＮＡ有着反复波动的特点，本研究的６３７例数　６５．７３９，Ｐ均＝Ｏ．０００）。免疫耐受期与低（非）复　据也证实了各期相对应的肝组织炎症程度呈现反复　制期、免疫清除期与再活动期之问肝组织炎症程度　活跃的状态，见图１。　差异均无统计学意义（Ｐ＝０．０１、０．０５４）。　《慢性乙型肝炎防治指南（２０１０年版）》【ｌ】认　表１　６３７例不同年龄组患者的一般资料　免疫耐受期　（ｎ＝１０１）　２９（２８．７）　５（２．０）　１６（１３．４）　６６（６５＿３）　１６０（６４．５）　９７（８１．５）　８７（５１．５）　４（４．０）　７０（２８．２）　免疫清除期　（ｎ＝２４８）　低（非）复制期　（ｎ＝１１９）　再活动期（ｎ＝１６９）　６（５．０）　６６（３９．１）　３（１．８）　注：　与免疫清除期比较，　＝７４．２２１，Ｐ＜０．００１　与再活动期比较，　（非）复制期比较，　Ｐ＝０．０１；　＝４８．７８４，ｄ尸＜０．００１　＝７４．５９４，ｂｐ＜０．００１；　＝６５．７３９，ｅｐ＜０．００１；　＝０．０５４。与低　４・论著・　中国肝肺病杂志（电子版）》２０１４年第６卷第２期　表３自然史各阶段间肝组织纤维化分期的比较［例（％）］　注：　与免疫清除期比较，２，２＝４７．８５９，Ｐ＝０．０００。与低（非）复制期比较，ｂｚ２＝５９．６７７，ｂｐ：０．０００；　＝２７　５３２，ｄｐ＝０．０００。与再活动期比　较，ｃ　＝８２．３６１，ｃｐ＝０，０００；　＝３５．８４８，　Ｐ＝０．０００；ｔＰ＝０，４４４　——肝组织纤维化≥Ｓ２ｔ：ｌ￣伊４　－・－・肝组织炎症≥Ｇ２比例　图１　ＨＢＶ感染自然史各阶段肝组织炎症及纤维化程度的演变　注：１：免疫耐受期；２：免疫清除期；３：非活动或低（非）复带　期；４：再活动期　为免疫耐受期肝组织学无明显异常并且可以维持数　年甚至数十年，或轻度炎症、坏死、也无或缓慢　肝纤维化进展。本文观察到处于该期的１０１例患者　肝组织炎症较轻，Ｇ。～Ｇ　的患者达９４％，同时处于　该期患者的肝组织纤维化程度普遍较轻，其中Ｓ　～　Ｓ１占８６．２％（Ｓｏ为３１．７％，Ｓ　为５４．５％，见表３），这　与指南…观点一致。但需要引起重视的是，仍有少　数处于免疫耐受期患者纤维化程度较重（≥Ｓ，占　１３．８％），见表３、图１。这样的研究结论国Ｗａｎｇ　等　、李嘉等　、黄珊等　均有有类似的报道。因　此，尽管处于ＨＢＶ感染的耐受期，其实已有约１０％　的患者出现了中一重度肝纤维化，对于此部分人　群，通过肝组织活检来了解其肝纤维化病变程度显　得尤为重要。　国内关于免疫清除期肝组织的特点文献报道　较少。《慢性乙型肝炎防治指南（２０１０年版）》　指出本期患者“肝纤维化可快速进展，部分可发展　为肝硬化或肝衰竭”，但尚缺乏相应的循证医学数　据。本文纳入的２４８例免疫清除期患者数据显示肝　组织纤维化分期超过Ｓ，者已占３７．１％，见图１，其中　Ｓ　～Ｓ　者占１５．３％，与免疫耐受期相比已呈现明显　肝纤维化进展的趋势。艾书玲等［　对本期患者按不　同年龄（≤３０岁、３１～３９岁、≥４０岁）分层分析　后得出：随着年龄增大，肝纤维化程度逐渐加重。　因此，这个阶段是临床积极干预治疗的最佳时期，　尤其是年龄≥４Ｏ岁的患者，大多数的肝组织已发生　中．重度纤维化，需要临床医生特别的关注。　低（非）复制期处于ＨＢＶ感染自然史的中后　期，　《慢性乙型肝炎防治指南（２０１０年版）》　中　有提到该期患者“肝组织学无炎症或仅有轻度炎　症”，肝纤维化无相应的描述。国外一项研究［８　对　３３５例该期患者肝组织进行系统回顾分析，其中来　自欧洲国家的３项研究［９－１１］认为显著的病理改变罕见　并提倡无需肝活检及治疗。然而本文研究数据表明　低（非）复制期中患者肝纤维化程度较重（≥８２者　占６２．２％），见表３、图１，与国外研究结果明显不　符。综合分析，可能血ＨＢＶ的传播方式不同是这样　差异的重要原因。国外ＨＢＶ感染者多为青少年以及　成年期感染，属于水平传播，病毒感染后很快进入　免疫清除期，因ＨＢＶ载量相对较低，病毒容易实现　免疫清除，故肝组织纤维化程度相对较轻。而我国　慢性ＨＢＶ传播的重要模式特点是母婴传播，随着感　染时间的推移，ＨＢＶ与机体免疫状态的相互消长，　反复的免疫清除引起肝组织病变持续进展，所导致　的肝组织纤维化程度往往较重。因此《慢性乙型肝　炎防治指南（２０１０年版）》¨　旨出该期患者ＨＢＶ感　染虽已“获得免疫控制，仍有部分患者可能出现１　次或数次的肝炎发作”的ＨＢＶ再活跃期状态。但由　于我国患者肝纤维化程度重，极易发生肝硬化或肝　衰竭。　再活跃期发生于经过免疫活动期后的ＨＢｅＡｇ　《中国肝脏病杂志（电子版）》２０１４年第６卷第２期　・论著・　５　到抗一ＨＢｅ血清转换后，为ＣＨＢ的晚期阶段。国外　有研究　。　￣ＮＣＪ＇ＨＢｅＡｇＮ性、ＡＬＴ持续正常、血　清ＨＢＶ　ＤＮＡ低水平患者会发展为免疫激活状态，　表现为持续或短暂的ＡＬＴ升高以及高ＨＢＶ　ＤＮＡ水　２０００－ｓｕｍｍａｒｙ　ｏｆ　ａ　ｗｏｒｋｓｈｏｐ［Ｊ］．Ｇａｓｔｒ０ｅｎｔｅｒｏｌ０ｇｙ，２００１，１２０：１８２８－　１８５３．　Ｈ，Ｓｈｕｈａｒｔ　Ｍ，ｅｔ　ａ１．Ｈｉｇｈ　ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ　ｏｆ　ｓｉｇｎｉｉｆｃａｎｔ　［４］　Ｗａｎｇ　Ｃ，Ｄｅｕｂｎｅｒ　ｆｉｂｒｏｓｉｓ　ｉｎ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｉｍｍｕｎｏｔｏｌｅｒａｎｃｅ　ｔｏ　ｃｈｒｏｎｉｃ　ｈｅｐａｔｉｔｉｓ　Ｂ　ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２００５，４２（Ｓｕｐｐｌ１）：５７３Ａ．　［５】　李嘉，赵桂鸣，朱理珉，等．免疫耐受期和非活动复制期乙型肝炎病　平，即再活跃状态，但尚未提及肝纤维化的变化。　《慢性乙型肝炎防治指南（２０１０年版）》　中关于　该期患者肝纤维化的描述中仅提到部分处于非活动　期患者可能出现肝炎发作，从而进展为肝纤维化、　毒感染者的肝脏病理与临床特征［Ｊ］ｌ中华肝脏病杂志，２００７，１５：３２６．　３２９．　［６］　黄珊，何清，唐奇远，等．１１２例慢性ＨＢＶ感染免疫耐受期患者肝组　织病理学特点［Ｊ］．中国肝脏病杂志（电子版），２０１１，３：１６．２１．　肝硬化。本文表明处于再活跃期的肝组织纤维化≥　Ｓ：的为６６．２％，较低（非）复制期有增长，提示再　活跃期肝组织病变持续进展，这与国内外报道的数　据相仿。Ｐａｐａｔｈｅｏｄｏｒｉｄｉｓ等　研究数据表明本期５０％　的患者已有中至重度的炎症坏死和纤维化形成，　２５％￣４０％的患者已发展为肝硬化。　综上所述，随着机体免疫与ＨＢＶ相互作用的　延续，慢性ＨＢＶ感染者表现为由免疫耐受期一免疫　清除期一低（非）复制期一再活动期的自然演变过　程。在这个过程中，肝组织炎症反复活跃，肝组织　纤维化程度逐渐加重。然而，在免疫耐受期仍有约　１０％的患者存在中一重度肝纤维化；尤其是在免疫清　除期，特别是年龄≥４０岁的患者，大多数肝组织　已发生中一重度纤维化；在低（非）复制期，虽然　ＨＢＶ感染已获得免疫控制，其中肝脏组织已呈现明　显肝纤维化的特点，仍需要密切监测肝功能、ＨＢＶ　ＤＮＡ定量并动态观察病情变化；再活动期的患者肝　组织纤维化程度最重，亟待有效的干预以阻止疾病　进展。　参考文献　［１］　中华医学会肝病学分会，中华医学会感染病学分会．慢性乙型肝炎　防治指南（２叭Ｏ年版）［Ｊ１＿中国肝脏病杂志（电子版），２０１　１，３：４０—５６．　【２】　病毒性肝炎病理组织学诊断标准——摘自《病毒性肝炎防治方案　（试行）》［Ｊ］．中华病理学杂志，１９９６，２５：１２２—１２３．　［３］ＬｏＫ　ＡＳ，Ｈｅａｔｈｃｏｔｅ　ＥＪ，Ｈｏｏｆｎａｇｌｅ　ＪＨ．Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ　ｏｆ　ｈｅｐａｔｉｔｉｓ　Ｂ：　［７】　艾书玲，何清，唐奇远，等．２４８例慢性乙型病毒性肝炎病毒感染者　免疫清除期演变规律的研究［Ｊ］．中国病毒病杂志，２０１３，３：３８２．３８６．　［８］　Ｐａｐａｔｈｅｏｄｏｒｉｄｓ　ＧＶ，Ｍａｎｏｌａｋｏｐｏｕｌｏｓ　Ｓ，Ｌｉａｗ　ＹＥ　ｅｔ　ａ１．Ｆｏｌｌｏｗ—ｕｐ　ａｎｄ　ｉｎｄｉｃａｔｉｏｎｓ　ｆｏｒ　ｌｉｖｅｒ　ｂｉｏｐｓｙ　ｉｎ　ＨＢｅＡｇ—ｎｅｇａｔｉｖｅ　ｃｈｒｏｎｉｃ　ｈｅｐａｔｉｔｉｓ　Ｂ　ｖｉｒｕｓ　ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ　ｗｉｔｈ　ｐｅｒｓｉｓｔｅｎｔｌｙ　ｎｏｒｍａｌ　ＡＬＴ：Ａ　ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ　ｒｅｖｉｅｗ［Ｊ］．Ｊ　Ｈｅｐａｔｏｌ，２０１２，５７：１９６—２０２．　【９］　Ｈｓｕ　ＹＳ，Ｃｈｉｅｎ　ＲＮ，Ｙｅｈ　ＣＴ，ｅｔ　ａ１．Ｌｏｎｇ—ｔｅｒｍ　ｏｕｔｃｏｍｅ　ａｆｔｅｒ　ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓ　ＨＢｅＡｇ　ｓｅｒｏｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ　ｉｎｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｃｈｒｏｎｉｃ　ｈｅｐａｔｉｔｉｓ　Ｂ【Ｊ］．Ｊ　Ｈｅｐａｔｏｌ，２００２，３５：１５２２－１５２７．　［１０］　Ｍａｒｔｉｏｔ—Ｐｅｉｇｎｏｕｘ　Ｍ，Ｂｏｙｅｒ　Ｎ，Ｃｏｌｏｍｂａｔ　Ｍ，ｅｔ　ａ１．Ｓｅｒｕｍ　ｈｅｐａｔｉｔｉｓ　Ｂ　ｖｉｕｒｓ　ＤＮＡ　ｌｅｖｅｌｓ　ａｎｄ　ｌｉｖｅｒ　ｈｉｓｔｏｌｏｇｙ　ｉｎ　ｉｎａｃｔｉｖｅ　ＨＢｓＡｇ　ｃａｒｒｉｅｒｓ［Ｊ］．Ｊ　Ｈｅｐａｔｏｌ，２００２，３６：５４３—５４６．　Ｚａｃｈａｒａｋｉｓ　Ｇ，Ｋｏｓｋｉｎａｓ　Ｊ，Ｋｏｔｓｉｏｕ　Ｓ，ｅｔ　ａ１．Ｔｈｅ　ｒｏｌｅ　ｏｆ　ｓｅｒｉａｌ　ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ　ｏｆ　ｓｅｒｕｍ　ＨＢＶ　ＤＮＡ　ｌｅｖｅｌｓ　ｉｎ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｃｈｒｏｎｉｃ　ＨｂｅＡｇ（一）ｈｅｐａｔｉｔｉｓ　Ｂ　ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ：ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ　ｗｉｔｈ　ｌｉｖｅｒ　ｄｉｅａｓｅ　ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ．Ａ　ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ　ｃｏｈｏｒｔ　ｓｔｕｄｙ［Ｊ］．Ｊ　Ｈｅｐａｔｏｌ，２００８，４９：８８４—　８９１．　［１２］　Ｈａｄｚｉｙａｎｎｉｓ　ＳＪ，Ｐａｐａｔｈｅｏｄｏｒｉｄｉｓ　ＧＶ．Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ　Ｂ　ｅ　ａｎｔｉｇｅｎ　ｎｅｇａｔｉｖｅ　ｃｈｒｏｎｉｃ　ｈｅｐａｔｉｔｉｓ　Ｂ—ｎａｔｕｒａｌ　ｈｉｓｔｏｒｙ　ａｎｄ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ［Ｊ］．Ｓｅｍｉｎ　Ｌｉｖｅｒ　Ｄｉｓ，２００６，２６：１３０—１４１．　［１３］　Ｆａｔｔｏｖｉｃｈ　Ｇ．Ｎａｔｕｒａｌ　ｈｉｓｔｏｒｙ　ａｎｄ　ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ　ｏｆ　ｈｅｐａｔｉｔｉｓ　Ｂ【Ｊ］．Ｓｅｍｉｎ　Ｌｉｖｅｒ　Ｄｉｓ，２００３，２３：４７—５８．　［１４］　Ｅｕｒｏｐｅａｎ　Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ　ｆｏｒ　ｔｈｅ　Ｓｔｕｄｙ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｌｉｖｅｒ．ＥＡＳＬ　ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｐｒａｃｔｉｃｅ　ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ：ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ　ｏｆ　ｃｈｒｏｎｉｃ　ｈｅｐａｔｉｔｉｓ　１３１１１．Ｊ　Ｈｅｐａｔｏｌ，２００９，５０：２２７—２４２．　［１５］　Ｐａｐａｔｈｅｏｄｏｒｉｄｉｓ　Ｇ　Ｄｉｍｏｕ　Ｅ，Ｄｉｍａｋｏｐｏｕｌｏｓ　Ｋ，ｅｔ　ａ１．Ｏｕｔｃｏｍｅ　ｏｆ　ｈｅｐａｔｉｔｉｓ　Ｂ　ｅ　ａｎｔｉｇｅｎ—－ｎｅｇａｔｉｖｅ　ｃｈｒｏｎｉｃ　ｈｅｐａｔｉｔｉｓ　Ｂ　ｏｎ　ｌｏｎｇ・—ｔｅｒｍ　ｎｕｃｌｅｏｓ（ｔ）ｉｄｅ　ａｎａｌｏｇ　ｔｈｅｒａｐｙ　ｓｔａｒｔｉｎｇ　ｗｉｈｔ　ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ［Ｊ］．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，　２００５，４２：１２１－１２９．　收稿日期：２０１３—１０—２２