1 概述
根据GMP要求，每次更换品种要认真按清洁规程对设备、容器进行清洁和消毒。生产设备清洁是指从设备表面（尤其是直接接触药品的内表面及各部件）去除可见及不可见物质的过程，这些物质包括活性成分、辅料、清洁剂、润滑剂、微生物及环境污染物等。为评价该设备清洁规程的效果，需进行清洁验证。 本验证方案主要适用子XXXX的清洗验证。
2 目的
设备清洗验证是采用化学分析和微生物检测方法来检查设备按清洁规程清洁后，设备上残留的污染物量是否符合规定的限度标准，证明本设备清洁规程的可行和可靠，从而消除了换品种设备清洗不彻底造成残留物对下一个生产药品污染的发生，有效地保证药品质量。
3 设备清洁规程（SOP略）
4 验证指标
4．1 化学指标：按照3个十分之一因素，前一品种残留量少于其日剂量0．001。根据食品法规的习惯要求，污染
-52
不超过 IX 10（即 1Oppm）可见的残留量痕迹。由此，通过测算指标定为＜ 100μg/25cm 4．2 微生物指标：菌落数≤550个／棉签（300 000级洁净区）。
5 取样部位
接触物料最多部位及最不易清洁的部位（如高速混合制粒机：内侧壁、顶盖内壁、搅拌桨、制粒刀）。
6 取样及样品处理
2
用棉签擦拭法取样。用含有乙醇（水、生理盐水）的脱脂棉签擦拭25cm区域面积，做微生物检查应先对镊子、棉签
2
进行消毒灭菌，用镊子取棉签在无菌生理盐水中湿润，用4个棉签共擦拭取样100cm；做化学检查在每个取样部位取3个样，计算平均值。
微生物检测，将取样后4个棉签放于无菌生理盐水20ml中，用超声波洗涤Zmin，取洗涤水进行微生物限度检查。用琼脂培养基，倒入培养皿中。取棉签洗涤水0．1ml均匀涂布在每个培养皿的培养基上，各接种10个培养。，30－37℃培养48小时，观察菌落数。将每个培养皿菌落总数相加，每个棉签菌落数＝（菌落数总和×总体积）／4。
化学检测，将棉签用乙醇（水）稀释溶解、过滤，配制定量浓度后用紫外分光光度计测定吸收度，同时做空白试验校正。
7 分析方法的确定（此法对某具体产品制定）
7．1 寻找最大吸收波长。称取一定量清洁前产品于100ml容量瓶中，加乙醇（水）适量溶解，稀释至刻度，在紫外分光光度计上扫描，找出最大吸收波长。
7．2 作直线，进行回归分析：配一系列不同浓度溶液，分别测定吸收度，以浓度为横坐标，以吸收度为纵坐标，作直线，进行回归分析（相关系数γ＞0.99）。
7．3 检验方法回收率试验。称取一定量清洁前产品于100ml容量瓶中，用乙醇（水）溶解并稀至刻度，取1ml移至上述1．5的取样部位，待干后，按以上规定的取样方法取样和测试，计算回收率，重复做3次。
8 验证实施
在产品生产结束后，按该设备清洁规程清洗后，按以上规定的取样部位和取样方法进行取样检测。
9 验证结论
2
从检测数据看，化学项目＜100μg/25cm，符合限度指标，微生物项目＜ 50CFU／棉签，符合限度指标。
本设备执行此清洁规程清洗，可以避免前一产品对后一产品的污染，保证药品质量，通过本验证，予以确认，同意按此清洁规程进行设备清洗。
xx部确认： 日期： xx部确认： 日期： xx部确认： 日期： 总工程师（经理）批准： 日期：
10 验证小组成员（表19-5）
表19-5 验证小组成员 ┌──┬──┬──┐ │姓名│部门│职务│ ├──┼──┼──┤ │ │ │ │
旋转式压片机验证
1 验证项目名称
旋转式压片机设备验证。 2 验证目的
通过对旋转式压片机设备的安装、性能的确认，作出该设备能适应工艺的评估。 3 设备验证
3．1 预确认（表 19-6）
对照设备说明书，考查该设备的主要性能参数是否适合生产工艺、维修保养、清洗等要求。 表19-6 预确认内容要求
┌───┬──────┬──────────────────┬─────────────────┬──┐ │序号 │确认内容 │要求 │方法 │结果│ ├───┼──────┼──────────────────┼─────────────────┼──┤ │1 │装配质量 │ │ │ │ ├───┼──────┼──────────────────┼────────
│1.1 │整机装配情况│ 符合设计图样及技术要求，符合相关标│ 按图样及技术要求检查装配质量和机│ │ │ │ │准，无敲毛碰伤等现象 │器外观 │ │ ├───┼──────┼──────────────────┼─────────────────┼──┤ │2 │产品包装 │ │ │ │ ├───┼──────┼──────────────────┼─────────────────┼──┤ │2.1 │包装箱 │ 符合国家标准规定的包装方法：包装箱│按图样及标准检查 │ │ │ │ │上标志、内容清晰完整，无破损现象 │ │ │ ├───┼──────┼──────────────────┼─────────────────┼──┤ │3 │箱内物品 │物品齐全 │按装箱单检查 │ │ └───┴──────┴──────────────────┴─────────────────┴──┘ 3．2 安装确认（表19-7）
确定该设备在规定的限度和承受能力下能正常持续运行。
表19-7 安装确认内容要求
┌───┬────────┬─────────────────────┬──────────┬──┐ │序号 │确认内容 │要求 │方法 │结果│ ├───┼────────┼─────────────────────┼──────────┼──┤ │l │机器安装情况 │ 机器防震垫安装就位，并校准机器水平，机器│按使用说明书检查 │ │ │ │ │四周及高空留出大于2m的空间 │ │ │ ├───┼────────┼─────────────────────┼──────────┼──┤ │2 │环境状况 │ │ │ │ ├───┼────────┼─────────────────────┼──────────┼──┤ │2．1 │环境温度 │环境温度：18－26℃；相对湿度：45％－65％ │温、湿度计 │ │ ├───┼────────┼─────────────────────┼──────────┼──┤ │2．2 │空气洁净度 │洁净级别： 300 000级 │尘埃测定仪测定 │ │ ├───┼────────┼─────────────────────┼──────────┼──┤ │3 │辅助设施配套情况│配置电源，吸粉箱，筛片机，上料器等 │按使用说明书检查 │ │ ├───┼────────┼─────────────────────┼──────────┼──┤ │4 │机器调试情况 │ │ │ │ ├───┼────────┼─────────────────────┼──────────┼──┤ │4．1 │物料流量调节装置│调节作用明显，无失效、失控现象 │目测 │ │ ├───┼────────┼─────────────────────┼──────────┼──┤ │4．2 │压力调节装置 │调节作用明显，无失效、失控现象 │目测 │ │ ├───┼────────┼─────────────────────┼──────────┼──┤ │4．3 │充填调节装置 │调节作用明显，无失效、失控现象 │目测 │ │ ├───┼────────┼─────────────────────┼──────────┼──┤
│4．4 │片厚调节装置 │调节作用明显，无失效、失控现象 │目测 │ │ ├───┼────────┼─────────────────────┼──────────┼──┤ │4．5 │速度调节装置 │调节作用明显，无失效、失控现象 │目测 │ │ ├───┼────────┼─────────────────────┼──────────┼──┤ │5 │机器空运转试验 │空运转1- 2h │ │ │ ├───┼────────┼─────────────────────┼──────────┼──┤ │5．1 │空运转状况 │运转平稳．无异常噪声 │按技术指标及标准检查│ │ ├───┼────────┼─────────────────────┼──────────┼──┤ │5．2 │仪器仪表工作状况│工作可靠 │目测 │ │ └───┴────────┴─────────────────────┴──────────┴──┘
3．3 运行确认（表19-8）
根据预确认和安装确认后，草拟该设备的SOP。对整机进行足够的空载试验。确定运行中达到设 计指标情况。
表19-8 运行确认内容要求
┌───┬──────────────┬───────────────────┬────────┬──┐ │序 号│确认内容 │要求 │方法 │结果│ ├───┼──────────────┼───────────────────┼────────┼──┤ │1 │性能指标 │ │ │ │ ├───┼──────────────┼───────────────────┼────────┼──┤ │1．1 │最大工作压片力 │60kN │压力表显示 │ │ ├───┼──────────────┼───────────────────┼────────┼──┤ │1．2 │最大压片直径 │13mm │实物压制 │ │ ├───┼──────────────┼───────────────────┼────────┼──┤ │1．3 │最大片剂厚度 │6mm │实物压制 │ │ ├───┼──────────────┼───────────────────┼────────┼──┤ │1．4 │最大压片产量 │150000tab/h │根据转速计算 │ │ ├───┼──────────────┼───────────────────┼────────┼──┤ │1．5 │最高转速不低于额定转速的95％│36-1.8＝34.2（r／min） │测速仪测定 │ │ ├───┼──────────────┼───────────────────┼────────┼──┤ │16 │轴承在传动中的升温 │＜35℃ │温度计测定 │ │ ├───┼──────────────┼───────────────────┼────────┼──┤ │1．7 │空载噪音 │≤82dB（A） │声级计测定 │ │ ├───┼──────────────┼───────────────────┼────────┼──┤ │1．8 │液压系统 │在75kN压片力时不渗漏 │目测 │ │ ├───┼──────────────┼───────────────────┼────────┼──┤ │2 │片剂成品指标 │ │ │ │ ├───┼──────────────┼───────────────────┼────────┼──┤ │2．1 │片剂外观 │外观光洁，无缺陷 │目测 │ │ ├───┼──────────────┼───────────────────┼────────┼──┤ │2．2 │片剂厚度 │规定要求 │卡尺测定 │ │ ├───┼──────────────┼───────────────────┼────────┼──┤ │2．3 │片重差异 │±7．5％（平均重量＜0．3g） │按标准用天平测定│ │
├───┼──────────────┼───────────────────┼────────┼──┤ │2．4 │片剂硬度 │＞7kg │硬度计测量 │ │ ├───┼──────────────┼───────────────────┼────────┼──┤ │3 │电气安全指标 │ │ │ │ ├───┼──────────────┼───────────────────┼────────┼──┤ │3．l │电气系统绝缘电阻 │大于IMΩ │500Ｖ摇表 │ │ ├───┼──────────────┼───────────────────┼────────┼──┤ │3．2 │电气系统耐压试验 │1s 1000Ｖ无击穿、闪终现象 │耐压试验仪 │ │ ├───┼──────────────┼───────────────────┼────────┼──┤ │3．3 │电气系统接地电阻 │小于0．lΩ │接地电阻测试仪 │ │ ├───┼──────────────┼───────────────────┼────────┼──┤ │4 │调节装置性能 │ │ │ │ ├───┼──────────────┼───────────────────┼────────┼──┤ │4．1 │物料流量调节装置 │调节作用明显，无失效、失控现象 │目测 │ │ ├───┼──────────────┼───────────────────┼────────┼──┤ │4．2 │压力调节装置 │调节作用明显，无失效、失控现象 │目测 │ │ ├───┼──────────────┼───────────────────┼────────┼──┤ │4．3 │充填调节装置 │调节作用明显，无失效、失控现象 │目测 │ │ ├───┼──────────────┼───────────────────┼────────┼──┤ │4．4 │片厚调节装置 │调节作用明显，无失效、失控现象 │目测 │ │ ├───┼──────────────┼───────────────────┼────────┼──┤ │4．5 │速度调节装置 │调节作用明显，无失效、失控现象 │目测 │ │ ├───┼──────────────┼───────────────────┼────────┼──┤ │5 │安全保护装置性能 │ │ │ │ ├───┼──────────────┼───────────────────┼────────┼──┤ │5．l │压力过载保护装置 │当压片力超过60kN时，自动停机 │目测 │ │ ├───┼──────────────┼───────────────────┼────────┼──┤ │5．2 │电流过载保护装置 │当电流超过额定值时，电源自动切断，停机│目测 │ │ ├───┼──────────────┼───────────────────┼────────┼──┤ │5．3 │故障报警装置 │装拆下冲模报警 │目测 │ │ ├───┼──────────────┼───────────────────┼────────┼──┤ │6 │压片工作室状况 │密闭，无污染，无死角，易拆卸，易清洗 │按GMP要求检查 │ │ ├───┼──────────────┼───────────────────┼────────┼──┤ │7 │技术文件 │ │ │ │ ├───┼──────────────┼───────────────────┼────────┼──┤ │7．l │技术图纸 │满足性能要求及符合国家标准 │审查、归档 │ │ ├───┼──────────────┼───────────────────┼────────┼──┤ │7．2 │工艺文件 │能指导制造、装配、调试 │审查、归档 │ │ └───┴──────────────┴───────────────────┴────────┴──┘
3．4 性能确认（表19-9）
在运行试验稳定的情况下，将这些资料汇总后由验证小组进行分析并提出意见后报请有关领导审 批同意，再进行性能确认。将用空白颗粒模拟实际生产情况进行试车。
表19-9 性能确认内容要求
┌───┬──────┬──────────────┬─────┬──┐ │序号 │确认内容 │要求 │方法 │结果│ ├───┼──────┼──────────────┼─────┼──┤ │1 │片剂质量 │ │ │ │ ├───┼──────┼──────────────┼─────┼──┤ │1．1 │片剂外观 │外观光洁，无缺陷 │目测 │ │ ├───┼──────┼──────────────┼─────┼──┤ │1．2 │片剂厚度 │按实际压制厚度确定 │卡尺测定 │ │ ├───┼──────┼──────────────┼─────┼──┤ │1．3 │片重差异 │±7．5％（平均重量＜0．3g） │天平测定 │ │ │ │ │±5．0％（平均重量＞0．3g） │ │ │ ├───┼──────┼──────────────┼─────┼──┤ │1．4 │片剂硬度 │＞7kg │硬度计测定│ │ ├───┼──────┼──────────────┼─────┼──┤ │2 │运行质量 │ │ │ │ ├───┼──────┼──────────────┼─────┼──┤ │2．l │吸粉质量 │有较高的吸粉效果 │目测 │ │ ├───┼──────┼──────────────┼─────┼──┤ │2．2 │充填质量 │无不可调整的异常漏粉现象 │目测 │ │ ├───┼──────┼──────────────┼─────┼──┤ │2．3 │运转质量 │运转平稳，无异常振动现象 │目测 │ │ ├───┼──────┼──────────────┼─────┼──┤ │2．4 │操作质量 │操作方便 │目测 │ │ ├───┼──────┼──────────────┼─────┼──┤ │3 │维护保养情况│ │ │ │ ├───┼──────┼──────────────┼─────┼──┤ │3．l │清洗情况 │清洗方便，无死角，无泄漏 │目测 │ │ ├───┼──────┼──────────────┼─────┼──┤ │3．2 │装拆情况 │加料器、料斗、模具等装拆方便│目测 │ │ ├───┼──────┼──────────────┼─────┼──┤ │3．3 │保养情况 │润滑点清晰，操作、观察方便 │目测 │ │ └───┴──────┴──────────────┴─────┴──┘ 3．5 片剂质量的试车条件
（1）试验颗粒：20－100目，细粉含量不超过30％的空白颗粒；
（2）试车时间：连续负荷运行1h，每隔15分钟取样一次，共取4次；
（3）片剂与转速确定：当压制片厚4mm的φ12mm斜边形片时，转台转速22r／min：当压制片厚 3mm的φ5mm斜边形片时，转台转速36r／min。 3．6 片剂成品质量评定规则 （l）片剂重量差异评定计算公式
（ Gmin－ G20）／G20X100％ ① （ Gmax－ G20）／G20X100％ ② 其中：
①式——片剂最小重量差异限度公式；
②式——片剂最大重量差异限度公式； Gmin——被检片剂最小重量； Gmax——被检片剂最大重量；
G20——被检片剂20片平均重量。 （2）片剂硬度评定方式
从20片片剂中任意抽取4片，测定片剂硬度，允许经过调整后再次测定。 （3）片剂外现质量评定（表19-10）
外现光洁，无缺陷、松片、裂片、麻点等现象，允许经过调整后再次测定。
如能确认该设备已能稳定运行适合生产工艺，应由验证小组将相关资料汇总，报请有关领导审批 后，对产品进行连续运行试生产。
表19-10 压片验证试验数据记录表 批号： 日期： 压片
┌─────┬─────┬──────┬────┬──────┐ │压片时间 │15min │30min │45min │60min │ ├─────┼─┬───┼───┬──┼─┬──┼──┬───┤ │样品号 │1 │2 │1 │2 │1 │2 │1 │2 │ ├─────┼─┼───┼───┼──┼─┼──┼──┼───┤ │崩解 │ │ │ │ │ │ │ │ │ ├─────┼─┼───┼───┼──┼─┼──┼──┼───┤ │溶出度／％│ │ │ │ │ │ │ │ │ ├─────┼─┼───┼───┼──┼─┼──┼──┼───┤ │硬度／N │ │ │ │ │ │ │ │ │ ├─────┼─┼───┼───┼──┼─┼──┼──┼───┤ │含量 │ │ │ │ │ │ │ │ │ ├─────┼─┴───┼───┴──┼─┴──┼──┴───┤ │压片时间 │75min │90min │105min │120min │ ├─────┼─┬───┼───┬──┼─┬──┼──┬───┤ │样品号 │1 │2 │1 │2 │1 │2 │1 │2 │ ├─────┼─┼───┼───┼──┼─┼──┼──┼───┤ │崩解 │ │ │ │ │ │ │ │ │ ├─────┼─┼───┼───┼──┼─┼──┼──┼───┤ │溶出度／％│ │ │ │ │ │ │ │ │ ├─────┼─┼───┼───┼──┼─┼──┼──┼───┤ │硬度／N │ │ │ │ │ │ │ │ │ ├─────┼─┼───┼───┼──┼─┼──┼──┼───┤ │含量 │ │ │ │ │ │ │ │ │ ├─────┼─┴───┼───┴──┼─┴──┼──┴───┤ │压片时间 │135min │150min │165min │180min │ ├─────┼─┬───┼───┬──┼─┬──┼──┬───┤ │样品号 │1 │2 │1 │2 │1 │2 │1 │2 │ ├─────┼─┼───┼───┼──┼─┼──┼──┼───┤
│崩解 │ │ │ │ │ │ │ │ │ ├─────┼─┼───┼───┼──┼─┼──┼──┼───┤ │溶出度／％│ │ │ │ │ │ │ │ │ ├─────┼─┼───┼───┼──┼─┼──┼──┼───┤ │硬度／N │ │ │ │ │ │ │ │ │ ├─────┼─┼───┼───┼──┼─┼──┼──┼───┤ │含量 │ │ │ │ │ │ │ │ │ ├─────┼─┴───┼───┴──┼─┴──┼──┴───┤ │压片时间 │195min │210min │225min │240min │ ├─────┼─┬───┼───┬──┼─┬──┼──┬───┤ │样品号 │1 │2 │1 │2 │1 │2 │1 │2 │ ├─────┼─┼───┼───┼──┼─┼──┼──┼───┤ │崩解 │ │ │ │ │ │ │ │ │ ├─────┼─┼───┼───┼──┼─┼──┼──┼───┤ │溶出度／％│ │ │ │ │ │ │ │ │ ├─────┼─┼───┼───┼──┼─┼──┼──┼───┤ │硬度／N │ │ │ │ │ │ │ │ │ ├─────┼─┼───┼───┼──┼─┼──┼──┼───┤ │含量 │ │ │ │ │ │ │ │ │ ├─────┼─┴───┼───┴──┼─┴──┼──┴───┤ │压片时间 │255min │270min │285min │300min │ ├─────┼─┬───┼───┬──┼─┬──┼──┬───┤ │样品号 │1 │2 │1 │2 │1 │2 │1 │2 │ ├─────┼─┼───┼───┼──┼─┼──┼──┼───┤ │崩解 │ │ │ │ │ │ │ │ │ ├─────┼─┼───┼───┼──┼─┼──┼──┼───┤ │溶出度／％│ │ │ │ │ │ │ │ │ ├─────┼─┼───┼───┼──┼─┼──┼──┼───┤ │硬度／N │ │ │ │ │ │ │ │ │ ├─────┼─┼───┼───┼──┼─┼──┼──┼───┤ │含量 │ │ │ │ │ │ │ │ │ ├─────┼─┴───┼───┼──┴┬┴──┼──┴───┤ │质量 │崩解 │平均值│ │CV％ │ │ │评定 ├─────┼───┼───┼───┼──────┤ │ │溶出度／％│平均值│ │CV％ │ │ │ ├─────┼───┼───┼───┼──────┤ │ │硬度／N │平均值│ │CV％ │ │ │ ├─────┼───┼───┼───┼──────┤ │ │含量 │平均值│ │CV％ │ │ ├─────┼─────┼───┼───┼───┼──┬───┤ │片重 │平均片重 │ │幅度 │ │CV％│ │ ├─────┼─────┼───┼───┼───┴──┴───┤ │脆碎度 │片数 │ │碎片 │ │ └─────┴─────┴───┴───┴──────────┘
化验员： 操作人： 3．7 验证结果与评价 3．8 验证报告会签表 参加验证人员，日期。 3．9 验证批准。
审批人： 日期：
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